专利名称：一种含透明质酸的伤口护理用敷料的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种伤口护理用敷料，具体涉及一种含透明质酸(简称HA)的、适用于各种皮肤伤口、溃疡等的消毒、抗感染和加速愈合的伤口护理用敷料。
背景技术：
创伤愈合是一个涉及多种细胞及其分泌产物对细胞外基质进行重建和再生的过程。透明质酸是细胞外基质的主要成分，基质生成的早期有大量透明质酸参与。早在1968年，Bentley就发现组织受损后，最初的变化为受损局部HA含量明显增加。Weigel等认为创伤开始愈合时，由血小板或周围细胞可产生一种活化因子，促进凝块中的血细胞合成透明质酸，与血纤蛋白结合，填充至由血纤蛋白构成的网状结构内，使原有的血纤蛋白网状结构变形、溶胀，产生许多空隙，利于细胞向基质内浸润和移动。在创伤愈合的不同阶段，HA和血纤蛋白一起发挥构造以及调整功能。人们推测透明质酸与血纤蛋白构成的基质可促进或诱使细胞移动，调节参与炎症过程的多种细胞的功能。随着细胞向创伤处移动，透明质酸与血纤蛋白组成的基质逐渐被降 解，产生的低分子透明质酸具有促进血管生成活性，对创伤愈合具有重要作用。在伤口愈合的最后阶段，提高细胞外基质的HA含量，有助于减少胶原蛋白沉积，从而减少瘢痕形成。伤口表面温暖且潮湿，细菌在伤口上的繁殖速度很快，易导致伤口感染。银具有广谱抗菌作用且不产生细菌抵抗性，对烧烫伤及创伤表面常见的细菌如金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、白色念珠菌及其它革兰氏阳性、阴性致病菌都有杀菌作用，越来越多地应用于伤口护理产品中。目前含银伤口护理类产品中所用的银主要形态有银离子(硝酸银等)、纳米银(或称胶体银，colloidal silver)等。专利文献CN 100471528C公开了一种含有透明质酸和纳米银为主要成分的液体伤口敷料，具有促进伤口愈合和抗菌双重功能。与此专利公开内容类似的世界专利W02009036714，公开了一种兽用的伤口敷料，由透明质酸、尿素和纳米银组成。这两篇专利中的透明质酸均未提及分子量，但不同分子量的透明质酸具有不同的功能，单一剂量单一分子量的透明质酸无法兼顾高分子量透明质酸和低分子量透明质酸对创伤愈合的多重效果，也无法兼顾速效和长效的效果。对于纳米银，首先其安全性和抑菌效果均备受争议，其次纳米银需要经过银离子的化学还原反应来制备，且粒径需严格控制在f 100 nm的才可称为纳米银，其颗粒易发生团聚，质量不易控制，不利于规模化生产，且价格高。纳米科学是一门新兴学科，已有文献报道，纳米银具有潜在的遗传毒性和生殖毒性，如:纳米银(25ug/ml)处理的正常人肺纤维细胞MR-90显示了染色体畸变率达10%，对照组为O;纳米银(l.0ug/ml)处理的人肝癌细胞H印G2显示了诱发微核形成率达 47.9±3.2%,对照组为 2.1 ±0.4%。(l.AshaRani PV, et al.Cytotoxicity andgenotoxicity of silver nanoparticles in human cells.ACS Nano, 2009,3:279.2.Kawata K， et al.In vitro Toxicity of silver nanoparticles at nanocytotoxicdoses to HepG2 human hepatoma cells.Environ Sci Technol, 2009,43:6046.3.徐丽明等.纳米银凝胶在家兔体内的生殖器官毒性及体外细胞毒性研究.药物分析杂志，2012,32 (2):194-201.)。中国食品药品监督管理局也将纳米银类产品列入高风险类产品，2006年发布了《关于纳米生物材料类医疗器械产品分类调整的通知》，将纳米生物材料类医疗器械(如纳米金属银材料制成的医疗器械)由II类医疗器械调整为III类管理。对于纳米银的抑菌效果，研究者们也持有不同的观点。有人认为纳米银由于量子效应、小尺寸效应和具有极大的比表面积，其抗菌效力超过普通银离子制剂。但也有医学研究表明银离子比纳米银的杀菌效果更好。前美国军医R.D.Todd在一篇题为“Comparativeanalysis study shows ionic silver to be up to 10, 000 times more effective thanparticulate colloidal silver”的报告中阐明:用银离子处理葡萄球菌时，四分钟内可将细菌几乎全部杀死，而用纳米银处理时菌落数只有微弱的减少。并有如下结论:(1)银离子可在4min内将细菌杀死，杀菌能力是纳米银的至少100倍。(2)含有少量银离子的纳米银，当加入盐酸将银离子除去后，其抗菌能力几乎全部消失。由Life&Health Research Group,Inc.出版的“Ultimate Colloidal Silver Manual”中列举了 158项临床研究都证明银离子比纳米银具有更好的效果，例如位于德克萨斯州休斯顿的Brooke Army Medical Center在美国Army Institute所做的手术研究表明离子形式的银是治疗伤口所必需的。专利文献CN 101683315A公开了一种复方透明质酸磺胺嘧啶银凝胶的制备方法，用于抗菌消炎。其中，透 明质酸仅为150万 300万道尔顿的高分子量透明质酸，不具备低分子量透明质酸的促血管生成活性。另外，磺胺嘧啶银虽为广谱抑菌剂，对革兰氏阳性和阴性菌都有抑制作用，但近年来细菌对磺胺嘧啶银的耐药性增高，使其抑菌效果降低。专利文献CN 102210884A公开了一种抗菌促愈创伤敷料的制备方法，采用原位化学还原法在细菌纤维素表面植入纳米银，然后将此细菌纤维素纳米银复合材料置于透明质酸溶液中，采用碳化二亚胺进行交联反应，形成细菌纤维素/透明质酸负载的纳米银复合材料，该复合材料兼有控释杀菌和促进伤口愈合的作用。但该制备工艺复杂，且需加入具有毒性的交联剂进行反应。美国专利US 2010317617公开了一种纳米银与糖胺聚糖或葡萄糖的复合抗菌材料，其中的糖胺聚糖可以是肝素、硫酸化肝素、硫酸软骨素、透明质酸、硫酸皮肤素、2，6-二氨基吡啶肝素(DAPHP)等。制备方法为:以糖胺聚糖为还原剂，溶解后加入硝酸银，在70°C水浴中反应过夜，溶液颜色从浅黄色变为深黄色时即形成了银-糖胺聚糖纳米颗粒。该专利中硝酸银与透明质酸在加热条件下发生了还原反应，形成的银-透明质酸纳米颗粒粒径为5 30 nm。专利文献CN 102343085 A公开了一种治疗皮肤创伤的水包油乳液，由多种成分组成，包括水相物质、脂肪相物质、纳米氧化银颗粒、表皮细胞修复物质、保持水分和抗皱物质、PH缓冲剂、穿透剂、抗氧化物质、纤维连接蛋白。其中的保持水分和抗皱物质为透明质酸。该乳液成分复杂，透明质酸仅起到保湿作用，未提及分子量。
发明内容
本发明提供了一种含透明质酸的伤口护理用敷料，该敷料成分简单，与现有相关专利产品相比具有更好的消毒、杀菌、促进伤口愈合的效果。本发明提供的伤口护理用敷料主要由透明质酸和可溶性银盐组成，进一步的由高分子量透明质酸及其盐、低分子量透明质酸及其盐(包括寡聚透明质酸)、可溶性银盐、适当的辅料成分等组成，该敷料通过高、低分子量透明质酸与可溶性银盐的复配，起到很好的消毒、抗感染和加速伤口愈合的作用，适用于感染或未感染的烧伤、烫伤、刀伤、擦伤、褥疮、皮肤溃疡、糖尿病足溃疡等的创面愈合，还可用于皮肤杀菌消毒。本发明具体技术方案如下:
一种含透明质酸的伤口护理用敷料，其特征是包括透明质酸及其盐和可溶性银盐有效成分。本发明敷料中，所述透明质酸及其盐为高分子量透明质酸及其盐和低分子量透明质酸及其盐的混合物，或者是高分子量透明质酸及其盐和寡聚透明质酸及其盐的混合物。本发明敷料中，所述可溶性银盐包括但不限于硝酸银。本发明敷料中，所述透明质酸的盐包括但不限于钠盐。本发明敷料中，各有效成分重量百分比含量如下:高分子量透明质酸及其盐
0.059Γ20%、低分子量透明质酸及其盐或寡聚透明质酸及其盐0.1°/Γ20%、可溶性银盐
0.005% 5%。本发明敷料中，透明质酸高低分子量的选择、以及银离子的用量都对敷料的性能有重要的影响。其中，高分子量透明质酸及其盐的分子量大于100万道尔顿，优选为10(Γ250万道尔顿，最优选为12(Γ200万道尔顿。低分子量透明质酸及其盐或寡聚透明质酸及其盐的分子量小于50万道尔顿，优选为0.5^50万道尔顿，最优选为0.8^30万道尔顿。其中分子量在I万到50万的透明质酸叫做低分子量透明质酸，分子量在I万道尔顿以下的透明质酸又可叫做寡聚透明质酸。本发明伤口护理用敷料可以将有效成分加上适合的辅料制成多种剂型，本发明剂型包括但不限于液体制剂、半固体制剂、粉末制剂，均为外用。例如，液体制剂可以为溶液齐U、气雾剂等，半固体制剂可以为凝胶剂等，粉末制剂可以为粉雾剂、散剂等。液体制剂和半固体制剂中，高分子量透明质酸及其盐的含量为0.059Γ2.5%，低分子量透明质酸及其盐或寡聚透明质酸及其盐的含量为0.19Γ3.0%，可溶性银盐的含量为
0.005% 0.5%。进一步的，溶液剂和气雾剂中，高分子量透明质酸及其盐的用量为0.059Γ0.5%，低分子量透明质酸及其盐或寡聚透明质酸及其盐的含量为0.59Γ1.5%，可溶性银盐的含量为0.01% 0.1%。进一步的，凝胶剂中，高分子量透明质酸及其盐的含量为0.59Γ2.0%，低分子量透明质酸及其盐或寡聚透明质酸及其盐的含量为0.59Γ2.0%，可溶性银盐的含量为0.01% 0.1%。粉末制剂中，高分子量透明质酸及其盐的含量为29Γ20%，低分子量透明质酸及其盐或寡聚透明质酸及其盐的含量为29Γ20%，可溶性银盐的含量为0.19Γ5%。进一步的，粉雾剂和散剂中，高分子量透明质酸及其盐的用量为59Γ15%，低分子量透明质酸及其盐或寡聚透明质酸及其盐的含量为59Γ15%，可溶性银盐的含量为0.59Γ5%。本发明各剂型所用的辅料都是现 有技术中比较常用的辅料，辅料的用量根据现有技术的指导，本领域技术人员可以很容易的获得。例如，溶液剂中，除有效成分外，以水补足100% ;气雾剂中，除有效成分外，还包含辅料氟氯烷烃类抛射剂，含量10°/Γ40%，然后以水补足100% ;凝胶剂中，除有效成分外，还可包含辅料聚乙二醇、丙二醇或甘油，含量39Γ8%，然后以水补足100% ;粉雾剂中，除有效成分外，还包含辅料高岭土、二氧化硅等补足100% ;散剂中，除有效成分外，还包含辅料高岭土等补足100%。本发明采用高、低分子量透明质酸共用，发挥多重功效。高分子量透明质酸具有优良的黏弹性、保湿性及吸水性，其在本发明伤口护理用敷料中的作用包括:(1)目前，普遍认为保持伤口湿润能加速伤口的愈合，2000年美国FDA新颁布的行业指南中强调:保持创面湿润环境是标准的伤口处理方法。高分子量透明质酸的保湿性能够营造并维持一个利于组织生长的湿性微环境，但不会造成过度潮湿，这样利于组织细胞呼吸，促进循环；利于消除组织水肿，利于上皮组织迁移、增生；可以软化痂皮、自溶清创，促进伤口无瘢痕化愈合。(2)高分子量透明质酸具有极大的吸水性，能够吸收创伤组织的渗出液，避免伤口进一步感染；(3)作为一种天然的高分子医学材料，是一种安全性高、生物相容性良好的凝胶基质，其优异的黏弹性可为凝胶制剂提供适宜的黏度和黏附性，不需再添加卡波姆、纤维素类等其他高分子凝胶基质材料，保证凝胶剂的形态。低分子量透明质酸及寡聚透明质酸除具有一定的保湿性能外，对伤口愈合还具有高分子量透明质酸所不具有的 独特作用，包括:(I)促进血管生成，该作用是通过促进内皮细胞的增生、移动等而发挥的。血管生成活性对组织的修复非常重要，新生组织的生成必须依托于新生血管的生成。血管生成是指从周围已经存在的成熟血管芽生出新的微血管过程，它开始于伤口形成后24 48 h，第5天达到高峰，在伤口修复过程中发挥重要作用。
(2)低分子量透明质酸还能够清除过多的自由基，减少细胞氧化损伤，促进细胞的免疫活化和促进骨生成，这些过程对于创伤愈合均具有重要作用。(3)低分子量透明质酸和寡聚透明质酸由于分子量低，更易渗透至皮肤深层，从而能够更有效的发挥促血管生成和清除自由基作用。另外，透明质酸是聚阴离子物质，在生理条件下完全离子化，作为一种重要的细胞基质，所提供的离子流对于细胞信号传导非常重要，而细胞信号是伤口愈合时细胞迁移所必需的。本发明高、低分子量透明质酸共用，可以对伤口愈合发挥速效和长效的作用。直接加入的低分子量透明质酸可以快速发挥促血管生成作用，高分子量透明质酸在创伤部位可以被慢慢降解为低分子量透明质酸，从而发挥低分子量透明质酸的长效作用。与现今所公开的单一分子量的透明质酸类产品相比，本发明产品在效果上有明显的优势。本发明使用的可溶性银盐优选为硝酸银，与纳米银相比，硝酸银方便易得、质量稳定、使用历史悠久、抑菌谱广、抑菌效果明确。银离子可促进受损细胞的修复与再生，去腐生肌，抗菌消炎改善创伤周围组织的微循环，有效地激活并促进组织细胞的生长，加速伤口愈合，减少疤痕生成。本发明敷料主要成分为可溶性银盐和高、低分子量透明质酸及其盐，敷料可以制成多种剂型，满足不同需要，属于生物医用材料应用领域。其中高分子量透明质酸具有优良的黏弹性、保湿性及吸水性，低分子量透明质酸具有显著的促血管生成作用，两种分子量的透明质酸共用对伤口愈合不仅具有多重功效，还可发挥速效和长效的作用。可溶性银盐质量稳定、抑菌效果好，与高、低分子量透明质酸复配可以起到协同增效的作用。该敷料可用于感染或未感染的烧伤、烫伤、刀伤、擦伤、褥疮、皮肤溃疡、糖尿病足溃疡等的创面愈合，还可用于皮肤消毒，效果显著。
具体实施例方式下面通过具体实施例对本发明进行进一步的说明。实施例1
凝胶剂的制备:快速搅拌下，将低分子量(分子量0.8万道尔顿)透明质酸钠1.5 g缓慢加入适量纯化水中，搅拌下再将高分子量(分子量200万道尔顿)透明质酸钠1.0 g缓慢加入，充分溶解后，加入硝酸银0.1 g，搅拌使其溶解。加入聚乙二醇5.0 g,补足纯化水至100 g，混合均匀。灌装，灭菌处理得产品。实施例2
凝胶剂的制备:快速搅拌下，将低分子量(分子量5万道尔顿)透明质酸钠1.5 g缓慢加入适量纯化水中，搅拌下再将高分子量(分子量150万道尔顿)透明质酸钠1.0 g缓慢加入，充分溶解后，加入硝酸银0.05 g,搅拌使其溶解。加入聚乙二醇5.0 g,补足纯化水至100g，混合均匀。灌装，灭菌处理得产品。实施例3
凝胶剂的制备:快速搅拌下，将低分子量(分子量30万道尔顿)透明质酸钠1.0 g缓慢加入适量纯化水中，搅拌下再将高分子量(分子量120万道尔顿)透明质酸钠1.5 g缓慢加入，充分溶解后，加入硝酸银0.01 g，搅拌使其溶解。加入聚乙二醇5.0 g,补足纯化水至100 g，混合均匀。灌装，灭菌处理得产品。实施例4
溶液剂的制备:快速搅拌下，将低分子量(分子量10万道尔顿)透明质酸钠1.0 g缓慢加入适量纯化水中，搅拌下再将高分子量(分子量120万道尔顿)透明质酸钠0.2 g缓慢加入，充分溶解后，加入硝酸银0.05 g,搅拌使其溶解。补足纯化水至100 g,混合均匀。灌装，灭菌处理得产品。实施例5
溶液剂的制备:快速搅拌下，将低分子量(分子量0.8万道尔顿)透明质酸钠1.0 g缓慢加入适量纯化水中，搅拌下再将高分子量(分子量200万道尔顿)透明质酸钠0.2 g缓慢加入，充分溶解后，加入硝酸银0.01 g,搅拌使其溶解。补足纯化水至100 g,混合均匀。灌装，灭菌处理得产品。实施例6
气雾剂的制备:快速搅拌下，将低分子量(分子量I万道尔顿)透明质酸钠0.8 g缓慢加入适量纯化水中，搅拌下再将高分子量(分子量120万道尔顿)透明质酸钠0.1 g缓慢加入，充分溶解后，加入硝酸银0.05 g，搅拌使其溶解，补足纯化水至80 g。灌装，填充20%氟氯烷烃类抛射剂，灭菌处理得产品。实施例7
粉雾剂的制备:快速搅拌下，将高分子量(分子量150万道尔顿)透明质酸钠10 g、低分子量(分子量5万道尔顿)透明质酸钠10 g、硝酸银颗粒I g混合均匀，加入高岭土 50 g，二氧化硅29 g，混合均匀，粉碎、过筛，灌装于干粉喷雾容器内，灭菌处理得产品。实施例8
散剂的制备:快速搅拌下， 将高分子量(分子量150万道尔顿)透明质酸钠15 g、低分子量(分子量5万道尔顿)透明质酸钠15 g、硝酸银颗粒I g混合均匀，加入高岭土 69 g，混合均匀，粉碎、过60目筛，灌装于干粉喷雾容器内，灭菌处理得产品。 实施例9
溶液剂的制备:快速搅拌下，将低分子量透明质酸钠1.0 g缓慢加入适量纯化水中，搅拌下再将高分子量透明质酸钠0.2 g缓慢加入，充分溶解后，加入硝酸银0.05 g，搅拌使其溶解。补足纯化水至100 g，混合均匀。灌装，灭菌处理得产品。所取透明质酸分子量分别如下表所示:
权利要求
1.一种含透明质酸的伤口护理用敷料，其特征是:有效成分包括透明质酸及其盐和可溶性银盐。
2.根据权利要求1所述的伤口护理用敷料，其特征是:所述透明质酸及其盐为高分子量透明质酸及其盐和低分子量透明质酸及其盐的混合物，或者是高分子量透明质酸及其盐和寡聚透明质酸及其盐的混合物；所述可溶性银盐包括硝酸银。
3.根据权利要求2所述的伤口护理用敷料，其特征是:各有效成分重量百分比含量如下:高分子量透明质酸及其盐0.059Γ20%、低分子量透明质酸及其盐或寡聚透明质酸及其盐0.1% 20%、可溶性银盐0.005% 5%。
4.根据权利要求2所述的伤口护理用敷料，其特征是:高分子量透明质酸及其盐的分子量大于100万道尔顿，优选为10(Γ250万道尔顿，最优选12(Γ200万道尔顿；低分子量透明质酸及其盐或寡聚透明质酸及其盐的分子量小于50万道尔顿，优选为0.5^50万道尔顿，最优选0.8^30万道尔顿。
5.根据权利要求1、2、3或4所述的伤口护理用敷料，其特征是:剂型包括液体制剂、半固体制剂或粉末制剂。
6.根据权利要求5所述的伤口护理用敷料，其特征是:所述液体制剂包括溶液剂或气雾剂，所述半固体制剂包括凝胶剂，所述粉末制剂包括粉雾剂或散剂。
7.根据权利要求5所述的伤口护理用敷料，其特征是:液体制剂和半固体制剂中，高分子量透明质酸及其盐的含量为0.059Γ2.5%，低分子量透明质酸及其盐或寡聚透明质酸及其盐的含量为0.19Γ3.0%，可溶性银盐的含量为0.0059Γ0.5% ;粉末制剂中，高分子量透明质酸及其盐的含量为29Γ20%，低分子量透明质酸及其盐或寡聚透明质酸及其盐的含量为2% 20%，可溶性银盐 的含量为0.1% 5%。
8.根据权利要求6所述的伤口护理用敷料，其特征是:溶液剂和气雾剂中，高分子量透明质酸及其盐的用量为0.059Γ0.5%，低分子量透明质酸及其盐或寡聚透明质酸及其盐的含量为0.59Γ1.5%，可溶性银盐的含量为0.019Γ0.1% ;凝胶剂中，高分子量透明质酸及其盐的含量为0.59Γ2.0%，低分子量透明质酸及其盐或寡聚透明质酸及其盐的含量为0.59Γ2.0%，可溶性银盐的含量为0.019Γ0.1%。
9.根据权利要求6所述的伤口护理用敷料，其特征是:粉雾剂和散剂中，高分子量透明质酸及其盐的用量为59Γ15%，低分子量透明质酸及其盐或寡聚透明质酸及其盐的含量为5% 15%，可溶性银盐的含量为0.5% 5%。
10.根据权利要求1所述的伤口护理用敷料，其特征是:适用于感染或未感染的烧伤、烫伤、刀伤、擦伤、褥疮、皮肤溃疡、糖尿病足溃疡的创面愈合，还可用于皮肤消毒。
全文摘要
本发明公开了一种含透明质酸的伤口护理用敷料，包括透明质酸及其盐和可溶性银盐有效成分，透明质酸包括高分子量透明质酸和低分子量透明质酸或寡聚透明质酸。本发明敷料中高分子量透明质酸具有优良的黏弹性、保湿性及吸水性，低分子量透明质酸具有显著的促血管生成作用，两种分子量的透明质酸共用对伤口愈合不仅具有多重功效，还可发挥速效和长效的作用。可溶性银盐质量稳定、抑菌效果好，与高、低分子量透明质酸复配可以起到协同增效的作用。该敷料可用于各种皮肤伤口、溃疡等的消毒、抗感染和加速愈合，效果显著。
文档编号A61L15/44GK103191461SQ20131014996
公开日2013年7月10日 申请日期2013年4月26日 优先权日2013年4月26日
发明者郭学平, 黄思玲, 耿凤 申请人:华熙福瑞达生物医药有限公司