一种治疗妇科疾病的中药复方胶囊及制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种丹莪妇康胶囊及其制备方法，该方法包括：将药材紫丹参、莪术、竹叶柴胡、三七、赤芍、当归、三棱、香附、延胡索、甘草混合、粉碎，加乙醇提取；得到水溶液和水不溶解部分。取不溶部分加入与投料药材等质量的水洗涤；合并水溶液和水洗液，通过大孔吸附树脂柱纯化处理后，经减压浓缩，干燥，得浸膏粉；上述水不溶物用乙醇溶解，与浸膏粉一同制粒，加入硬脂酸镁，混匀，填充胶囊。本发明基于中成药丹莪妇康煎膏剂的基础上，通过乙醇提取，浓缩，干燥等工艺，添加药学上可以接受的适当辅料制成硬胶囊制剂。用该方法制备的丹莪妇康胶囊服用剂量小，服用方便。有效的掩盖了煎膏剂服用的苦涩味道，提高了患者的依从性，为临床使用提供极大的方便。
【专利说明】一种治疗妇科疾病的中药复方胶囊及制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及中药的提取制剂领域，具体涉及丹莪妇康胶囊及其制备技术。
【背景技术】
[0002]丹莪妇康煎膏是卫生部部颁标准(WS-10227 (ZD-0227)-2002)收载品种，由紫丹参、三七、竹叶柴胡、赤芍、当归、三棱、香附、延胡索、甘草等组成。原煎膏剂的制备方法是:以上十味药材，紫丹参、莪术、三七、当归，延胡索照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法(中国药典2000年版一部附录I O)，用70%乙醇作溶剂，浸溃24小时后进行渗漉，收集漉液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30 (50°C)的稠膏，药渣与其余竹叶柴胡等五味加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30 (50°C)的稠膏，合并上述两种稠膏，加入炼蜜、炼糖、山梨酸钾，混勻，即得。
[0003]丹莪妇康煎膏是来源于彝医的民间验方，其功能主治，彝医:差嫫且凯斯多，海不什色土，哟曼哟罗色。中医:活血化瘀，疏肝理气，调经止痛，软坚化积。用于妇女瘀血阻滞所致月经不调，痛经，经期不适、癥瘕积聚，盆腔子宫内膜异位症见上述症状者。
[0004]子宫内膜异位症是指具有生长功能的子宫内膜组织出现在子宫腔以外的身体其他部位而引起的疾病，其主要临床表现是继发性进行性加剧的痛经及月经失调、不孕、性交痛等病症。本病的发病率近年呈明显增高趋势，已成为目前妇科常见病、疑难病之一。约有5?15%的妇女受累，其中80%患者有痛经症状，5%合并不孕。内异症虽为良性病变但具有类似恶性肿瘤远处转移和种植生长能力。近年来并有明显的上升趋势。其主要症状表现为盆腔疼痛和不育。子宫内膜异位症的治疗分为手术治疗和药物治疗两种。手术虽然是子宫内膜异位症首选的也是最好的治疗方法，但手术不能清除所有的病灶，也不能祛除肉眼看不到的病灶，术后复发常在所难免，因此，药物治疗目前占有重要地位。通过临床验证且已被批准生产或进口上市的治疗子宫内膜异位症的化学药物有两大类，即雄激素类衍生物和促性腺激素释放激素激动剂。雄激素类衍生物达那唑是治疗内异症传统的有效的药物，但因有明显的雄激素副反应，发达国家目前已少用。促性腺激素释放激素激动剂是目前公认的治疗内异症最有效的药物，是发达国家最常用的药物，在我国临床应用近年来明显增多。另外，根据临床经验，公认可以缓解子宫内膜异位症疼痛症状有效的药物还有孕激素类和短效口服避孕药类。而其他药物的使用，如芳香化酶抑制剂、促性腺激素释放激素拮抗剂及含药物官内节育器等还处于探讨阶段。长期药物卵巢抑制不适于未生育的女性，假孕及假绝经疗法停药后复发率高，而且用药期间不能妊娠；GnRHa类药物治疗的费用较高，弓丨起的围绝经综合征、骨质疏松、夫妻生活质量下降等副作用；而反向添加疗法的剂量又不易掌握。近年来在子宫内膜异位症的药物治疗方面进展较快，新药不断被应用，但临床效果仍不尽人意，如何减轻药物副作用、提高妊娠率、降低复发率，有待更多、更深入的研究。
[0005]经临床验证，丹莪妇康煎膏是目前国内唯一治疗子宫内膜异位症有效的中药制齐U。但因制剂落后粗糙，服用量大，口感差，依从性差，运输，贮藏均不方便，影响了该药在临床上的使用。现将大孔吸附树脂技术应用于该复方，可除去原制剂中大量的杂质，将原煎膏改成服用方便，质量易于控制、高效低毒的胶囊，以提高该方剂的实用价值。所以对该品种进行胶囊剂开发，可创造良好的社会效益和经济效益。
[0006]已有中国专利申请“一种丹莪妇康制剂及其制备方法”(申请号:200410077402.8)和中国专利申请“一种丹莪妇康颗粒”(申请号:200910164817.1)均是采用丹莪妇康煎膏的处方药材和提取工艺，分别将丹莪妇康煎膏制备成为软胶囊剂和颗粒齐U。在一定程度上改进了丹莪妇康煎膏使用剂量不准确，服用不方便的缺点。但由于此两项专利对丹莪妇康煎膏的提取工艺没有做进一步的优化，没有做到对有效成分进行富集的效果，因此这两项专利虽然在制剂上做了调整，但在工艺上仍然套用原制剂的工艺路线，使得产品的服用量依然没有明显的减小。将原丹莪妇康煎膏剂改为软胶囊制剂后，其服用的软胶囊每日服用量在30粒左右(丹莪妇康煎膏的生药日服用量为66g，丹莪妇康软胶囊的载药量为2.2g/粒)。
【发明内容】
[0007]本发明的目的在于公开一种丹莪硬胶囊剂的制备方法，本方法采用乙醇提取的方法提取配方药材，将提取液按照水溶物和水不溶物区别处理。对水溶解成分通过大孔吸附树脂除杂处理，有效的减少了其中的糖类、无机盐类、有机酸类及部分大分子成分。将除杂质后的水溶解性成分与水不溶成分合并制备成胶囊剂，充分保证药物有效成分的基础上大大的提高了产品的载药量，减少了日服用剂量。采用本发明的技术手段可以达到5.5 g生药/粒胶囊，与已有的中国专利(200410077402.8)“一种丹莪妇康制剂及其制备方法”(载药量为2.2g/粒)的制备技术相比具有明显优势，本产品的颗粒载药量提高了 250%，同时日服用量由30粒下降到12粒，减少60%。本申请中采用先进的大孔吸附树脂技术对醇提液中的水溶性成分进行了单独的纯化处理使得药物的服用剂量大大减少，采用固体的硬胶囊制剂克服了中药软胶囊制剂内容物在长期放置过程中出现的内容沉淀贴壁的常见缺点，本品由于系固体制剂，长期放置，理化性质稳定，不仅提升了产品的内在质量，而且便于携带和运输，储存。
[0008]由于硬胶囊剂有效的掩盖了产品本身的苦味，克服了原煎膏剂长期以来因味苦而不能坚持用的缺点，大大提高了患者在临床使用中依从性。本申请与现有专利技术相比具有明显的优势。中国专利申请(200910164817.1)—种丹莪妇康颗粒，该专利主要是针对如何将丹莪妇康煎膏制备成颗粒剂。与上述专利比较，本发明在药材的提取方法方面有明显的不同，本申请对所有药材采用低浓度的乙醇提取，减少了颗粒制剂因水不溶物带来的溶液澄明度差的问题。
[0009]本发明的技术优势是通过以下方案实现的:
[0010]本发明首先提供了一种丹莪妇康胶囊的制备方法，包括以下步骤:A.将药材紫丹参1126重量份、莪术625重量份、竹叶柴胡625重量份、三七375重量份、赤芍625重量份、当归625重量份、三棱437重量份、香附375重量份、延胡索437重量份、甘草250重量份混合、粉碎，加乙醇提取，减压回收乙醇提取液至无醇味，分取水溶液和水不溶部分取水不溶部分加入与投料药材等质量的水充分洗涤后得到水洗液，不溶物留置后用；C.合并上述步骤A得到的水溶液和步骤B得到的水洗液，通过已处理好的大孔吸附树脂柱，弃去流出液，用水洗涤大孔吸附树脂后，用乙醇解吸附洗脱，收集乙醇洗脱液，减压浓缩，浓缩液干燥，得浸膏粉；D.上述步骤B得到的不溶物用乙醇溶解，加入辅料与浸膏粉进行制粒，浸膏颗粒加入硬脂酸镁，混匀，填充胶囊。
[0011]作为进一步改进，所述步骤A中的乙醇提取采用渗漉提取法或乙醇回流提取法。
[0012]所述步骤C中使用的大孔吸附树脂的类型为聚苯乙烯型。
[0013]所述步骤C中的浓缩液干燥方式为喷雾干燥、真空干燥或微波干燥。
[0014]所述步骤D中的制粒采用湿法制粒或一步制粒。
[0015]所述步骤A中的乙醇的质量浓度为40-70%。
[0016]所述步骤A中乙醇的用量为药材总重量的6-18倍。
[0017]所述步骤C中大孔吸附树脂采用大孔吸附树脂DlOl型、D201型、D301型、D101B、AB-8型或HP型。
[0018]此外，本发明还提供了上述方法制备的丹莪妇康胶囊。
【具体实施方式】
[0019]实施例1
[0020]将药材紫丹参1126重量份、莪术625重量份、竹叶柴胡625重量份、三七375重量份、赤芍625重量份、当归625重量份、三棱437重量份、香附375重量份、延胡索437重量份、甘草250重量份等10味药材混合，粉碎，加药材总重量18倍40%乙醇渗漉提取，渗漉提取10小时，减压回收乙醇提取液至无醇味，分取水溶液和水不溶部分；将水不溶部分加入与投料药材等质量的水充分洗涤得水洗液，不溶物留置后用。合并水溶液和水洗液，通过已处理好的DlOl型(苯乙烯型)大孔吸附树脂柱，弃去流出液，用2倍药材重量的水洗涤大孔吸附树脂后，用药材重量3倍的40%乙醇解吸附洗脱，收集乙醇洗脱液，减压浓缩，浓缩液真空减压干燥，得浸膏粉。上述不溶物用50%乙醇溶解，加入适当淀粉与浸膏粉进行一步制粒，制得的颗粒加入适量硬脂酸镁，混匀，填充胶囊。
[0021]实施例2
[0022]按照实施例1中的配方配比称取10味药材混合，粉碎，加药材总重量12倍70%乙醇渗漉提取，渗漉提取24小时，减压回收乙醇提取液至无醇味，分取水溶液和水不溶部分；将水不溶部分加入与投料药材等质量的水充分洗涤得水洗液，不溶物留置后用。合并水溶液和水洗液，通过已处理好的D201型(苯乙烯型)大孔吸附树脂柱，弃去流出液，用6倍药材重量的水洗涤大孔吸附树脂后，用药材重量8倍的80%乙醇解吸附洗脱，收集乙醇洗脱液，减压浓缩，浓缩液微波干燥，得浸膏粉。上述不溶物用70%乙醇溶解，加入适当糊精与浸膏粉进行湿法制粒，制得的颗粒加入适量硬脂酸镁，混匀，填充胶囊。
[0023]实施例3
[0024]按照实施例1中的配方配比称取10味药材混合，粉碎，加药材总重量6倍50%乙醇渗漉提取，渗漉提取48小时，减压回收乙醇提取液至无醇味，分取水溶液和水不溶部分；将水不溶部分加入与投料药材等质量的水充分洗涤得水洗液，不溶物留置后用。合并水溶液和水洗液，通过已处理好的D301型(苯乙烯型)大孔吸附树脂柱，弃去流出液，用4倍药材重量的水洗涤大孔吸附树脂后，用药材重量6倍的70%乙醇解吸附洗脱，收集乙醇洗脱液，减压浓缩，浓缩液喷雾干燥，得浸膏粉。上述不溶物用70%乙醇溶解，加入适当蔗糖与浸膏粉进行一步制粒，制得的颗粒加入适量硬脂酸镁，混匀，填充胶囊。
[0025]实施例4
[0026]按照实施例1中的配方配比称取10味药材混合，粉碎，加药材总重量12倍60%乙醇渗漉提取，渗漉提取36小时，减压回收乙醇提取液至无醇味，分取水溶液和水不溶部分；将水不溶部分加入与投料药材等质量的水充分洗涤得水洗液，不溶物留置后用。合并水溶液和水洗液，通过已处理好的AB-8型(苯乙烯型)大孔吸附树脂柱，弃去流出液，用5倍药材重量的水洗涤大孔吸附树脂后，用药材重量5倍的60%乙醇解吸附洗脱，收集乙醇洗脱液，减压浓缩，浓缩液真空减压干燥，得浸膏粉。上述不溶物用70%乙醇溶解，加入适当蔗糖与浸膏粉进行湿法制粒，制得的颗粒加入适量硬脂酸镁，混匀，填充胶囊。
[0027]实施例5
[0028]按照实施例1中的配方配比称取10味药材混合，粉碎，加药材总重量10倍50%乙醇渗漉提取，渗漉提取18小时，减压回收乙醇提取液至无醇味，分取水溶液和水不溶部分；将水不溶部分加入与投料药材等质量的水充分洗涤得水洗液，不溶物留置后用。合并水溶液和水洗液，通过已处理好的HP型(苯乙烯型)大孔吸附树脂柱，弃去流出液，用3倍药材重量的水洗涤大孔吸附树脂后，用药材重量3倍的50%乙醇解吸附洗脱，收集乙醇洗脱液，减压浓缩，浓缩液喷雾干燥，得浸膏粉。上述不溶物用50%乙醇溶解，加入适当乳糖与浸膏粉进行一步制粒，制得的颗粒加入适量硬脂酸镁，混匀，填充胶囊。
[0029]实施例6
[0030]按照实施例1中的配方配比称取10味药材混合，粉碎，加药材总重量18倍70%乙醇回流提取I次，提取I次，提取2小时，减压回收乙醇提取液至无醇味，分取水溶液和水不溶部分；将水不溶部分加入与投料药材等质量的水充分洗涤得水洗液，不溶物留置后用。合并水溶液和水洗液，通过已处理好的DlOl型(苯乙烯型)大孔吸附树脂柱，弃去流出液，用2倍药材重量的水洗涤大孔吸附树脂后，用药材重量3倍的40%乙醇解吸附洗脱，收集乙醇洗脱液，减压浓缩，浓缩液真空减压干燥，得浸膏粉。上述不溶物用50%乙醇溶解，加入适当淀粉与浸膏粉进行一步制粒，制得的颗粒加入适量硬脂酸镁，混匀，填充胶囊。
[0031]实施例7
[0032]按照实施例1中的配方配比称取10味药材混合，粉碎，加药材总重量12倍60%乙醇回流提取2次，提取2小时/次，减压回收乙醇提取液至无醇味，分取水溶液和水不溶部分；将水不溶部分加入与投料药材等质量的水充分洗涤得水洗液，不溶物留置后用。合并水溶液和水洗液，通过已处理好的D201型(苯乙烯型)大孔吸附树脂柱，弃去流出液，用6倍药材重量的水洗涤大孔吸附树脂后，用药材重量8倍的80%乙醇解吸附洗脱，收集乙醇洗脱液，减压浓缩，浓缩液微波干燥，得浸膏粉。上述不溶物用70%乙醇溶解，加入适当糊精与浸膏粉进行湿法制粒，制得的颗粒加入适量硬脂酸镁，混匀，填充胶囊。
[0033]实施例8
[0034]按照实施例1中的配方配比称取10味药材混合，粉碎，加药材总重量8倍50%乙醇回流提取3次，提取1.5小时/次，减压回收乙醇提取液至无醇味，分取水溶液和水不溶部分；将水不溶部分加入与投料药材等质量的水充分洗涤得水洗液，不溶物留置后用。合并水溶液和水洗液，通过已处理好的D301型(苯乙烯型)大孔吸附树脂柱，弃去流出液，用4倍药材重量的水洗涤大孔吸附树脂后，用药材重量6倍的70%乙醇解吸附洗脱，收集乙醇洗脱液，减压浓缩，浓缩液喷雾干燥，得浸膏粉。上述不溶物用70%乙醇溶解，加入适当蔗糖与浸膏粉进行一步制粒，制得的颗粒加入适量硬脂酸镁，混匀，填充胶囊。
[0035]实施例9
[0036]按照实施例1中的配方配比称取10味药材混合，粉碎，加药材总重量10倍40%乙醇回流提取2次，提取1.5小时/次，减压回收乙醇提取液至无醇味，分取水溶液和水不溶部分；将水不溶部分加入与投料药材等质量的水充分洗涤得水洗液，不溶物留置后用。合并水溶液和水洗液，通过已处理好的AB-8型(苯乙烯型)大孔吸附树脂柱，弃去流出液，用5倍药材重量的水洗涤大孔吸附树脂后，用药材重量5倍的60%乙醇解吸附洗脱，收集乙醇洗脱液，减压浓缩，浓缩液真空减压干燥，得浸膏粉。上述不溶物用70%乙醇溶解，加入适当蔗糖与浸膏粉进行湿法制粒，制得的颗粒加入适量硬脂酸镁，混匀，填充胶囊。
[0037]实施例10
[0038]按照实施例1中的配方配比称取10味药材混合，粉碎，加药材总重量15倍70%乙醇回流提取I次，提取I小时/次，减压回收乙醇提取液至无醇味，分取水溶液和水不溶部分；将水不溶部分加入与投料药材等质量的水充分洗涤得水洗液，不溶物留置后用。合并水溶液和水洗液，通过已处理好的HP型(苯乙烯型)大孔吸附树脂柱，弃去流出液，用3倍药材重量的水洗涤大孔吸附树脂后，用药材重量3倍的50%乙醇解吸附洗脱，收集乙醇洗脱液，减压浓缩，浓缩液喷雾干燥，得浸膏粉。上述不溶物用50%乙醇溶解，加入适当乳糖与浸膏粉进行一步制粒，制得的颗粒加入适量硬脂酸镁，混匀，填充胶囊。
[0039]本发明制备的丹莪妇康胶囊与丹莪妇康煎膏和中国专利申请200410077402.8(软胶囊)制备得到的胶囊相比，日服用量对比如下表I所示:
[0040]表I不同技术路线对丹莪妇康的服用量影响
[0041]
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[0042]本发明丹莪妇康胶囊的疗效是通过以下技术方案来实现的
[0043]1、丹莪妇康胶囊对大鼠子宫内膜异位症的影响
[0044]动物模型建立:健康雌性SD大鼠54只，体重180 - 220 g。以3%戊巴比妥钠30mg/kg腹腔麻醉动物，下腹部剃毛消毒后，正中切口约2 cm，暴露子宫，将左侧子宫角远端长约I cm的子宫段放入盛有无菌生理盐水的培养皿中，剪成3 mm X 3 mm的子宫组织(包括肌层)，用6-0无损伤丝线缝合于回盲部肠系膜上，术中用无菌生理盐水保持腹腔湿润，整个手术过程保持无菌状态。正常对照组动物行同样的手术过程，但仅暴露子宫。术毕，关闭腹腔，放回原条件下继续饲养。
[0045]实验分组:54只大鼠随机分为6组，见下表2:
[0046]表2 54只大鼠随机实验分组
【权利要求】
1.一种丹莪妇康胶囊的制备方法，包括以下步骤: A.将药材紫丹参1126重量份、莪术625重量份、竹叶柴胡625重量份、三七375重量份、赤芍625重量份、当归625重量份、三棱437重量份、香附375重量份、延胡索437重量份、甘草250重量份混合、粉碎，加乙醇提取，减压回收乙醇提取液至无醇味，分取水溶液部分和水不溶物部分； B.取水不溶部分加入与投料药材等质量的水充分洗涤得到水洗液，不溶物留置后用； C.合并上述步骤A得到的水溶液和步骤B得到的水洗液，通过已处理好的大孔吸附树脂柱，弃去流出液，用水洗涤大孔吸附树脂后，用乙醇解吸附洗脱，收集乙醇洗脱液，减压浓缩，浓缩液干燥，得浸骨粉； D.上述步骤B得到的不溶物用乙醇溶解，加入辅料与浸膏粉进行制粒，浸膏颗粒加入硬脂酸镁，混匀，填充胶囊。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述步骤A中的乙醇提取采用渗漉提取法或回流提取法。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述步骤C中使用的大孔吸附树脂的类型为聚苯乙烯型。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述步骤C中的浓缩液干燥方式为喷雾干燥、真空干燥或微波干燥。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤D中的制粒采用湿法制粒或一步制粒。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤A中的乙醇的质量浓度为40-70%ο
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤A中乙醇的用量为药材总重量的6-18倍。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤C中大孔吸附树脂采用大孔吸附树脂DlOl型、D201型、D301型、D101B、AB_8型或HP型。
9.根据权利要求1-8中任一项所述方法制备的丹莪妇康胶囊。
【文档编号】A61P15/00GK104173910SQ201310201954
【公开日】2014年12月3日 申请日期:2013年5月27日 优先权日:2013年5月27日
【发明者】罗泽渊, 陈植和, 张增蔚, 宁勤奎 申请人:四川滇虹医药开发有限公司, 滇虹药业集团股份有限公司