一种预测中药硬胶囊内容物在加速试验过程中的含水量变化的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及中药制剂领域，具体涉及一种预测中药硬胶囊内容物在加速试验过程 中的含水量变化的方法。
【背景技术】
[0002] 中药硬胶囊在储存的过程中常常遇到硬胶囊内容物含水量超标、硬胶囊壳外观变 化等情况，严重影响了硬胶囊剂的质量，进而影响产品销售。
[0003] 上述问题几乎无一例外与中药制剂原料的吸湿性密切相关，而产生该些问题的主 要原因是处方中所选择的辅料并未起到提高制剂原料物理稳定性的作用，同时，该些问题 常暴露在加速试验过程中。刚灌装的硬胶囊并不会出现上述问题，而加速试验一般需要进 行六个月，因此，当出现问题时，已很难采取补救措施，因此，亟需一种合理表征中药硬胶囊 内容物吸湿性、通过短时间的实验即可预测长时间加速试验过程中含水量变化趋势的方 法。
[0004] 目前，用于描述吸湿行为的方法主要有等温吸湿曲线、平衡吸湿量和临界相对湿 度H种，H种方法各有不足之处。等温吸湿曲线只能反映某单一湿度条件下样品的吸湿增 重，无法展示不同湿度条件下样品的吸湿速度变化；平衡吸湿量只能反映不同湿度条件下 样品的饱和吸湿量，无法反映吸湿过程中吸湿速度的变化；临界相对湿度仅能提供饱和吸 湿量发生急剧变化的环境湿度，同样无法提供吸湿速度的变化。此外，用于计算吸湿动力学 的常见数学模型主要有BET模型和GAB模型。其中BET模型只适用于在相对湿度大于50% 的单分子层吸附。GAB模型是在BET模型基础上的修正，适用于多分子层吸附，同时适用于 更广泛的湿度范围。然而，GAB模型的拟合需要进行长期复杂的测量过程，积累大量的实验 数据，不仅拟合效果不佳，且GAB模型除提供单分子饱和吸附量之外，并未提供更多表征和 评价吸湿性的参数。也有学者将等温吸湿曲线和GAB模型相结合，通过运用一元二次方程 与中药硬胶囊内容物的吸湿等温曲线进行拟合，并分别求解一阶、二阶导数的方法获得了 吸湿特性参数--吸湿初速度、吸湿加速度和单分子层饱和吸湿平均速度，并采用上述参数 来描述中药硬胶囊内容物的吸湿动力学特性（《中药制剂原料防潮性能的影响》中国中药杂 志2009,34(1) :35~38赵立杰，冯怡，徐德生等)。运用该H个参数可W直观比较不同中药 硬胶囊内容物吸湿能力的大小，吸湿速度的快慢，然而该H个参数仍只适用于单一湿度条 件。同时，由于一元二次方程的函数呈抛物线，只能拟合等温吸湿曲线的上升段，当吸湿接 近平衡时即超出了方程拟合的范围，因此该方程无法推演中药硬胶囊内容物长期稳定性实 验过程中吸湿量的变化。
[0005] 由此可见，上述现有的吸湿性表征方法均无法预测中药硬胶囊内容物在六个月加 速试验过程中的含水量变化。
【发明内容】
[0006] 针对现有技术存在的上述问题和需求，本发明所要解决的技术问题是；提供一种 预测中药硬胶囊内容物在加速试验过程中的含水量变化的方法，实现短时间的实验即可预 测长时间加速试验过程中中药硬胶囊内容物含水量变化趋势，为实验和生产提供参考依 据。
[0007] 为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
[0008] -种预测中药硬胶囊内容物在加速试验过程中的含水量变化的方法，包括如下步 骤：
[0009]a)测量中药硬胶囊内容物在相对湿度2. 5%~40%条件下的等温吸湿数据并绘制 等温吸湿曲线；
[0010] 所述中药硬胶囊内容物为中药材粉末、中药浸膏粉或根据处方调配的中成药粉 末；
[0011] 样品的等温吸湿数据采用水蒸气吸附仪进行测量，仪器温度设置为25C，相对湿 度可选择2. 5%~40%范围内的任意值，较佳的选择为2. 5%、5. 0%、10%、15%、20%、25%、30〇/〇、 35%、40%九个相对湿度点或其中的部分相对湿度点，吸湿的总时间一般选择48小时，两测 量点的时间间隔可选择不少于5分钟的任意时间，较佳的选择在2小时、4小时、6小时、8小 时、12小时、24小时、48小时走个时间点进行测量；
[0012] 具体操作方法为：取干燥的称量瓶（(3525X25)于实验前一天置于相应干燥器中 平衡24小时，去皮后取一粒胶囊的内容物，平铺于上述称量瓶中，开始测量，当到达测量终 点后，由仪器自动给出等温吸湿曲线，并列出设定时间点所对应的吸湿增重百分比；
[0013]b)将上述等温吸湿曲线上的数据应用于Matl油软件上的人工神经网络算法中， 建立起该中药硬胶囊内容物的"环境湿度一吸湿时间一吸湿增重"H维吸湿动力学模型；
[0014] 首先将上述等温吸湿曲线的数据存入Excel中，命名为datal.xlsx;进入Matl油 界面，编辑相关程序进行运算，即可获得该中药硬胶囊内容物相应的H维吸湿动力学模 型；
[0015] 所述程序为：
[0016]
[0017] xlabel(咐间?)，ylabelC环境湿度?)，zlabdC增重比'）colorbar
[001引 C)测量中药硬胶囊内容物在加速试验条件下的加速试验吸湿数据；
[0019] 选择合适的胶囊壳，精密称量胶囊内容物的重量，按照标示量灌装成胶囊剂，采取 泡罩、双铅或泡罩+铅塑的包装方式将其包装；将包装好的胶囊置于4(TC+2C、相对湿度 75%±5%的恒温恒湿箱内，分别在设定好的时间间隔内拆开包装，精密称量胶囊内容物重 量，计算相应时间间隔时胶囊内容物吸湿增重百分比，获得加速试验吸湿数据；
[0020] d)编写下列程序，将上述中药硬胶囊内容物在加速试验条件下的加速试验吸湿数 据引入该中药硬胶囊内容物的"环境湿度一吸湿时间一吸湿增重"H维吸湿动力学模型中， 找出模型中硬胶囊内容物在加速试验条件下拟合度最高的等温吸湿曲线，再求得相对应的 湿度，将此湿度和加速试验时间带入模型，在该模型拟合度最高的等温吸湿曲线时间轴上 进行推演，即可求得该中药硬胶囊内容物在加速试验终点时的含水量百分变化值，将此值 与硬胶囊内容物原含水量相加，即可得出该中药硬胶囊内容物在加速试验终点时的含水 量，据此，可W判断该中药硬胶囊的物理稳定性；
[0021] 所述程序为：
[0022]
[0023]A加上胶囊内容物本身的初始含水量即可得到加速试验终点时胶囊内容物的含水 量；将其含水量与《中国药典》（2010年版）一部附录制剂通则中胶囊剂最高含水量不得过 9%的规定相比较，若小于9%即可判断该胶囊内容物具有良好的物理稳定性。
[0024] 本发明的有益效果在于：
[0025] 本发明通过借鉴国际上最前沿的人工神经网络建模方法，建立了全新的中药硬胶 囊内容物吸湿性的预测方法，通过48小时的试验即可推断出六个月后的加速试验结果，有 效改进了现有方法的缺点，大幅提高了研发效率，为中药硬胶囊处方筛选提供了重要的判 断依据，为生产提供了可靠的数据支持，具有较高的指导意义。并且，本发明方法简单，可操 作性强，与实测结果吻合度高，实现了业界希望能够预测中药硬胶囊内容物在加速试验终 点时物理稳定性的愿望。
【附图说明】
[0026] 图1为五倍子药材粉末环境湿度-吸湿时间-吸湿增重百分率测量结果；
[0027] 图2为补骨脂浸膏粉环境湿度-吸湿时间-吸湿增重百分率测量结果；
[002引 图3为60%葛根浸膏粉+40%MCC101环境湿度-吸湿时间-吸湿增重百分率测量 结果。
【具体实施方式】
[0029] 下面结合实施例进一步阐明本发明。
[0030] 实施例1;预测五倍子药材粉末硬胶囊剂在加速试验终点时内容物含水量的变化
[0031]a)测量五倍子粉末在相对湿度为2. 5%~40%条件下的等温吸湿数据并绘制等温 吸湿曲线；
[0032] 采用水蒸气吸附仪测量五倍子粉末的吸湿性，方法为：仪器温度设置为25C，相 对湿度分别设置为2. 5%、20%、40%，称量时间点设置为2小时、4小时、6小