具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的芳基和杂芳基丙酸类前药的制作方法
【专利摘要】本申请公开了一种药物组合物，其包含至少一种结构式1或者结构式2所示的化合物，以及制备该药物组合物的方法及其在制备用于治疗人或动物的任何非甾体类抗炎药可治疗的状态和哮喘的药物中的用途。本申请还公开了包含该药物组合物的透皮治疗应用系统。
【专利说明】具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的芳基和杂芳基丙酸类前药
[0001]分案声明
[0002]本申请是2006年8月15日提交的申请号为200680055605.4、发明名称为“具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的芳基和杂芳基丙酸类前药”的中国专利申请的分案申请。
【技术领域】
[0003]本发明涉及芳基和杂芳基丙酸类的带有正电荷和水溶性的前药及其在治疗人或动物的任何非留体类抗炎药(NSAIAs)可治疗状态上的应用。具体地说，本发明是为了克服非甾体类抗炎药所带来的副作用。这些前药可以口服或透皮给药。
[0004]技术背景
[0005]芳基和杂芳基丙酸类包括2-芳基和杂芳基丙酸，3-芳基和杂芳基丙酸以及环化的芳基和杂芳基丙酸。2-(6-甲氧基-2-奈基)丙酸(萘普生)，α-甲基-4-(2-噻吩甲酰基)苯乙酸(舒洛芬)；α-甲基_(对氯苯酰基)-5_甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸，2-(2-氟-4-联苯基)丙酸(氟比洛芬)，6_氯-α-甲基-9H-咔唑-2-乙酸(卡洛芬)，α -甲基-5Η- [I]苯并吡喃[2，3_b]吡啶_7_乙酸(普拉洛芬)，2_(4_氯苯基)-α -甲基-5-苯并IS唑乙酸(苯恶洛芬)，α -甲基-4- [ (2-甲基-2-丙烯基)氨基]苯乙酸(阿明洛芬)，5-苯酰基-α -甲基-2-噻吩乙酸(噻洛芬酸)，3-氯-4- (2，5- 二氢-1H-吡咯-1-基)-α -甲基苯乙酸(吡咯芬)，2- (10，11-二氢-10-氧代二苯并[b，f ]硫卓_2_基)丙酸(扎托洛芬)，2- (8-甲基-10,11- 二氢-11-氧代二苯并[b, f ]氧卓-2-基)丙酸(柏莫洛芬)，2- [4-(2-氧代 环戍烷基_甲基)苯基]丙酸(氯索洛芬)，4-(I, 3- 二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-α-甲基苯乙酸(吲哚洛芬)，α，3_ 二氯_4_环己基苯乙酸(苯克洛酸)，及相关化合物是属于2-芳基和杂芳基丙酸类的非留体类抗炎药。4，5- 二苯基-2-恶唑丙酸(奥沙普秦)，3-(4_联苯羰基)丙酸(芬布芬)，5-(4_氯苯基)-β-羟基-2-呋喃丙酸(奥帕诺辛)及相关化合物，是属于3-芳基和杂芳基丙酸类的非留体抗炎药。5-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸(酮咯酸)，6_氯-5-环己基-2，3- 二氢-1H-苯并环丙烯-1-甲酸(环氯茚酸)，及相关化合物是属于环化的芳基和杂芳基丙酸系的非留体抗炎药。它们可以治疗风湿性关节炎和骨关节病以及痛经。它们也可以治疗急性痛风性关节炎和强直性脊柱炎。它们还可以治疗痴呆症(McGeer ；PatrickL.等，美国专利号5，192，753)。
[0006]然而，萘普生、舒洛芬、α -甲基-(对氯苯酰基)-5_甲氧基-2-甲基吲哚_3_乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯恶洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奥沙普秦、芬布芬、奥帕诺辛、酮咯酸、环氯茚酸及相关化合物的使用也带来很多副作用，特别是会引起肠胃不适的副作用，如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。Fishman (Fishman ;Robert，美国专利号7，052, 715)指出伴随口服用药产生的另一问题是，为了能有效治疗远端位置产生的疼痛或炎症，药物在血液循环中的浓度必需非常高。这些浓度往往远高于假设药物能直接靶向疼痛或受伤部位的实际所需。
[0007]Fishman 等人(Van Engelen 等，美国专利号 6，416，772 ;Macrides 等，美国专利号6，346，278 ；Kirby等，美国专利号6，444，234，Pearson等，美国专利号6，528，040，以及Botknech等，美国专利号5，885，597)尝试过通过制剂的方式开发药物传递系统用于透皮给药。然而，由于这些药物的皮肤穿透速度很慢，通过制剂的方式很难使其血浆浓度达到有效的治疗水平。Susan Milosovich等设计并合成了 4-二甲基氨基丁酸睾酮盐酸盐(TSBH),其具有一个亲脂部分和一个在生理PH下以质子化形式存在的三级胺结构。他们发现这个前药(TSBH)透过皮肤的速度是母药(TS)本身的近60倍[SusanMilosovich，et al.，J.Pharm.Sc1.，82，227 (1993)]。
【发明内容】
[0008]技术问题
[0009]萘普生、舒洛芬、α -甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯恶洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奥沙普秦、芬布芬、奥帕诺辛、酮咯酸、环氯茚酸及相关化合物在医学上已经使用多年。其可用于缓解类风湿性关节炎、骨关节炎的迹象和症状，以及治疗痛经。
[0010]然而，服用非甾体抗炎药(NSAIAs)有许多副作用，最主要是胃肠消化道不适如消化不良、胃与十二指肠出血和胃炎。它们不溶于水或胃液，会长时间停留在胃肠道中，所以可能损伤胃粘膜细胞。
[0011]解决方案
[0012]本发明涉及带有正电荷的新型的芳基和杂芳基丙酸及相关化合物的前药，及其在医药领域的应用。2-(6-甲氧基-2-奈基)丙酸(萘普生)，α -甲基-4-(2-噻吩甲酰基)苯乙酸(舒洛芬)，α -甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸，2-(2-氟-4-联苯基)丙酸(氟比洛芬)，6_氯-α-甲基-9H-咔唑-2-乙酸(卡洛芬)，α-甲基-5H_[1]苯并吡喃[2，3_b]吡啶-7-乙酸(普拉洛芬)，2-(4_氯苯基)-α-甲基_5_苯并囉唑乙酸(苯恶洛芬)，α -甲基-4- [(2-甲基-2-丙烯基)氨基]苯乙酸(阿明洛芬)，5-苯酰基-α -甲基-2-噻吩乙酸(噻洛芬酸)，3-氯-4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-α-甲基苯乙酸(吡咯芬)，2-(10，11_ 二氢-10-氧代二苯并[b，f]硫卓-2-基)丙酸(扎托洛芬)，2-(8-甲基-10，11-二氢-11-氧代二苯并[b, f]氧卓-2-基)丙酸(柏莫洛芬)，2- [4-(2-氧代环戊烷基-甲基)苯基]丙酸(氯索洛芬)，4-(1，3-二氢-1-氧代-2!1-异口引哚-2-基)-α_甲基苯乙酸(Π引哚洛芬)，α，3-二氯-4-环己基苯乙酸(苯克洛酸)和相关的化合物都是属于2-芳基和杂芳基丙酸类非留体抗炎药。2-芳基和杂芳基丙酸的前药具有通式(I) “结构式I”的 结构，
[0013]
【权利要求】
1.一种药物组合物，其包含至少一种由结构式I或者结构式2所示的化合物，其中，
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述由结构式I或者结构式2所示的化合物中的
3.如权利要求1或2所述的组合物的制备方法，其包括将萘普生、舒洛芬、α-甲基_(对氯苯酰基)_5_甲氧基-2-甲基Π引哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯恶洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奥沙普秦、芬布芬、奥帕诺辛、酮咯酸、或环氯茚酸与结构式5所表示的的化合物通过偶合剂进行反应” to “其中包括将萘普生、舒洛芬、α -甲基-(对氯苯酰基)-5_甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯恶洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奥沙普秦、芬布芬、奥帕诺辛、酮咯酸、环氯茚酸或以上化合物的酰卤化物或混合酸酐与结构式5所表示的的化合物通过偶合剂进行反应，
4.透皮治疗应用系统，其含有如权利要求1或2所述的药物组合物。
5.如权利要求4所述的透皮治疗应用系统，其特征在于所述系统是绷带或贴片，其含有一包含活性物质的基质层和一非渗透的保护层。
6.如权利要求4所述的透皮治疗应用系统，其特征在于含有一活性物质储库，其含有一面向皮肤的可渗透的底部。
7.如权利要求4所述的透皮治疗应用系统，其特征在于可通过控制释放速度，使非甾体类抗炎药稳定在最佳治疗血药浓度，从而提高疗效，并减少非留体抗炎药副作用。
8.如权利要求5所述的透皮治疗应用系统，其特征在于可通过控制释放速度，使非甾体类抗炎药稳定在最佳治疗血药浓度，从而提高疗效，并减少非留体抗炎药副作用。
9.如权利要求1或2所述的药物组合物在制备用于治疗人或动物的可用非留体抗炎药治疗的状态的药物中的用途。
10.如权利要求9所述的用途，其中所述的药物是溶液、混悬液、喷剂、乳液、软膏、乳胶或凝胶剂型。
11.如权利要求9所述的用途，其中所述的可用非甾体抗炎药治疗的状态选自:疼痛、发烧、癌症、放疗引起的呕吐、糖尿病性神经病、青光眼、皮肤病、骨流失、晒伤、关节炎及其他炎症。
12.如权利要求11所述的用途，其中所述关节炎是血友病性关节炎。
13.如权利要求11所述的用途，其中所述疼痛选自头痛、牙痛、痛经、急性偏头痛、肌肉疼痛、角膜手术后的眼部疼痛、关节炎性疼痛和其它炎症性疼痛。
14.如权利要求11所述的用途，其中所述的皮肤病选自牛皮癣、痤疮、或其它皮肤病。
15.如权利要求11所述的用途，其中所述的炎症选自眼部炎症和耳部炎症。
16.如权利要求9所述的用途，其中所述药物通过口服或透皮给药的方式进行治疗。
17.如权利要求9所述的用途，其中所述药物通过如权利要求3至7中任一项所述的透皮治疗应用系统进行治疗。
18.如权利要求1或2所述的药物组合物在制备用于治疗人或动物的哮喘的药物中的用途。
19.如权利要求18所述的用途，其中所述药物通过对嘴或鼻子或身体其他部位喷雾给药的方式进行治 疗。
【文档编号】A61P25/04GK103705496SQ201310470404
【公开日】2014年4月9日 申请日期:2006年8月15日 优先权日:2006年8月15日
【发明者】于崇曦, 徐丽娜 申请人:于崇曦, 上海泰飞尔生化技术有限公司