具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的芳基邻氨基苯甲酸的前药的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及芳基邻氨基苯甲酸及相关化合物的带有正电荷，且水溶性的前药及其 在治疗人或动物的任何非留体类抗炎药（NSAIAs)可治疗状态上的应用。具体地说，本发明 是为了克服使用非留体类抗炎药（NSAIAs)所带来的副作用。这些前药可以口服或透皮给 药。 技术背景
[0002] 2-[(2,3_二甲基苯基）氨基]苯甲酸（甲芬那酸）、2-[(2,6_二氯-3-甲基苯 基）氨基]苯甲酸（甲氯芬那酸）、2_[[(3_三氟甲基）苯基]氨基]苯甲酸（氟芬那酸）、 2-[[3-(三氟甲基）苯基]氨基]-3-吡啶甲酸（尼氟酸）、2-[[2_甲基-3-(三氟甲基）苯 基]氨基]-3-吡啶甲酸（氟胺烟酸）及相关化合物属于非留体抗炎药中芳基邻氨基苯甲 酸类。它们可用于缓解类风湿性关节炎和骨关节炎的迹象和症状，以及治疗痛经。它们还 可以用于治疗急性痛风关节炎和强直性脊柱炎。
[0003] 然而，服用甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺烟酸及其相关化合物 会带来许多副作用，最主要的是肠胃不适如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。 Fishman (Fishman ;Robert，美国专利号7, 052, 715)指出伴随口服用药产生的另一问题是 为了能有效治疗远端位置的疼痛或炎症，血液循环中的药物浓度必须达到很高。这些浓度 往往远高于假设药物能直接靶向作用于疼痛或受伤部位的实际所需。Fishman等人（Van Engelen等美国专利号6, 416, 772 ;Macrides等，美国专利号6, 346, 278 ;Kirby等，美国专 利号 6, 444, 234, Rosentsch 等，美国专利号 5, 654, 337 ;Park 等，美国专利号 6, 190, 690 ; Pearson等，美国专利号6, 528, 040,和Botknecht等，美国专利号5, 885, 597)尝试过通过 制剂的方式开发药物传递系统用于透皮给药。然而，由于这些药物的皮肤穿透速度很慢，通 过制剂的方式很难使其血衆浓度达到有效的治疗水平。Susan Milosovich等设计并合成了 4_二甲基氨基丁酸睾酮盐酸盐（TSBH)，其具有一个脂溶性的部分和一个在生理pH下以质 子化形式存在的三级胺结构。他们发现这个前药（TSBH)透过人体皮肤的速度是母药（TS) 的 60 倍[Susan Milosovich，et al.，J.Pharm.Sci.，82,227(1993)]〇
【发明内容】
[0004] 技术问题
[0005] 甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺烟酸及相关化合物已经在医药上 使用多年。它们可用于缓解类风湿性关节炎和骨关节炎的迹象和症状，治疗痛经。
[0006] 然而，服用甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺烟酸及其相关化合物会 带来许多副作用，最主要的是肠胃不适如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。它 们不溶于水溶液和胃液。它们长时间停留在胃里，因此会对胃粘膜细胞造成损伤。
[0007] 技术方案
[0008] 本发明涉及新型带有正电荷的芳基邻氨基苯甲酸及相关化合物的前药及其在医 药领域中的应用。这些芳基邻氨基苯甲酸前药具有通式（1) "结构式1"的结构。
[0009]
【主权项】
1. 一种药物组合物，其包含至少一种结构式1表示的化合物， 其中，
R1代表H、任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷基、2-12个碳原子的烯基或 2-12个碳原子的炔基，或者芳基； R2代表H、任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、2-12个碳原子的烯基 或2-12个碳原子的炔基，或者芳基； R3代表H、任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、2-12个碳原子的烯基 或2-12个碳原子的炔基，或者芳基； X代表0,S或NH; Al戈表负离子； Y1 代表H，Cl，F，CH3,C2H5，或CF3; Y2代表H，Cl，F，CH3,C2H5，或CF3; Y3代表H，Cl，F，CH3,C2H5，或CF3; Z代表CH或N; n= 1，2,3,4,5,6,7,8,9，或者10。
2. 如权利要求1所述的药物组合物，其中R3代表H。
3. 如权利要求1所述的药物组合物，其中r代表c厂，Bt'r，r，Acer，或者柠檬酸根。
4. 如权利要求1所述的药物组合物，其还包含水。
5. 透皮治疗应用系统，其至少含有一活性物质，其中所述活性物质包括如权利要求1 至4中任一项所述的药物组合物。
6. 如权利要求5所述的透皮治疗应用系统，其中所述系统是绷带或贴片，其含有一包 含活性物质的基质层和一非渗透的保护层。
7. 如权利要求5所述的透皮治疗应用系统，其特征在于含有一活性物质储库，其含有 一可渗透的面向皮肤的底部。
8. 如权利要求5所述的透皮治疗应用系统，其特征在于可通过控制释放速度，该系统 可使所述活性物质或其代谢产物稳定在最佳治疗血药浓度从而提高疗效并减少副作用。
9. 如权利要求1至4中的任一项所述的药物组合物在制备用于治疗人或动物中的哮喘 的药物中的用途，其中所述药物可通过对嘴或鼻子或身体其他部位喷雾给药的方式进行治 疗。
10. 如权利要求1至4中的任一项所述的药物组合物在制备用于治疗人或动物中非甾 体抗炎药（NSAIA)可治疗的状态的药物中的用途。
11. 如权利要求10所述的用途，其中所述非留体抗炎药（NSAIA)可治疗的状态选自： 疼痛、炎症、发烧、癌症、化疗引起的呕吐、糖尿病性神经病、骨流失、青光眼、皮肤病。
12. 如权利要求11所述的用途，其中所述疼痛选自头痛、牙痛、肌肉疼痛、痛经、急性偏 头痛、角I吴手术后的眼部疼痛、耳部疼痛，和炎症性疼痛。
13. 如权利要求11所述的用途，其中所述炎症包括关节炎、眼部炎症、耳部炎症。
14. 如权利要求11所述的用途，其中所述的皮肤病选自牛皮癣、晒伤和痤疮。
15. 如权利要求13所述的用途，其中所述的关节炎包括血友病性关节炎。
16. 如权利要求11所述的用途，其中所述癌症选自皮肤癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、口腔 癌、和生殖癌。
17. 如权利要求10至16中的任一项所述的用途，其中所述药物可通过口服或透皮给药 的方式进行治疗。
18. 如权利要求10至16中的任一项所述的用途，其中所述药物可通过溶液、喷剂、乳 液、软膏、乳胶或凝胶剂型在身体的部位透皮给药以达到治疗有效血浆浓度来治疗。
19. 如权利要求10至16中的任一项所述的用途，其中所述药物是口服剂型或透皮给药 剂型。
20. 如权利要求10至16中的任一项所述的用途，其中所述药物是透皮给药剂型。
【专利摘要】本申请公开了具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的芳基邻氨基苯甲酸的前药，其包含至少一种结构式1表示的化合物，以及该药物组合物在制备用于治疗人或动物的非甾体抗炎药(NSAIAs)可治疗的状态的药物中的用途。本申请还公开了一种透皮治疗应用系统，其包含所述药物组合物。
【IPC分类】A61K31-44, A61P17-06, A61P17-00, A61P27-16, A61P19-10, A61P29-00, A61P11-06, A61P17-10, A61P1-08, A61P25-06, A61P27-02, A61P27-06, A61P25-00, A61P17-16, A61P35-00, A61K31-166, A61K31-245, A61P19-02, A61P3-10
【公开号】CN104706630
【申请号】CN201510019131
【发明人】于崇曦, 徐丽娜
【申请人】于崇曦, 上海泰飞尔生化技术有限公司
【公开日】2015年6月17日
【申请日】2006年9月3日