一种右旋布洛芬注射液组合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种右旋布洛芬注射液组合物，该组合物由右旋布洛芬、精氨酸和注射用水组成，不需要加入其他调节剂和有机溶剂，通过调节精氨酸与右旋布洛芬的比例，使右旋布洛芬充分溶解并形成稳定的药物组合物。本发明提供的右旋布洛芬注射液具有更好的稳定性，该注射液pH在人体血液耐受范围，能够满足临床用药要求。
【专利说明】一种右旋布洛芬注射液组合物
【技术领域】
[0001]发明属于医药【技术领域】，提供一种安全稳定的右旋布洛芬注射液组合物，该制剂可用于缓解疼痛，炎症，发热或其他疾病。
【背景技术】
[0002]非留体抗炎药(NSAIDs)具有较好的消炎解热镇痛作用，被广泛地用于治疗关节炎(特别是RA、0A)和各种炎症引起的疼痛。右旋布洛芬最早是1968年在英国上市，由于解热镇痛方面的疗效显著，而且毒性低，优于阿司匹林和扑热息痛，因而市场迅速扩大。由于右旋布洛芬较好的疗效和具有较少的不良反应，美国、英国相继批准将其同处方药转为非处方药。到20世纪90年代初，世界市场右旋布洛芬制剂的销售额已突破10亿美元大关，是最早突破10亿美元的解热镇痛药产品。
[0003]右旋布洛芬良好的解热镇痛效果带动了众多剂型的开发上市，目前除了注射剂之外，均为口服剂型和局部给药剂型，有片剂、干混悬剂、颗粒剂、滴剂、泡腾片、口崩片以及软膏、凝胶、搽剂。右旋布洛芬注射剂如果能够开发上市，将是众多疼痛和发热患者的福音，国外多项大型临床试验均显示了右旋布洛芬注射液在治疗轻中度疼痛、甚至是重度疼痛以及解热方面的优良效果。右旋布洛芬静脉注射液主要为不能口服的住院患者解除疼痛和退热。目前国内市售减轻疼痛的注射剂仅有阿片类药物和哌替啶和非留体消炎药酮咯芬。阿片类药物会造成镇静、恶心、呕吐、认知损伤和抑制呼吸。酮咯芬有增加出血的危险，胃肠道和肾并发症。尽管出现这些不良反应，美国治疗疼痛的注射剂市场2008年仍达约6.79亿单元。
[0004]药物的溶解度 对其在体外的溶出和体内的吸收至关重要，右旋布洛芬为芳基烷酸类化合物，几乎不溶于水。目前临床上右旋布洛芬片剂、胶囊、分散片、口服混悬液等普通制剂，和其他非留体抗炎药一样，存在溶解度小、吸收慢、生物利用度低、起效相对慢等缺点，而且对老人和不能吞服固体制剂的患者带来不便。右旋布洛芬注射液却具有口服制剂无法比拟的优越性，如生物利用高、起效迅速等优点。
[0005]2009年06月，Cy mberland公司的右旋布洛芬注射液在美国获得FDA的上市许可，商品名为Caldolor。Caldolor则是迄今FDA批准的第一个右旋布洛芬注射用制剂，可为不能、不适或不便使用口服药物患者提供一种新的疼痛缓解或发热治疗选择。Caldolor也是迄今在美获得批准的第一个静脉输注用发热治疗药物。
[0006]临床研究显示，右旋布洛芬静脉注射液对1400例住院患者减轻疼痛和退热安全有效。在III期临床研究中，使用Caldolor患者显著减轻术后首个24小时疼痛的强度，同时也显著减少他们使用的mafei量。临床研究包括病危和非病危发热患者较安慰剂显著降低体温。在这些临床研究中，右旋布洛芬静脉注射液未出现严重不良反应。
[0007]专利CN1302771C公开了一种右旋布洛芬注射液，其提供的精氨酸和右旋布洛芬的摩尔比不到1:1。
【发明内容】
[0008]本发明的目的在于提供一种安全稳定的右旋布洛芬注射液，不需要加入稳定剂和有机溶剂，通过调节碱性氨基酸与右旋布洛芬的比例，使右旋布洛芬充分溶解并形成稳定的药物组合物。
[0009]本发明所述右旋布洛芬与精氨酸的摩尔比例范围为1:0.8至1:1.4。
[0010]本发明所述右旋布洛芬与精氨酸的摩尔比例优选为1:1.3。
[0011]根据原研右旋布洛芬注射液的性质及临床使用要求，本发明制剂中右旋布洛芬的含量为IOOmg / ml (根据试验，右旋布洛芬的含量在标示量的±5%偏差范围内)，碱性氨基酸调节制剂的PH值为7.0-9.0。本发明所述碱性氨基酸可是以精氨酸、赖氨酸、组氨酸或他们的组合物。
[0012]本发明与以往各项相关发明相比，具有如下优势:
[0013]1、本发明的制备工艺稳定可行，产品经过影响因素试验考察，含量及有关物质均良好且稳定。
[0014]2、本发明不需要除碱性氨基酸以外的其他pH调节剂，可使该组合物的pH控制在7-9。
[0015]3、本发明作为小针剂型，临床上使用0.9%氯化钠溶液或者5%葡萄糖溶液稀释后静滴使用。稀释后的溶液更接近血液PH值，同时又保证右旋布洛芬不因pH环境的改变而析出。
[0016]4、本发明不需要其他等渗调节剂，临床上使用0.9%氯化钠溶液或者5%葡萄糖溶液稀释后静滴使用。稀释后的溶液渗透压在280M0Smol / Kg-320M0Smol / Kg之间，安全性良好。
[0017]本发明的另一个实施方案是制备含有这种比例的右旋布洛芬组合物的方法。该方法包括以下步骤:
[0018]I)用适量注射用水溶解精氨酸至澄清透明，加入处方量右旋布洛芬，搅拌至完全溶解。
[0019]2)加入活性炭，搅拌，过滤脱炭。
[0020]3)定容至全量，滤膜过滤，充氮气，灌装，封口。
[0021]4)灭菌，检漏，灯检，即得。
[0022]本发明优选常规的水针工艺，生产易于控制，且适合放大生产。
[0023]本发明提供的制剂稳定安全，采用常规的湿热灭菌，FO大于12.[0024]本发明的制剂工艺稳定可行，产品经过高温影响因素考察稳定性良好，有关物质没有明显变化。
【具体实施方式】
[0025](一)对比试验
[0026]1、对比试验一:
[0027]依照表1的配方及制备条件以后附的制备方法制得不同比例的实施例1-6的右旋布洛芬组合物(配方中右旋布洛芬的含量为IOOmg / ml)。
[0028]表1实施例1-6右旋布洛芬组合物的配方及制备条件[0029]
【权利要求】
1.一种右旋布洛芬组合物，其特征在于该组合物中右旋布洛芬与精氨酸的摩尔比为1:0.8至1: 1.4，该组合物的制备方法为将右旋布洛芬溶解于精氨酸的水溶液中制得。
2.根据权利要求书I所述的右旋布洛芬组合物，其特征在于每Iml注射液中含有右旋布洛芬lOOmg，精氨酸67.6~118.2mg。
3.根据权利要求书I所述的右旋布洛芬组合物，其特征在于所述精氨酸选自L-精氨酸、D-精氨酸和L，D-精氨酸中至少一种。
4.根据权利要求书I所述的右旋布洛芬组合物，其特征在于:其制备方法包括以下步骤: 1)用注射用水溶解精氨酸至澄清透明，加入处方量右旋布洛芬，搅拌至完全溶解； 2)加入活性炭，搅拌，过滤脱炭； 3)定容，0.22 μ m滤膜滤膜过滤，充氮气，灌装，封口 ； 4)灭菌，检漏，灯检，即得。
5.根据权利要求书4所述方法，其活性炭加入量为组合物总重量的0.05%-0.5%。
6.根据权利要求书4所述方法,其特征在于:所述搅拌时间为10min-45min。
7.根据权利要求书4所述方法，其特征在于:所述灭菌方式为湿热灭菌。
【文档编号】A61P29/00GK103720647SQ201310694705
【公开日】2014年4月16日 申请日期:2013年12月16日 优先权日:2013年12月16日
【发明者】施猛, 杨欣, 刘恩桂, 张俊珺 申请人:扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司