专利名称：右旋-布洛芬的制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及由外消旋布洛芬采用主客体结晶-反应动力学控制工艺拆分获得右旋-布洛芬的方法。客体外消旋布洛芬与主体葡辛胺在溶剂中成盐结晶，生成不溶性盐和可溶性盐两种对映异构体。不溶性盐经离析，获得右旋-布洛芬；可溶性盐经消旋化，重新得到外消旋布洛芬，再行拆分。主客体成盐结晶，通过调节物料配比和反应温度等动力学手段加以控制，从而达到控制一次拆分率27～33％，产品质量含量≥99.5％，比旋光度[α]D56～59°的目的。
关于由外消旋布洛芬拆分制备右旋-布洛芬的研究，还没有报到。
关于由外消旋布洛芬拆分制备右旋-布洛芬的专利在国内外都还没有。
本发明是关于由外消旋布洛芬采用主客体结晶-反应动力学控制工艺拆分制备右旋-布洛芬的方法。主客体结晶是一个成盐反应的过程，因右旋-布洛芬和左旋-布洛芬与葡辛胺发生反应时，由于所受到的空间位阻不一样，且通过反应动力学控制，使其成盐速度不一样。其中，右旋-布洛芬((+)I)与葡辛胺((+)II)成盐速度快，且生成的盐右旋-布洛芬葡辛胺((+)I·(+)II)不溶于溶剂，而左旋-布洛((-)I)与葡辛胺((+)II)成盐速度较慢，且生成的盐左旋-布洛芬葡辛胺((-)I·(+)II)能溶于溶剂。这样经过离心分离可以分离两种不同对映体的盐。成盐反应过程可用化学反应方程表示如下。在这几种物质中，物质的化学名称分别为外消旋布洛芬，即S(±)-2-(4-异丁基苯基)丙酸；右旋-布洛芬，即S(+)-2-(4-异丁基苯基)丙酸；左旋-布洛芬，即S(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酸；葡辛胺即葡萄糖辛胺 右旋-布洛芬葡辛胺盐((+)I·(+)II)，在碱性溶液中，加热可离析出右旋-布洛芬((+)I)和葡辛胺。冷却、结晶析出葡辛胺，先行除去，再在母液中加酸酸化，则析出右旋-布洛芬。该离析过程可用如下反应方程式表示
左旋-布洛芬葡辛胺盐((-)I·(+)II)，在蒸出溶剂后，加入碱性溶液并加热，冷却结晶出葡辛胺，先行除去，再在母液中加酸酸化，则可析出左旋-布洛芬。该离析过程的反应方程式同上。
左旋-布洛芬经精制后，加入NaOH溶液中，加热回流，即可转化成为外消旋布洛芬回收，再行拆分使用。左旋体的消旋化过程可用如下反应方程式表示 第一步成盐反应是以乙醇为溶剂，也可以使用甲醇为溶剂，最好的溶剂为乙醇。其使用量以摩尔为单位，是外消旋体的10～60倍，最好的使用量为35～45倍。
主体拆分剂可用α-苯己胺、辛可尼丁、L-赖氨酸、葡辛胺和葡甲胺，但最好为葡辛胺。
成盐反应是在常压和加热条件下进行，开始时的加热速度控制在每分钟升高2～5℃，最好控制2～3℃/分钟。开始回流后，温度达到80～85℃，给热速度不能太快，一般以中等回流速度为宜。如果速度快，则生成的盐中会掺杂左旋体的对映盐，影响到右旋体的质量。加热回流的时间长短与加热速度有关，加热速度快，时间短，给热量慢，时间长。一般控制30～90分钟，最好控制40～60分钟。时间过长，会影响右旋-布洛芬的质量。
第二步成盐对映体的离析反应，是将((+)I·(+)II)盐或((-)I·(+)II)，投入到大量的去离子水中，一般水的用量是盐的量的20～50倍，最适宜量为30～40倍。加热温度50～90℃，最适宜温度为70～75℃。加热时间为20～80分钟，最适宜时间为30～40分钟。当温度达到60℃时即可用NaOH溶液调PH值，控制一定的滴加速度，调PH≥10，最好用10％NaOH水溶液，调PH值10～13之间。当PH≥9时，即有固体葡辛胺析出。在除去葡辛胺后的溶液中，用盐酸调PH值，控制一定的调节速度，当PH≤3时，即有固体右旋-布洛芬或左旋-布洛芬析出。最好使用2N HCl酸化，控制PH1～2。
第三步，左旋-布洛芬的消旋化反应，是将左旋体加入到碱性溶液中，加热回流一段时间后，用盐酸酸化，析出的即为外消旋布洛芬。碱性水溶液，可以直接使用30％NaOH水溶液，也可使用10％～50％NaOH水溶液。如果使用相当浓度的KOH水溶液，则效果会更好。消旋化反应，在常压下，也可在加压下进行，控制反应温度为50～120℃，一般控制90～110℃。消旋化反应时间为1～10小时，一般控制3～6小时。温度高时，可控制较短的时间，反之则长。反应结束后，边降温边用盐酸酸化。降至室温，并调PH1～2时，即可析出外消旋体。
右旋-布洛芬、左旋-布洛芬或消旋-布洛芬均可使用酒精，或甲醇作溶剂，经过重结晶操作来提纯。一般溶剂的质量是旋光异构体的5～20倍，适宜量为10～15倍。温度控制在40～60℃，温度不宜过高，否则会破坏旋光异构体。经提纯后的右旋-布洛芬质量含量≥99.5％，旋光度[α]D+56～+59°(标准值[α]D59°)实例1于500ml反应瓶中依次加入消旋布洛芬(12g，60mmol)、葡辛胺(16.2g，55mmol)、乙醇(130ml，95％)。搅拌加热回流50分钟。缓慢冷却至28℃，滤出结晶，滤液备用。滤饼为S(+)布洛芬葡辛胺盐(mp118～120℃)。将其投入120ml去离子水中，加热至65～72℃，用10％NaOH溶液调PH≥10，降温至25℃以下，滤除葡辛胺。滤液用盐酸酸化到PH1～2，析出右旋-布洛芬，冷却、过滤、水洗至无Cl-，低温烘干得固体3.7g。经测mp50～52℃，[α]D+56～58°(C＝2，EtOH)(文献值mp51～53℃)。红外图谱与布洛芬标准图谱相一致。一次拆分率31％。
分出右旋布洛芬葡辛胺盐的乙醇溶液。蒸出乙醇后，加入水，加热至65～72℃，用10％NaOH溶液调PH≥10，降温至25℃以下，滤除葡辛胺，经精制后重新套用。滤液用盐酸酸化到PH1～2，析出左旋-布洛芬。将左旋-布洛芬加入20ml 30％NaOH水溶液中，加热回流6h，冷却、加水15ml，用盐酸酸化，析出消旋布洛芬，得干燥固体7.7g。经测mp71～72℃，[α]D＝0°，总收率95.3％。
实例2于500ml反应瓶中，依次加入(±)I(18g，90mmol)、(+)II(24.3g，81mmol)、乙醇(307ml，95％)。搅拌加热回流40分钟。冷却至30℃，结晶，过滤。滤饼投入200ml水中，加热至70～72℃，用10％NaOH溶液调PH＝11，降温至28℃，滤去葡辛胺。滤液用盐酸调PH＝1，结晶分离。得干燥右旋体5.1g，mp51.5～52.5℃，[α]D+56～59°，一次拆分率为28.6％。
分离出的右旋布洛芬葡辛胺盐的乙醇母液，蒸出乙醇后，仿例1方法回收葡辛胺，并经精制套用。加盐酸酸化析出左旋-布洛芬。将左旋-布洛芬用30％NaOH溶液30ml，加热回流4h，冷却，加水30ml，用盐酸酸化，析出消旋体布洛芬，得干燥固体8.4g，总收率94.8％。
实例3于500ml反应瓶中，依次加入(±)I(12g，60mmol)、葡甲胺(9.8g，50mmol)、乙醇(125ml，95％)。搅拌，加热回流60分钟。缓慢冷却至25℃，滤出结晶，母液备用。滤饼投入150ml去离子水中，加热至65～70℃，用10％NaOH溶液，调PH＝11，降温至26℃，滤去葡辛胺。滤液用盐酸调PH1～2，结晶、分离。得干燥右旋体2.5g，mp48～52℃，[α]D52～57°，一次拆分率为20.8％。
同例1，回收葡甲胺和左旋-布洛芬的消旋化，总收率89％。
实例4于500ml反应瓶中，依次加入消旋布洛芬(13g，65mmol)、α-苯己胺(10.6g，60mmol)、乙醇(150ml，95％)。搅拌，加热回流70分钟。缓慢冷却至26℃，滤出结晶，母液备用。滤饼投入130ml去离子水中，加热至70～75℃，用10％NaOH溶液调PH≥10，降温至26℃，滤除α-苯己胺。滤液用盐酸酸化PH＝2，析出右旋体。经分离、净化、干燥得3.0g，mp49～52℃，[α]D54～58°，一次拆分率17.2％。
同例1，回收α-苯己胺和左旋布洛芬的消旋回收，总收率79％。
实例5于1000ml反应瓶中，依次加入消旋体(±)I(36g，180mmol)、葡辛胺(48g，163mmol)、乙醇(600ml，95％)。搅拌，加热回流60分钟。冷却至23℃，结晶过滤，母液备用。滤饼投入500ml去离子水中，加热至70℃，用10％NaOH调PH＝12，匀速降温至25℃，滤去葡辛胺。滤液用精制盐酸酸化至PH＝2，结晶分离，得干燥右旋体11.6g，一次拆分率32.2％。
同例l，回收葡辛胺和左旋体的消旋化回收，总收率95％。
右旋-布洛芬的单晶体，在Rigaku-AFC7R四圆衍射仪上，采用Mokα(入＝0.071069nm)射线源，以ω/2θ方式扫描，收到的单晶x-射线衍射线强度数值，经Lp因子校正和K曲线还原成绝对强度。最后用MULTAN-80程序解出和多轮差值Fourier加氢，并对全部非氢原子的坐标及其各向异性热参数，进行全矩阵最小二乘法修正。据此测得的分子空间结构如下图所示。图中C(2)为光学活性中心，为R构型的结构。
权利要求
1.一种采用主客体结晶-反应动力学控制，拆分外消旋布洛芬((±)I)获得右旋-布洛芬((+)I)的方法。其特征在于客体中的右旋-布洛芬((+)I)与主体葡辛胺((+)II)生成不溶性的盐((+)I.(+)II)析出，经离析获得右旋-布洛芬；而左旋-布洛芬((-)I)与葡辛胺((+)II)生成可溶性的盐((-)I.(+)II)，经消旋化，重新生成外消旋布洛芬((±)I)，经回收再行折分。
2.按照权利要求1所述右旋-布洛芬的制备，其特征在于成盐反应所使用的主体为葡辛胺，也可以是α-苯己胺、辛可尼丁、L-赖氨酸和葡甲胺，客体为外消旋布洛芬，溶剂(III)为乙醇或甲醇，物料的摩尔配比为(±)I∶(+)II∶(III)＝1∶0.6～0.95∶10～60。
3.按照权利要求1所述右旋-布洛芬的制备，其特征在于成盐反应的工艺条件为常压和温度10～85℃。开始的加热速度为2～5℃/分钟，回流时的给热量均匀，保持适中的回流速度，加热回流时间为30～90分钟。
4.按照权利要求1所述右旋-布洛芬的制备，其特征在于成盐反应所生成的不溶性盐为右旋-布洛芬葡辛胺盐。经离心分离，用水洗净后投入去离子水中，加热，用NaOH水溶液调PH≥10，然后降至室温，析出葡辛胺，并除去后，用盐酸调PH1～2，析出的即为右-布洛芬。物料的质量比为 盐∶水＝1∶20～50。工艺条件为常压和温度60～80℃。一次拆分率为27～33％。
5.按照权利要求1所述右旋-布洛芬的制备，其特征在于成盐反应所生成的可溶性盐为左旋-布洛芬葡辛胺盐。将分离出固体盐后的母液，先蒸除溶剂，再用NaOH水溶液调PH≥10，降至室温析出葡辛胺，加以回收。然后用盐酸调PH1～2，即可析出左旋-布洛芬，从而得到回收。
6.按照权利要求1所述右旋-布洛芬的制备，其特征在于所回收的左旋-布洛芬可以经过精制和消旋化，重新得到外消旋布洛芬。精制用乙醇作溶剂重结晶。质量比为(-)I∶III＝1∶5～30，在常压和温度40～60℃下进行。经溶解、浓缩、降温析出。消旋化是将精制的左旋-布洛芬加入到30％的NaOH溶液中，加热回流4～8h后，用盐酸调PH值1～2，析出的固体为(±)I。工艺条件为常压或加压，温度50～120℃。
7.按照权利要求1所述右旋-布洛芬的制备，其特征在于所制备的右旋-布洛芬可以通过在乙醇～60℃下进行。经溶解、浓缩、降温结晶和分离、洗涤、干燥而得。(+)I的质量含量≥99.5％，旋光度[α]D+56～+59。
全文摘要
本发明是关于由外消旋布洛芬((±)I)，采用主客体结晶－反应动力控制工艺，拆分获得右旋－布洛芬((+)I)的方法。以葡辛胺，或α－苯己胺、辛可尼丁、L－赖氨酸和葡甲胺((+)II)为主体，外消旋－布洛芬((±)I)为客体，乙醇(III)为溶剂，在常压和温度10～85℃下发生成盐反应。右旋－布洛芬((+)I)与主体拆分剂((+)II)所生成的盐((+)I·(+)II)以晶体形式析出，而左旋－布洛芬((－)I)与拆分剂((+)II)所生成的盐((－)I·(+)II)则溶解在溶剂中。分离出((+)I·(+)II)盐，先在水中，用NaOH溶液调pH≥10，滤出固体(+)II后，用盐酸调pH1～2，析出(+)I。溶在溶剂中的盐(－)I·(+)II，经消旋化回收((±)I)，再行拆分。各步操作严格控制物料比和温度，从而控制(+)I的拆分率和质量。一次拆分率27～33％，(+)I质量含量≥99.5％，比旋光度[α]
文档编号C07C51/42GK1490297SQ0213843
公开日2004年4月21日 申请日期2002年10月15日 优先权日2002年10月15日
发明者胡晓, 王玉成, 薛冬, 王理想, 王苏, 赵红, 胡 晓 申请人:徐州瑞赛科技实业有限公司