苄基苯钠依赖性葡糖糖协同转运蛋白2(sglt2)抑制剂的制备方法
【专利摘要】本发明提供制备对钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)具有抑制作用的化合物的方法，以及用于制备该类化合物的合成中间体。
【专利说明】苄基苯钠依赖性葡糖糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂的 制备方法
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2012年4月10日提交的PCT申请号为PCT/CN2012/073697的优先权， 出于所有目的该申请以全部内容并入本文。
【背景技术】
[0003] 钠依赖性（"活性的"）葡萄糖协同转运蛋白（SGLTs)，包括SGLTl (主要在肠刷 状缘发现）和SGLT2 (位于肾近曲小管），已经被大量评估。特别地，已经发现SGLT2负责 大部分肾脏对葡萄糖的再吸收。目前，肾脏SGLT的抑制被认为是通过提高尿中排泄的葡 萄糖的量来治疗高血糖的有用方法（Arakawa K等，Br J Pharmacoll32:578_86,2001 ;0ku A等，Diabetes48:1794-1800,1999)。这种治疗方法的潜力通过最近的发现得到进一步的 支持，即在家族性肾性葡萄糖尿症情况下发生SGLT2基因的突变，该症是一种明显良性的 综合征，其特征是在正常血清葡萄糖水平和不存在一般肾功能障碍或者其他疾病下的尿糖 排泄（3&拉611?等，141115〇〇恥口111'〇114:2873-82,2003)。因此，抑制561^、尤其是561^2 的化合物，是用作抗糖尿病药的非常有希望的候选者（在Washburn WN，Expert Opin Ther Patentsl9 :1485-99, 2009中综述）。此外，由于癌细胞相对于其正常相对物显示出增强的 葡萄糖吸收，因此已提出将SGLT抑制作为通过饿死癌细胞治疗癌症的方法。例如，研究表 明SGLT2在肺癌转移灶葡萄糖吸收中起作用（Ishikawa N等，Jpn J Cancer Res92:874_9, 2001)。因此，SGLT2抑制剂作为抗癌剂同样是有用的。
[0004] 除了药理活性，药物的成功开发还需要考虑与活性物质本身的物理性质相关的参 数。这些参数中的一些为在各种不同的环境条件下活性物质的稳定性，在药物制剂的生产 过程中活性物质的稳定性，以及在最终药物组合物中活性物质的稳定性。为了提供必要的 稳定性，在药物中使用的药学活性物质应尽可能纯，以使其在各种不同的环境条件下在长 期存储过程中具有稳定性。
[0005] 根据本发明制备的化合物先前已根据W02001/027128、US2004/0230045、 US2005/0124555、US2006/0122126、US2007/0238866、US2007/0275907、US2008/0242596、 US2008/0132563、US2008/0318874、W02008/034859、US2009/0030006、US2009/0030198、 US2009/0118201、US2009/0156516、US2010/0056618、US2010/0063141和 W02010/147430 中 描述的方法制备。本发明的目的在于提供制备该类化合物的改进方法。 发明概要
[0006] 在一实施方式中，本发明提供制备式I化合物的方法：
[0007]
【权利要求】
1. 一种制备式I化合物的方法：
所述方法包括： (a)形成包含式II化合物、烷基镁复合物和第一有机溶剂的第一反应混合物，从而得 到中间体化合物；
所述烷基镁复合物选自下组=C1-C4烷基氯化镁、C1-C4烷基溴化镁、二（C 1-C4烷基）镁、 C3-C7环烷基氯化镁、C3-C7环烷基溴化镁和二（C 3-C7环烷基）镁； 其中，所述烷基镁复合物与所述式II化合物的比例小于或等于I. O (摩尔/摩尔），和 其中，所述第一反应混合物的温度为低于约-50°c， 和（b)形成包含所述中间体、第二有机溶剂和式III化合物的第二反应混合物：
从而制备式I化合物， 其中， X是溴或碘； Y选自下组：CHRe、C( = 0)、0和 S ; Z 选自下组：CH2ORa' 0Ra、SRa 和 S (O) ^-Ra ; R1是氯， 各个R2和R3独立地选自下组：氢、卤素、羟基、C1-C3烷基、-CH 20Ra、C2-C4烯基、C1-C 3烷 氧基、C3-C6环烷基、（C1-C3烷氧基）C 1-C3烷基、（C1-C3卤烷氧基）C1-C 3烷基、（C2-C4烯氧基） C1-C3烧基、（C2-C4块氧基W1-C 3烧基、（C3-C6环烧氧基W1-C3烧基、C 1-C3轻基烧氧基、C3-C6环烷氧基、C3-C6杂环烷氧基、（C1-C3烷氧基）C 1-C3烷氧基、（C1-C3卤烷氧基）C1-C 3烷氧基、 (C2-C4烯氧基）C1-C3烧氧基、（C 2-C4块氧基）C1-C3烧氧基、（C3-C 6环烧氧基）C1-C3烧氧基、 (C3-C6杂环氧烷基）C1-C3烷氧基、（C 3-C6环烷基）C1-C3烷氧基、（C3-C 6环烷基）C2-C4烯氧基 和（C3-C6环烷基）C2-C4炔氧基； 其中，R2和R3中至少一个选自下组：氢、卤素、羟基X1-C3烷基、C 1-C3烷氧基和C3-C6环 烧基； 其中，R2和R3中至少一个选自下组A-C3烷基、C1-C 3烷氧基、C3-C6环烷基、（C1-C3烷 氧基）C1-C3烷基、（C1-C3卤烷氧基）C 1-C3烷基、（C2-C4烯氧基）C1-C 3烷基、（C2-C4炔氧基） C1-C3烷基、（C3-C6环烷氧基）C 1-C3烷基、C1-C3羟基烷氧基、C3-C 6环烷氧基、C3-C6杂环烷氧 基、（C1-C3烧氧基）C1-C3烧氧基、（C 1-C3齒烧氧基）C1-C3烧氧基、（C2-C 4稀氧基）C1-C3烧氧 基、（C2-C4炔氧基）C1-C3烷氧基、（C 3-C6环烷氧基）C1-C3烷氧基、（C3-C 6杂环烷氧基）C1-C3烷氧基、（C3-C6环烷基）C1-C3烷氧基、（C 3-C6环烷基）C2-C4烯氧基和（C3-C 6环烷基）C2-C4炔 氧基； R4选自下组：H和OR4a，其中R4a选自下组：H和C1-C 3烷基； 或者，R2和R4与其各自连接的原子组合形成5到6元环烷基或杂环烷基； R5选自下组：H和-CH2ORa, 或者，R4和R5与其各自连接的原子组合形成5到6元杂环烷基； 各Ra独立地选自下组：H、C1-C3烷基和Rb ; Rb是保护基团； Re选自下组：H、OH和C1-C3烷氧基； 或者，IT与或者R4或者R5结合成键； 环C是芳基或杂芳基； 环D不存在或为杂芳基； 下标m是1-2的整数； 下标n是1_4的整数； 其中，所述烧基、烧氧基、环烧基、稀氧基、块氧基、环烧氧基、轻基烧氧基和杂环烧氧基 基团或者它们的部分任选地部分或者完全氟化，和 一个或多个氢原子任选地可以被氘代。
2.如权利要求1所述的方法，制备式Ia化合物：
所述方法包括： (a) 形成包含式IIa化合物的第一反应混合物：
从而获得中间体化合物；和 (b) 形成包含式IIIa化合物的第二反应混合物：
从而制备式Ia化合物， 其中， R2选自下组：氢、卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C 3烷氧基、C3-C6环烷基、（C1-C3烷氧基）c「c 3烷基、（C1-C3卤烷氧基）C1-C3烷基、（C 2-C4烯氧基）C1-C3烷基、（C2-C 4炔氧基）C1-C3烷基、 (C3-C6环烷氧基）c「c3烷基、c「c3羟基烷氧基、C 3-C6环烷氧基、C3-C6杂环烷氧基、(c「c 3烷 氧基）C1-C3烧氧基、（C1-C3齒烧氧基）C 1-C3烧氧基、（C2-C4烯氧基）C1-C 3烧氧基、（C2-C4块 氧基）C1-C3烷氧基、（C3-C6环烷氧基）C 1-C3烷氧基、（C3-C6杂环烷氧基）C1-C 3烷氧基、（C3-C6环烷基）C1-C3烷氧基、（C3-C6环烷基）C 2-C4烯氧基和（C3-C6环烷基）C2-C 4炔氧基，和 R4选自下组：H、OH和C1-C3烷氧基。
3. 如权利要求1-2中任一项所述的方法，其特征在于， R2 是 H; R3选自下组=C1-C6烷基、C1-C 3烷氧基、（C1-C3烷氧基）C1-C3烷氧基、C 3-C6环烷基和 (C3-C6环烧氧基）C1-C3烧氧基；和 R4选自下组：H、OH和C1-C3烷氧基。
4. 如权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，R3选自下组=C1-C3烷氧基X 3-C6环烧基和（C3-C6环烧氧基）C1-C3烧氧基。
5. 如权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于，R3选自下组：乙氧基、环丙基和 2_环丙氧基乙氧基。
6. 如权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，R4是0H。
7. 如权利要求1-6中任一项所述的方法，其特征在于， R2 是 H; R3选自下组：乙氧基、环丙基和2-环丙氧基乙氧基；和 R4 是 0H。
8. 如权利要求1-7中任一项所述的方法，其特征在于，步骤（a)中所述烷基镁复合物与 所述式II化合物的比例为从约0. 95到I. 0 (摩尔/摩尔）。
9. 如权利要求1-8中任一项所述的方法，其特征在于，所述第一反应混合物还包括选 自下组的促进剂：LiCUZnCl2、二异丁基氢化铝、二（2-甲氧基乙氧基）氢化铝钠、三甲基氯 硅烷和2, 2' -氧代二（N，N-二甲基乙胺）。
10. 如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述第一反应混合物还包括LiCl。
11. 如权利要求9-10中任一项所述的方法，其特征在于，所述促进剂与所述烷基镁复 合物的比例为约1. 〇(摩尔/摩尔）。
12. 如权利要求1-11中任一项所述的方法，其特征在于，所述第一反应混合物的温度 为约-60至约-50°C。
13. 如权利要求1-12中任一项所述的方法，其特征在于，所述第二反应混合物还包括 额外的烷基镁复合物。
14. 如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述第二反应混合物中额外的烷基镁复 合物与所述式II化合物的比例为约0. 01至约0. 1 (摩尔/摩尔）。
15. 如权利要求1-14中任一项所述的方法，其特征在于，所述第二反应混合物的温度 为约-60至约25 °C。
16. 如权利要求1-15中任一项所述的方法，其特征在于，所述第二反应混合物的温度 为约-60至约-KTC。
17. 如权利要求1-16中任一项所述的方法，其特征在于，所述式I化合物具有如下结 构：
所述方法包括： (a) 形成第一反应混合物以得到中间体，所述第一反应混合物包含具有如下结构的式 II化合物、异丙基氯化镁、氯化锂、四氢呋喃和庚烷，
其中，所述异丙基氯化镁与所述式II化合物的比例为约〇. 95至I. O (摩尔/摩尔），所 述异丙基氯化镁与所述氯化锂的比例为约1. 〇 (摩尔/摩尔），其中，所述第一反应混合物的 温度为低于约_50°C ;和 (b) 形成包含所述中间体、第二有机溶剂和具有如下结构的式III化合物的第二反应 混合物：
从而制备式I化合物。
18. 如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述第二反应混合物还包括额外的异丙 基氯化镁和氯化锂，其中所述额外的异丙基氯化镁与所述式II化合物的比例为约〇. 01至 约〇. 1 (摩尔/摩尔），并且所述额外的异丙基氯化镁与额外的氯化锂的比例为1. 〇 (摩尔/ 摩尔）。
19. 如权利要求1-18中任一项所述的方法，其特征在于，所述第一和第二反应混合物 在相同的反应容器中形成。
20. 如权利要求1-19中任一项所述的方法，所述方法还包括： (c) 形成包含C1-C3烷基羟基、强酸和其中R4是OH和各Ra是R b的式I化合物的第三反 应混合物，从而形成其中R4是C1-C3烷氧基，和各Ra独立选自H和R b的式I所示化合物。
21. 如权利要求20所述的方法，其特征在于，式I化合物的各Rb是酸不稳定的保护基 团，从而去除酸不稳定的保护基团并且形成式I化合物使得各Ra是11。
22. 如权利要求20-21中任一项所述的方法，其特征在于，所述第三反应混合物的温度 为约-10至约25°C。
23. 如权利要求20-22中任一项所述的方法，其特征在于，所述第三反应混合物的温度 为约〇°C。
24. 如权利要求20-23中任一项所述的方法，其特征在于， R2是H ;和 R3选自下组=C1-C6烷基、C1-C 3烷氧基、（C1-C3烷氧基）C1-C3烷氧基、C 3-C6环烷基和 (C3-C6环烧氧基）C1-C3烧氧基。
25. 如权利要求20-24中任一项所述的方法，其特征在于， R2 是 H; R3选自下组：乙氧基、环丙基和2-环丙氧基乙氧基；和 R4 是 OMe。
26. 如权利要求20-25中任一项所述的方法，其特征在于，式Ia化合物具有如下结构：
27. 如权利要求20-26中任一项所述的方法，所述方法还包括： (d)形成包含还原剂和式Ia化合物的第四反应混合物，其中R4是C1-C3烷氧基，和其中 所述反应混合物基本上不包含镁，从而制备R4是H的式Ia化合物。
28. 如权利要求27所述的方法，其特征在于，所述第四反应混合物的温度为约-40至 约-KTC。
29. 如权利要求27-28中任一项所述的方法，其特征在于，所述第四反应混合物的温度 为约-25至-22 °C。
30. 如权利要求27-29中任一项所述的方法，其特征在于， R2 是 H; R3选自下组=C1-C6烷基、C1-C 3烷氧基、（C1-C3烷氧基）C1-C3烷氧基、C 3-C6环烷基和 (C3-C6环烧氧基）C1-C3烧氧基；和 各Ra是H。
31. 如权利要求27-30中任一项所述的方法，其特征在于， R2 是 H; R3选自下组：乙氧基、环丙基和2-环丙氧基乙氧基；和 各Ra是H。
32. 如权利要求27-31中任一项所述的方法，其特征在于，所述式Ia化合物具有如下结 构：
33. -种制备式IIa化合物的方法，
所述方法包括在适合制备式IIa化合物的条件下形成第一反应混合物，所述第一反应 混合物包含式IV化合物：
其中， R1选自下组：氢、卤素、羟基、C1-C3烷基和C1-C 3烷氧基； R2和R3各自独立地选自下组：氢、卤素、羟基、C1-C3烷基、C 1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、 (C「C3烧氧基）C「C3烧基、（C「C3齒烧氧基）C「C3烧基、（C 2-C4稀氧基）C「C3烧基、（C2-C4炔氧基）C1-C3烷基、（C3-C6环烷氧基）C 1-C3烷基、C1-C3羟基烷氧基、C3-C 6环烷氧基、C3-C6杂环烷氧基、（C1-C3烷氧基）C1-C3烷氧基、（C 1-C3卤烷氧基）C1-C3烷氧基、（C2-C 4烯氧基） C1-C3烧氧基、（C2-C4块氧基）C 1-C3烧氧基、（C3-C6环烧氧基）C1-C 3烧氧基、（C3-C6杂环烧氧 基）C1-C3烷氧基、（C3-C6环烷基）C 1-C3烷氧基、（C3-C6环烷基）C2-C 4烯氧基和（C3-C6环烷 基）C2-C4炔氧基； R3a 是 OH ; R6选自下组：OH和Br ; X是溴或碘， 其中所述烧基、烧氧基、环烧基、稀氧基、块氧基、环烧氧基、轻基烧氧基和杂环烧氧基 基团或它们的部分可以任选地部分或完全氟化，和 一个或多个氢原子可以任选地被氘代。
34. 如权利要求33所述的方法，其特征在于，所述第一反应混合物还包括路易斯酸。
35. 如权利要求34所述的方法，其特征在于，所述路易斯酸选自下组：BF3 ? Et20、BC13、 BBr3>B (C6F5) 3> SnCl4,12,FeCl3>FeBr3^TMSOTf-AgClO 4,AgOTf ,Cu (OTf) 2,Bi (OTf) 3> In (OTf) 3> Zn (NTf2) 2、AuC13、HgCl2、HgS04、Hg (OCOCF3) 2、PdCl2、Pd (OAc) 2、ZnCl2、ZnBr2、ZnI2、三甲基硅 多磷酸酯、A1C13、Alfc3、A1I3、Al (OiPr) 3、Al (OPh) 3、TiCl4、TiCl2 (OiPr) 2、Ti (OiPr) 4、PBr3、 BeCl2、CdCl2、CeCl3、DyCl3、EuC1 3、Eu (OTf) 3、ErCl3、Er (OTf) 3、GaCl3、GdCl3、Gd (OTf) 3、HoC13、 LaCl3、La(0Tf)3、LuCl3、Lu(0Tf)3、Mg(C10 4)2、MgCl2、MgBr2、MgI2、NdCl 3、Nd(0Tf)3、PCl3、PBr3、 PrCl3、Pr (OTf) 3、PmCl3、Pm (OTf) 3、Sc (OTf) 3、SnCl4、SbCl5、SmCl3、Sm (OTf) 3、Tf20、TbCl3、 Tb (OTf) 3、TmCl3' Tm (OTf) 3、YbCl3' Yb (OTf) 3、ZrCl4 和 Cp2ZrCl2。
36. 如权利要求34-35中任一项所述的方法，其特征在于，所述路易斯酸是ZnCl2。
37. 如权利要求33-36中任一项所述的方法，其特征在于， R1是氯； R2是H ;和 X是碘。
38. 如权利要求33-37中任一项所述的方法，其特征在于，R3是羟基。
39. 如权利要求33-38中任一项所述的方法，其特征在于，式IIa化合物具有如下结 构：
40. 如权利要求33-39中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法包括形成包括式IV 化合物、式V化合物、气态氢溴酸和ZnCl2的第一反应混合物，以制备式IIa化合物，
41. 如权利要求33-40中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法还包括形成具有如 下结构的式IIa化合物和式VI化合物的第二反应混合物： 其中，
R3b选自下组=C1-C3烷基、C3-C 6环烷基X3-C6杂环烷基、（C1-C3烷氧基W 1-C3烷基、（C1-C3卤烷氧基）C1-C3烷基、（C2-C4烯氧基）C 1-C3烷基、（C2-C4炔氧基）C1-C 3烷基、（C3-C6环烷氧 基）C1-C3烷基、C1-C3羟基烷基、（C 3-C6杂环烷氧基）C1-C3烷基、（C3-C 6环烷基）C3-C4烯基和 (C3-C6环烷基）C3-C4炔基，和 LG是尚去基团， 从而提供式IIa化合物：
其中， R3选自下组：C1-C3烧氧基、C3-C 6环烧氧基、C3-C6杂环烧氧基、（C1-C3烧氧基）C 1-C3烧 氧基、（C1-C3齒烧氧基）C1-C3烧氧基、（C 2-C4烯氧基）C1-C3烧氧基、（C2-C 4块氧基）C1-C3烧 氧基、（C3-C6环烷氧基）C1-C3烷氧基、C 1-C3羟基烷氧基、（C3-C6杂环烷氧基）C1-C 3烷氧基、 (C3-C6环烷基）C3-C4烯氧基和（C 3-C6环烷基）C3-C4炔氧基。
42. 如权利要求41所述的方法，其特征在于， R1是齒素； R2是H ;和 R3选自下组：C1-C3烧氧基和（C3-C 6环烧氧基）C1-C3烧氧基。
43. 如权利要求41-42中任一项所述的方法，其特征在于， R1是氯； R2是氢；和 R3选自下组：乙氧基和2-环丙氧基乙氧基。
44. 如权利要求41-42中任一项所述的方法，其特征在于， LG选自下组：氯化物、溴化物、碘化物、羟基、甲苯磺酸酯和甲磺酸酯；和 R3选自下组A1-C3烷基和（C3-C 6环烷氧基W1-C3烷基。
45. 如权利要求41-42和43-44中任一项所述的方法，其特征在于， LG选自下组：氯化物，溴化物，和甲苯磺酸酯；和 R3选自下组：乙基和2-环丙氧基乙基。
46. 如权利要求41-45中任一项所述的方法，其特征在于，所述式VI化合物具有如下结 构：
47. 如权利要求41-46中任一项所述的方法，形成包括具有如下结构的式VI所示化合 物：
和具有如下结构的式IIa化合物的第二反应混合物，
从而形成具有如下结构的式IIa化合物：
48. 如权利要求1-32中任一项所述的方法，其特征在于，式IIa化合物通过权利要求 33-47中任一项所述的方法制备。
49. 一种组合物，包括量为组合物的至少95%的具有如下结构的式Ia化合物，
其中所述组合物通过权利要求1所述的方法制备，和 其中， R3选自下组=C1-C3烷基、C1-C 3烷氧基、C3-C6环烷基、（C1-C3烷氧基W 1-C3烷基、（C1-C3卤烷氧基）C1-C3烷基、（C2-C4烯氧基）C 1-C3烷基、（C2-C4炔氧基）C1-C 3烷基、（C3-C6环烷氧 基）C1-C3烷基、C1-C3羟基烷氧基、C 3-C6环烷氧基、C3-C6杂环烷氧基、（C1-C 3烷氧基）C1-C3烧氧基、（C1-C3齒烧氧基）C1-C3烧氧基、（C 2-C4烯氧基）C1-C3烧氧基、（C2-C 4块氧基）C1-C3烧氧基、（C3-C6环烧氧基）C1-C3烧氧基、（C 3-C6杂环烧氧基）C1-C3烧氧基、（C3-C 6环烧基） C1-C3烷氧基、（C3-C6环烷基）C 2-C4烯氧基和（C3-C6环烷基）C2-C 4炔氧基，和 R4选自下组：H和OR4a，其中R4a选自下组：H和C1-C 3烷基。
50.如权利要求49所述的组合物，包括量为组合物的至少95%的具有如下结构的式Ia 化合物：
和量小于组合物的约3%的具有如下结构的副产物B :
其中所述组合物通过权利要求32所述的方法制备。
【文档编号】A61K31/7034GK104334568SQ201380019471
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2013年3月14日 优先权日:2012年4月10日
【发明者】许百华, 吕彬华, 徐鸽, B·锡德, J·罗伯格 申请人:泰拉科斯有限公司