治疗肺部感染的系统的制作方法
【专利摘要】本申请提供治疗患有肺部感染的受试者的系统，所述肺部感染为例如，非结核性分枝杆菌肺部感染、伯克霍尔德菌肺部感染、支气管扩张相关的肺部感染或假单胞菌肺部感染。所述系统包括药物制剂，所述药物制剂包含脂质体氨基糖苷分散体，且所述脂质体的脂质成分基本上由电中性脂质组成。所述系统还包括喷雾器，所述喷雾器以每分钟大于约0.53克的速率生成药物制剂的气雾剂。所述气雾剂经吸入递送至受试者以治疗所述肺部感染。
【专利说明】治疗肺部感染的系统
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2012年5月21日提交的美国临时申请61/649, 830的优先权权益，通 过引用以其整体并入本申请。
[0003] 发明背景
[0004] 适合于吸入给药的某些技术采用脂质体并且脂质复合物在肺内提供延长的药物 治疗效果。这些技术也提供具有持续活性的药物，以及靶向和增强药物摄取到疾病位点的 能力。
[0005] 脂质体的吸入递送由于喷雾过程中它们对剪切诱导的应力的敏感性而变得复杂， 其可导致物理特性（例如，截留、尺寸）的改变。然而，只要特性的改变是可重现的并且满 足验收标准，就不必禁止它们用于药物开发。
[0006] 囊性纤维化（CF)患者具有肺部中稠的粘液和/或唾液分泌物、频繁的重要感染和 由细菌定植产生的生物被膜。所有这些液体和材料对氨基糖苷有效靶向感染制造障碍。脂 质体氨基糖苷制剂可用于抗击细菌生物被膜。
[0007] 发明概述
[0008] 本发明通过提供经吸入递送气雾化的脂质体制剂的系统而提供治疗各种肺 部感染的方法，所述肺部感染包括分枝杆菌感染（mycobacterial infection)(例 如，由非结核性分枝杆菌（nontuberculous mycobacterium)引起的肺部感染，本申 请也称为非结核性分枝杆菌（NTM)感染）。例如，本申请提供的系统和方法可用于治 疗肺部非结核性分枝杆菌感染，例如肺部鸟分枝杆菌（M. avium)、鸟分枝杆菌人猪亚 种（M. avium subsp. hominissuis, MAH)、胺肿分枝杆菌（M. abscessus)、龟分枝杆菌 (M. chelonae)、博氏分枝杆菌（M. bolletii)、堪萨斯分枝杆菌（M. kansasii)、溃瘍分枝 杆菌（M.ulcerans)、鸟分枝杆菌、鸟分枝杆菌复合体（M. avium complex, MAC)(鸟分枝 杆菌和胞内分枝杆菌（M. intracellulare))、出众分枝杆菌（M. conspicuum)、堪萨斯分 枝杆菌、外来分枝杆菌（M. peregrinum)、致免疫分枝杆菌（M. immunogenum)、蟾蜍分枝杆 菌（M. xenopi)、海分枝杆菌（M. marinum)、玛尔摩分枝杆菌（M. malmoense)、海分枝杆菌、 产粘液分枝杆菌（M. mucogenicum)、不产色分枝杆菌（M. nonchromogenicum)、瘰疬分枝 杆菌（M. scrofulaceum)、猿猴分枝杆菌（M. simiae)、耻垢分枝杆菌（M. smegmatis)、苏尔 加分枝杆菌（M. szulgai)、土地分枝杆菌（M. terrae)、土地分枝杆菌复合体（M. terrae complex)、嗜血分枝杆菌（M. haemophilum)、日内瓦分枝杆菌（M. genavense)、戈登分枝杆 菌（M. gordonae)、溃瘍分枝杆菌、偶然分枝杆菌（M. fortuitum)或偶然分枝杆菌复合体 (M. fortuitum complex)(偶然分枝杆菌和龟分枝杆菌）感染。
[0009] 在一方面，本发明提供治疗或提供预防肺部感染的系统。在一个实施方案中，该 系统包括药物制剂和喷雾器，所述药物制剂包含脂质体复合的氨基糖苷，其中制剂为分散 体（例如，脂质体溶液或悬浮液），脂质体的脂质成分由电中性脂质组成，并且所述喷雾器 以每分钟大于约〇. 53g的速率生成药物制剂的气雾剂。在一个实施方案中，气雾剂的总气 体动力学中位数直径（mass median aerodynamic diameter, MMAD)通过安德森级联碰撞器 (Anderson Cascade Impactor, ACI)测量为小于约 4. 2 ii m ;通过 ACI 测量为约 3. 2 ii m 至约 4. 2 y m ;或通过新一代碰撞器（Next Generation Impactor, NGI)测量为小于约4. 9 y m ;或 通过NGI测量为约4. 4 ii m至约4. 9 ii m。
[0010] 在另一实施方案中，治疗或提供预防肺部感染的系统包括药物制剂和喷雾器，所 述药物制剂包含脂质体复合的氨基糖苷，其中制剂为分散体（例如，脂质体溶液或悬浮 液），脂质体的脂质成分由电中性脂质组成，并且所述喷雾器以每分钟大于约〇. 53g的速率 生成药物制剂的气雾剂。气雾剂的细颗粒部分（fine particle fraction, FPF)通过安德森 级联碰撞器（ACI)测量为大于或等于约64%，或通过新一代碰撞器（NGI)测量为大于或等 于约51%。
[0011] 在一个实施方案中，本申请提供包括药物制剂的系统，所述药物制剂包含氨基 糖苷。在进一步实施方案中，氨基糖苷为阿米卡星（amikacin)、安普霉素（apramycin)、 阿贝卡星（arbekacin)、阿司米星（astromicin)、卷曲霉素（capreomycin)、地贝卡星 (dibekacin)、新霉素 B (framycetin)、庆大霉素（gentamicin)、潮霉素 B (hygromycin B)、异帕米星（isepamicin)、卡那霉素（kanamycin)、新霉素（neomycin)、奈替米星 (netilmicin)、巴龙霉素（paromomycin)、rhodestreptomycin、核糖霉素（ribostamycin)、 西索米星（sisomicin)、大观霉素（spectinomycin)、链霉素（streptomycin)、妥布霉素 (tobramycin)、甲基姿苏霉素（verdamicin)或它们的组合。在又进一步实施方案中，氨基 糖苷为阿米卡星。在另一实施方案中，氨基糖苷选自下面表A中列出的氨基糖苷或其组合。 [0012]
【权利要求】
1. 一种治疗或提供预防患者肺部感染的系统，其包括： (a) 药物制剂，所述药物制剂包含脂质体复合的氨基糖苷，其中所述制剂为水性分散 体，且所述脂质体的脂质成分由电中性脂质组成，和 (b) 喷雾器，所述喷雾器以每分钟大于约0. 53g的速率产生所述药物制剂的气雾剂，其 中所述气雾剂的总气体动力学中位数直径（MMAD)通过安德森级联碰撞器（ACI)测量为小 于约4. 2 y m，或通过新一代碰撞器（NGI)测量为小于约4. 9 y m。
2. -种治疗或提供预防肺部感染的系统，其包括： (a) 药物制剂，所述药物制剂包含脂质体复合的氨基糖苷，其中所述制剂为水性分散 体，且所述脂质体的脂质成分由电中性脂质组成，和 (b) 喷雾器，所述喷雾器以每分钟大于约0. 53g的速率产生所述药物制剂的气雾剂，其 中所述气雾剂的细颗粒部分（FPF)通过ACI测量为大于或等于约64%，或通过NGI测量为 大于或等于约51%。
3. 权利要求1或2的系统，其中所述氨基糖苷选自阿米卡星、安普霉素、阿贝卡星、阿司 米星、卷曲霉素、地贝卡星、新霉素B、庆大霉素、潮霉素B、异帕米星、卡那霉素、新霉素、奈 替米星、巴龙霉素、rhodestreptomycin、核糖霉素、西索米星、大观霉素、链霉素、妥布霉素、 甲基姿苏霉素或它们的组合。
4. 权利要求1至3中任一项的系统，其中所述氨基糖苷为阿米卡星。
5. 权利要求1至4中任一项的系统，其中所述氨基糖苷为阿米卡星硫酸盐。
6. 权利要求1至5中任一项的系统，其中所述脂质体包含单层脂囊、多层脂囊或它们的 混合物。
7. 权利要求1至6中任一项的系统，其中所述电中性脂质包含电中性的磷脂或包含电 中性的磷脂和固醇。
8. 权利要求1至7中任一项的系统，其中所述电中性脂质包含磷脂酰胆碱和固醇。
9. 权利要求1至8中任一项的系统，其中所述电中性脂质包含二棕榈酰磷脂酰胆碱 (DPPC)和固醇。
10. 权利要求1至9中任一项的系统，其中所述电中性脂质包含DPPC和胆固醇。
11. 权利要求1至10中任一项的系统，其中所述氨基糖苷为阿米卡星，所述电中性脂质 由DPPC和胆固醇组成，和所述脂质体包含单层脂囊、多层脂囊或它们的混合物。
12. 权利要求1至11中任一项的系统，其中游离氨基糖苷与所述脂质体复合的氨基糖 苷的重量比为约1:100至约100:1。
13. 权利要求1至12中任一项的系统，其中游离氨基糖苷与所述脂质体复合的氨基糖 苷的重量比为约1:10至约10:1。
14. 权利要求1至13中任一项的系统，其中游离氨基糖苷与所述脂质体复合的氨基糖 苷的重量比为约0.3:1至约2:1。
15. 权利要求1至14中任一项的系统，其中所述药物制剂的体积为约8mL。
16. 权利要求1至15中任一项的系统，其中所述气雾剂包含约55%至约75%脂质体复 合的阿米卡星。
17. 权利要求1至16中任一项的系统，其中所述脂质体复合的氨基糖苷的MMAD通过 ACI测量为约3. 2 u m至约4. 2 u m ;或通过NGI测量为约4. 4 u m至约4. 9 u m。
18. 权利要求1至17中任一项的系统，其中所述脂质体复合的氨基糖苷的MMAD通过 ACI测量为约3. 6 ii m至约3. 9 ii m ;或通过NGI测量为约4. 5 ii m至约4. 8 ii m。
19. 权利要求1至18中任一项的系统，其中所述气雾化制剂的FPF通过ACI测量为大 于或等于约64% ;或通过NGI测量为大于或等于约51%。
20. 权利要求1至19中任一项的系统，其中所述气雾化制剂的FPF通过ACI测量为约 64%至约80% ;或通过NGI测量为约51 %至约65%。
21. 权利要求1至20中任一项的系统，其中所述喷雾器以每分钟大于约0. 54g的速率 产生所述药物制剂的气雾剂。
22. 权利要求1至21中任一项的系统，其中所述气雾剂包含有效提供对肺部感染的即 时杀菌或抗菌活性的量的游离氨基糖苷和有效提供对肺部感染的持续杀菌或抗菌活性的 量的脂质体复合的氨基糖苷。
23. 权利要求1-22中任一项的系统，其中所述药物制剂包含约500mg至约650mg的氨 基糖苷。
24. 权利要求1-22中任一项的系统，其中所述药物制剂包含约550mg至约625mg的氨 基糖苷。
25. 权利要求1-22中任一项的系统，其中所述药物制剂包含约550mg至约600mg的氨 基糖苷。
26. 权利要求1-22中任一项的系统，其中所述药物制剂包含约560mg的氨基糖苷。
27. 权利要求1-22中任一项的系统，其中所述药物制剂包含约580mg的氨基糖苷。
28. 权利要求1-22中任一项的系统，其中所述药物制剂包含约590mg的氨基糖苷。
29. 权利要求1-22中任一项的系统，其中所述药物制剂包含约600mg的氨基糖苷。
30. -种治疗或预防患者肺部感染的方法，所述方法包括： 将药物制剂气雾化，所述药物制剂包含脂质体复合的氨基糖苷，其中所述药物制剂为 水性分散体并以每分钟大于约0. 53克的速率气雾化，和 向患者的肺部给予气雾化的药物制剂； 其中所述气雾化的药物制剂包含游离氨基糖苷和脂质体复合的氨基糖苷的混合物，且 所述脂质体的脂质成分由电中性脂质组成，且 所述气雾剂的MMAD通过ACI测量为小于约4. 2 ii m，或通过NGI测量为小于约4. 9 ii m。
31. 权利要求30的方法，其中， 所述气雾剂的MMAD通过ACI测量为约3. 2iim至约4. 2iim，或通过NGI测量为约 4. 4 u m 至约 4. 9 u m。
32. -种治疗或提供预防患者肺部感染的方法，所述方法包括： 将药物制剂气雾化，所述药物制剂包含脂质体复合的氨基糖苷，其中所述药物制剂为 水性分散体并以每分钟大于约0. 53克的速率气雾化，和 向患者的肺部给予所述气雾化的药物制剂； 其中所述气雾化的药物制剂包含游离氨基糖苷和脂质体复合的氨基糖苷的混合物， 其中所述脂质体的脂质成分由电中性脂质组成，和 所述气雾剂的FPF通过ACI测量为大于或等于约64%，或通过NGI测量为大于或等于 约 51%。
33. 权利要求30-32中任一项的方法，其中所述药物制剂以每分钟大于约0. 55克的速 率气雾化。
34. 权利要求30-33中任一项的方法，其中所述药物制剂以每分钟大于约0. 56克的速 率气雾化。
35. 权利要求30-34中任一项的方法，其中所述药物制剂以每分钟大于约0. 58克的速 率气雾化。
36. 权利要求30-35中任一项的方法，其中所述药物制剂以每分钟约0. 60至约0. 80克 的速率气雾化。
37. 权利要求30-36中任一项的方法，其中所述药物制剂以每分钟约0. 60至约0. 70克 的速率气雾化。
38. 权利要求30-37中任一项的方法，其中所述药物制剂包含约70至约75mg/mL的阿 米卡星；约32至约35mg/mL的DPPC ;和约16至约17mg/mL的胆固醇。
39. 权利要求30-38中任一项的方法，其中所述药物制剂具有约8mL的体积。
40. 权利要求30-39中任一项的方法，其中所述氨基糖苷选自AC4437、阿米卡星、安 普霉素、阿贝卡星、阿司米星、卡那霉素B、波尔霉素、妥布霉素、卷曲霉素、地贝卡星、达替 米星、依替米星、新霉素B、庆大霉素、H107、潮霉素、潮霉素B、肌胺霉素、K-4619、异帕米 星、KA-5685、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、plazomicin、核糖霉素、西索米星、 rhodestreptomycin、山梨醇菌素、大观霉素、糖多孢菌素、链霉素、妥布霉素、甲基姿苏霉 素、威替米星或它们的组合。
41. 权利要求30-40中任一项的方法，其中在单一给药时段内每天一次给予所述气雾 化的药物制剂。
42. 权利要求30-41中任一项的方法，其中所述氨基糖苷为阿米卡星。
43. 权利要求30-42中任一项的方法，其中所述氨基糖苷为阿米卡星硫酸盐。
44. 权利要求30-43中任一项的方法，其中所述游离氨基糖苷具有有效提供抗非结核 性分枝杆菌感染的即时杀菌或抗菌活性的量，且所述脂质体复合的氨基糖苷具有有效提供 抗非结核性分枝杆菌感染的持续杀菌或抗菌活性的量。
45. 权利要求30-44中任一项的方法，其中所述药物制剂包含约500mg至约650mg的氨 基糖苷。
46. 权利要求30-44中任一项的方法，其中所述药物制剂包含约550mg至约625mg的氨 基糖苷。
47. 权利要求30-44中任一项的方法，其中所述药物制剂包含约550mg至约600mg的氨 基糖苷。
48. 权利要求30-44中任一项的方法，其中所述药物制剂包含约560mg的氨基糖苷。
49. 权利要求30-44中任一项的方法，其中所述药物制剂包含约580mg的氨基糖苷。
50. 权利要求30-44中任一项的方法，其中所述药物制剂包含约590mg的氨基糖苷。
51. 权利要求30-44中任一项的方法，其中所述药物制剂包含约600mg的氨基糖苷。
52. -种递送脂质体氨基糖苷气雾剂的方法，所述方法包括 将氨基糖苷的约8至约9克的水性脂质体分散体在小于约16分钟内雾化以获得脂质 体氨基糖苷气雾剂；和 经吸入向患者的肺部递送脂质体氨基糖苷气雾剂。
53. -种递送脂质体氨基糖苷气雾剂的方法，所述方法包括 将氨基糖苷的约8至约9克的水性脂质体分散体在约10至约15分钟内雾化以获得脂 质体氨基糖苷气雾剂；和 经吸入向患者的肺部递送脂质体氨基糖苷气雾剂。
54. 权利要求52或53的方法，其中所述氨基糖苷的水性脂质体分散体在小于约15分 钟、小于约14分钟、小于约13分钟、小于约12分钟或小于约11分钟内雾化。
55. 权利要求52或53的方法，其中所述氨基糖苷的水性脂质体分散体在约10分钟至 约14分钟、约10分钟至约13分钟、约10分钟至约12分钟、约10分钟至约11分钟、约11 分钟至约15分钟、约12分钟至约15分钟、约13分钟至约15分钟或约14分钟至约15分 钟雾化。
56. 权利要求52-55中任一项的方法，其中所述脂质体氨基糖苷气雾剂包含氨基糖苷 和脂质体，所述脂质体由DPPC和胆固醇构成，其中约55%至约75%的所述氨基糖苷是脂质 体复合的。
57. 权利要求52-56中任一项的方法，其中所述脂质体氨基糖苷气雾剂具有 通过ACI测量的约3. 2u m至约4. 2u m的MMAD，或通过NGI测量的约4. 4u m至约 4. 9 u m 的 MMAD ; 约1. 75至约1. 80的GSD ; 通过ACI测量的大于或等于约64%的FPF，或通过NGI测量的大于或等于约51 %的 FPF ;或 约35至约41的FPD。
58. 权利要求52-57中任一项的方法，其中约25%至约35%的所述脂质体氨基糖苷气 雾剂沉积在患者肺部的支气管和肺泡区域中。
59. 权利要求52-58中任一项的方法，其中所述氨基糖苷的水性脂质体分散体包含氨 基糖苷和脂质体，所述脂质体由DPPC和胆固醇构成，其中多于约95%的所述氨基糖苷被包 封入脂质体内。
60. 权利要求52-59中任一项的方法，其中所述氨基糖苷的水性脂质体分散体包含约 70至约75mg/mL的氨基糖苷；约32至约35mg/mL的DPPC ;和约16mg/mL至约17mg/mL的胆 固醇。
61. 权利要求52-60中任一项的方法，其中所述水性脂质体分散体的体积为约8mL。
62. 权利要求52-61中任一项的方法，其中所述氨基糖苷为阿米卡星。
63. 权利要求52-62中任一项的方法，其中所述氨基糖苷为阿米卡星硫酸盐。
64. 权利要求52-63中任一项的方法，其中约500mg至约650mg的氨基糖苷经吸入被递 送至患者肺部。
65. 权利要求52-63中任一项的方法，其中约550mg至约625mg的氨基糖苷经吸入被递 送至患者肺部。
66. 权利要求52-63中任一项的方法，其中约550mg至约600mg的氨基糖苷经吸入被递 送至患者肺部。
67. 权利要求52-63中任一项的方法，其中约560mg的氨基糖苷经吸入被递送至患者肺 部。
68. 权利要求52-63中任一项的方法，其中约580mg的氨基糖苷经吸入被递送至患者肺 部。
69. 权利要求52-63中任一项的方法，其中约590mg的氨基糖苷经吸入被递送至患者肺 部。
70. 权利要求52-63中任一项的方法，其中约600mg的氨基糖苷经吸入被递送至患者肺 部。
71. -种脂质体氨基糖苷气雾剂，其包含氨基糖苷和脂质体，所述脂质体包含DPPC和 胆固醇，其中约65%至约75%的所述氨基糖苷是脂质体复合的并以每分钟大于约0. 53克 的速率生成所述脂质体氨基糖苷气雾剂。
72. 权利要求71的脂质体氨基糖苷气雾剂，其以每分钟大于或等于约0. 54克，每分钟 大于或等于约〇. 55克，或每分钟大于或等于约0. 60克的速率生成。
73. 权利要求71或72的脂质体氨基糖苷气雾剂，其以每分钟约0. 60至约0. 70克的速 率生成。
74. 权利要求71-73中任一项的脂质体氨基糖苷气雾剂，其在单一给药时段内提供约 500mg或约560mg阿米卡星。
75. 权利要求74的脂质体氨基糖苷气雾剂，其中所述给药时段为每天一次。
76. 权利要求71-75中任一项的脂质体氨基糖苷气雾剂，其中所述气雾剂的MMAD通过 ACI测量为小于约4. 2 y m，或通过NGI测量为小于约4. 9 y m。
77. 权利要求71-76中任一项的脂质体氨基糖苷气雾剂，其中所述气雾剂的MMAD通过 ACI测量为约1. 0 ii m至约4. 2 ii m ;通过ACI测量为约2. 0 ii m至约4. 2 ii m ;通过ACI测量为 约3. 2 u m至约4. 2 u m ;通过NGI测量为约1. 0 u m至约4. 9 u m ;通过NGI测量为约2. 0 u m 至约4. 9 u m ;通过NGI测量为约4. 4 u m至约4. 9 u m。
78. 权利要求71-77中任一项的脂质体氨基糖苷气雾剂，其中所述气雾剂的细颗粒部 分（FPF)通过ACI测量为大于或等于约64%，或通过NGI测量为大于或等于约51%。
79. 权利要求71-78中任一项的脂质体氨基糖苷气雾剂，其中所述气雾剂包含大于或 等于约50%脂质体复合的阿米卡星。
80. 权利要求71-79中任一项的脂质体氨基糖苷气雾剂，其中所述气雾剂包含大于或 等于约60%脂质体复合的阿米卡星。
81. 权利要求71-80中任一项的脂质体氨基糖苷气雾剂，其中所述气雾剂包含约55% 至约85%脂质体复合的阿米卡星。
82. 权利要求71-81中任一项的脂质体氨基糖苷气雾剂，其中所述气雾剂包含约55% 至约75%脂质体复合的阿米卡星。
83. 权利要求71-82中任一项的脂质体氨基糖苷气雾剂，其中所述脂质体包含单层脂 囊、多层脂囊或它们的混合物。
84. 权利要求71-83中任一项的脂质体氨基糖苷气雾剂，其中所述氨基糖苷选自 AC4437、阿米卡星、安普霉素、阿贝卡星、阿司米星、卡那霉素B、波尔霉素、妥布霉素、卷曲霉 素、地贝卡星、达替米星、依替米星、新霉素B、庆大霉素、H107、潮霉素、潮霉素B、肌胺霉素、 K-4619、异帕米星、KA-5685、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、plazomicin、核糖霉 素、西索米星、rhodestreptomycin、山梨醇菌素、大观霉素、糖多孢菌素、链霉素、妥布霉素、 甲基姿苏霉素、威替米星或它们的组合。
85. -种脂质体氨基糖苷气雾剂，其包含氨基糖苷和多个脂质体，所述脂质体包含 DPPC和胆固醇，其中约65%至约75%的所述氨基糖苷是脂质体复合的且所述多个脂质体 具有通过光散射测量的约245nm至约290nm的直径。
86. 权利要求85的脂质体氨基糖苷气雾剂，其以每分钟大于约0. 53克的速率生成。
87. 权利要求85或86的脂质体氨基糖苷气雾剂，其在给药时段内提供约560mg阿米卡 星。
88. 权利要求85-87中任一项的脂质体氨基糖苷气雾剂，其中所述给药时段为每天一 次。
89. 权利要求85-88中任一项的脂质体氨基糖苷气雾剂，其中所述气雾剂的MMAD通过 ACI测量为约1. 0 ii m至约4. 2 ii m ;通过ACI测量为约2. 0 ii m至约4. 2 ii m ;通过ACI测量为 约3. 2 u m至约4. 2 u m ;通过NGI测量为约1. 0 u m至约4. 9 u m ;通过NGI测量为约2. 0 u m 至约4. 9 u m ;通过NGI测量为约4. 4 u m至约4. 9 u m。
90. 权利要求85-89中任一项的脂质体氨基糖苷气雾剂，其中所述气雾剂的MMAD通过 ACI测量为约3. 2 u m至约4. 2 u m，或通过NGI测量为约4. 4 u m至约4. 9 u m。
91. 权利要求85-90中任一项的脂质体氨基糖苷气雾剂，其中所述气雾剂的FPF通过 ACI测量为大于或等于约64%，或通过NGI测量为大于或等于约51 %。
92. 权利要求85-91中任一项的脂质体氨基糖苷气雾剂，其中所述气雾剂包含大于约 55%的脂质体复合的阿米卡星、大于约60%的脂质体复合的阿米卡星、大于约65%的脂质 体复合的阿米卡星或大于约70%的脂质体复合的阿米卡星。
93. 权利要求85-92中任一项的脂质体氨基糖苷气雾剂，其中所述气雾剂包含约55% 至约75%的脂质体复合的阿米卡星。
94. 权利要求85-93中任一项的脂质体氨基糖苷气雾剂，其中所述脂质体包含单层脂 囊、多层脂囊或它们的混合物。
95. 权利要求85-94中任一项的脂质体氨基糖苷气雾剂，其中所述氨基糖苷选自阿米 卡星、安普霉素、阿贝卡星、阿司米星、卷曲霉素、地贝卡星、新霉素B、庆大霉素、潮霉素B、 异帕米星、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、rhodestreptomycin、核糖霉素、西索米 星、大观霉素、链霉素、妥布霉素、甲基姿苏霉素或它们的组合。
96. 权利要求71-95中任一项的脂质体氨基糖苷气雾剂，其以每分钟约0. 55至约0. 70 克的速率，或以每分钟约〇. 60至约0. 70克的速率，或以每分钟约0. 65至约0. 70克的速率 生成。
97. 权利要求85-96中任一项的脂质体氨基糖苷气雾剂，其中通过光散射测量的平均 脂质体尺寸为约265nm。
98. 权利要求30-51中任一项的方法，其中所述患者具有囊性纤维化。
99. 权利要求30-51和98中任一项的方法，其中所述肺部感染为非结核性分枝杆菌感 染。
100. 权利要求30-51和98中任一项的方法，其中所述肺部感染为假单胞菌感染。
101. 权利要求30-51和98中任一项的方法，其中所述肺部感染为伯克霍尔德菌感染。
102.权利要求100的方法，其中所述假单胞菌感染为铜绿假单胞菌感染。
104. 权利要求101的方法，其中所述伯克霍尔德菌感染为以下细菌引起的感染：类 鼻疽伯克霍尔德菌（B. pseudomallei)、洋葱伯克霍尔德菌（B.c印aci)、洋葱伯克霍尔 德菌复合体（B.c印acia complex)、勉强伯克霍尔德菌（B.dolosa)、真菌伯克霍尔德菌 (B. fungorum)、唐菖蒲伯克霍尔德菌（B. gladioli)、多食伯克霍尔德菌（B. multivorans)、 越南伯克霍尔德菌（B.vietnamiensis)、类鼻疽伯克霍尔德菌（B. pseudomallei)、阿菲拉 伯克霍尔德菌（B. ambifaria)、须芒草伯克霍尔德菌（B. andropogonis)、B. anthina、巴西 伯克霍尔德菌（B. brasilensis)、卡莱多尼亚伯克霍尔德菌（B. caledonica)、卡瑞苯西伯 克霍尔德菌（B. caribensisor)或石竹伯克霍尔德菌（B. caryophylli)。
105. 权利要求99的方法，其中所述非结核性分枝杆菌感染为鸟分枝杆菌感染。
106. 权利要求105的方法，其中所述鸟分枝杆菌感染为鸟分枝杆菌人猪亚种 (Mycobacterium avium subsp. hominissuis)感染。
107. 权利要求99的方法，其中所述非结核性分枝杆菌感染为脓肿分枝杆菌感染。
108. 权利要求99的方法，其中所述非结核性分枝杆菌感染为鸟分枝杆菌复合体（鸟分 枝杆菌和胞内分枝杆菌）感染。
109. 权利要求99的方法，其中所述非结核性分枝杆菌感染选自鸟分枝杆菌 (M. avium)、鸟分枝杆菌人猪亚种（MAH)、脓肿分枝杆菌（M. abscessus)、龟分枝杆菌 (M. chelonae)、博氏分枝杆菌（M. bolletii)、堪萨斯分枝杆菌（M. kansasii)、溃瘍分 枝杆菌（M.ulcerans)、鸟分枝杆菌、鸟分枝杆菌复合体（M. avium complex, MAC)(鸟分 枝杆菌和胞内分枝杆菌）、出众分枝杆菌（M. conspicuum)、堪萨斯分枝杆菌、夕卜来分枝 杆菌（M. peregrinum)、致免疫分枝杆菌（M. immunogenum)、蟾蜍分枝杆菌（M. xenopi)、 海分枝杆菌（M. marinum)、玛尔摩分枝杆菌（M. malmoense)、海分枝杆菌、产粘液分 枝杆菌（M. mucogenicum)、不产色分枝杆菌（M. nonchromogenicum)、療病分枝杆菌 (M. scrofulaceum)、猿猴分枝杆菌（M. simiae)、耻垢分枝杆菌（M. smegmatis)、苏尔加 分枝杆菌（M. szulgai)、土地分枝杆菌（M. terrae)、土地分枝杆菌复合体（M. terrae complex)、嗜血分枝杆菌（M. haemophilum)、日内瓦分枝杆菌（M. genavense)、亚洲分枝杆 菌（M.asiaticum)、下出分枝杆菌（M.shimoidei)、戈登分枝杆菌（M.gordonae)、不产色 分枝杆菌、三重分枝杆菌（M. triplex)、缓黄分枝杆菌（M. lentiflavum)、隐藏分枝杆菌 (M. celatum)、偶然分枝杆菌（M. fortuitum)、偶然分枝杆菌复合体（M. fortuitum complex) (偶然分枝杆菌和龟分枝杆菌）或它们的组合。
110. 权利要求1-29中任一项的系统，其中所述氨基糖苷的浓度为约50mg/mL或更大； 或约60mg/mL或更大；或约70mg/mL或更大。
111. 权利要求1-29中任一项的系统，其中所述氨基糖苷的浓度为约70mg/mL、约71mg/ mL、约 72mg/mL、约 73mg/mL、约 74mg/mL、约 75mg/mL、约 76mg/mL、约 77mg/mL、约 78mg/mL 或 约 79mg/mL。
112. 权利要求1-29中任一项的系统，其中所述氨基糖苷的浓度为约60mg/mL至约 80mg/mL〇
113. 权利要求110-112中任一项的系统，其中所述氨基糖苷为阿米卡星。
114. 权利要求113的系统，其中所述氨基糖苷为阿米卡星硫酸盐。
115. 权利要求30-70和98-109中任一项的方法，其中所述氨基糖苷的浓度为约50mg/ mL或更大；或约60mg/mL或更大；或约70mg/mL或更大。
116. 权利要求30-70和98-109中任一项的方法，其中所述氨基糖苷的浓度为约70mg/ mL、约 71mg/mL、约 72mg/mL、约 73mg/mL、约 74mg/mL、约 75mg/mL、约 76mg/mL、约 77mg/mL、约 78mg/mL 或约 79mg/mL。
117. 权利要求30-70和98-109中任一项的方法，其中所述氨基糖苷的浓度为约60mg/ mL 至约 80mg/mL。
118. 权利要求30-70和98-109中任一项的方法，其中所述氨基糖苷的浓度为约70mg/ mL 至约 80mg/mL。
119. 权利要求116-118中任一项的方法，其中所述氨基糖苷为阿米卡星。
120. 权利要求119的方法，其中所述氨基糖苷为阿米卡星硫酸盐。
121. 权利要求71-97中任一项的脂质体氨基糖苷气雾剂，其中所述氨基糖苷的浓度为 约50mg/mL或更大；或约60mg/mL或更大；或约70mg/mL或更大。
122. 权利要求71-97中任一项的脂质体氨基糖苷气雾剂，其中所述氨基糖苷的浓度 为约 70mg/mL、约 71mg/mL、约 72mg/mL、约 73mg/mL、约 74mg/mL、约 75mg/mL、约 76mg/mL、约 77mg/mL、约 78mg/mL 或约 79mg/mL。
123. 权利要求71-97中任一项的脂质体氨基糖苷气雾剂，其中所述氨基糖苷的浓度为 约 60mg/mL 至约 80mg/mL。
124. 权利要求71-97中任一项的脂质体氨基糖苷气雾剂，其中所述氨基糖苷的浓度为 约 70mg/mL 至约 80mg/mL。
125. 权利要求122-124中任一项的脂质体氨基糖苷气雾剂，其中所述氨基糖苷为阿米 卡星。
126. 权利要求125的脂质体氨基糖苷气雾剂，其中所述氨基糖苷为阿米卡星硫酸盐。
127. 权利要求1-29中任一项的系统，其中所述肺部感染为非结核性分枝杆菌肺部感 染。
128. 权利要求1-29中任一项的系统，其中所述肺部感染为假单胞菌肺部感染。
129. 权利要求1-29中任一项的系统，其中所述肺部感染为伯克霍尔德菌肺部感染。
130. 权利要求128的系统，其中所述假单胞菌感染为铜绿假单胞菌肺部感染。
131. 权利要求129的系统，其中所述伯克霍尔德菌肺部感染为以下细菌的肺部感染， 所述细菌为：类鼻疽伯克霍尔德菌、洋葱伯克霍尔德菌、洋葱伯克霍尔德菌复合体、勉强伯 克霍尔德菌、真菌伯克霍尔德菌、唐菖蒲伯克霍尔德菌、多食伯克霍尔德菌、越南伯克霍尔 德菌、类鼻疽伯克霍尔德菌、阿菲拉伯克霍尔德菌、须芒草伯克霍尔德菌、B. anthina、巴西 伯克霍尔德菌、卡莱多尼亚伯克霍尔德菌、卡瑞苯西伯克霍尔德菌或石竹伯克霍尔德菌。
132. 权利要求127的系统，其中所述非结核性分枝杆菌肺部感染为以下细菌的肺部感 染：鸟分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、龟分枝杆菌、博氏分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、溃疡分枝杆 菌、鸟分枝杆菌、鸟分枝杆菌复合体（MAC)(鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌）、出众分枝杆菌、 堪萨斯分枝杆菌、外来分枝杆菌、致免疫分枝杆菌、蟾蜍分枝杆菌、海分枝杆菌、玛尔摩分枝 杆菌、海分枝杆菌、产粘液分枝杆菌、不产色分枝杆菌、瘰疬分枝杆菌、猿猴分枝杆菌、耻垢 分枝杆菌、苏尔加分枝杆菌、土地分枝杆菌、土地分枝杆菌复合体、嗜血分枝杆菌、日内瓦分 枝杆菌、亚洲分枝杆菌、下出分枝杆菌、戈登分枝杆菌、不产色分枝杆菌、三重分枝杆菌、缓 黄分枝杆菌、隐藏分枝杆菌、偶然分枝杆菌、偶然分枝杆菌复合体（偶然分枝杆菌和龟分枝 杆菌）或它们的组合。
133. 权利要求132的系统，其中所述非结核性分枝杆菌肺部感染为脓肿分枝杆菌肺部 感染。
134. 权利要求132的系统，其中所述非结核性分枝杆菌肺部感染为鸟分枝杆菌肺部感 染。
135. 权利要求134的系统，其中所述非结核性分枝杆菌肺部感染为鸟分枝杆菌人猪亚 种肺部感染。
137. 权利要求30-39、41和44-70任一项的方法，其中所述氨基糖苷选自AC4437、阿 米卡星、安普霉素、阿贝卡星、阿司米星、卡那霉素B、波尔霉素、妥布霉素、卷曲霉素、地贝 卡星、达替米星、依替米星、新霉素B、庆大霉素、H107、潮霉素、潮霉素B、肌胺霉素、K-4619、 异帕米星、KA-5685、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、plazomicin、核糖霉素、西索米 星、rhodestreptomycin、山梨醇菌素、大观霉素、糖多孢菌素、链霉素、妥布霉素、甲基姿苏 霉素、威替米星或它们的组合。
138. 权利要求1-3、6-29和110-114中任一项的系统，其中所述氨基糖苷选自AC4437、 阿米卡星、安普霉素、阿贝卡星、阿司米星、卡那霉素B、波尔霉素、妥布霉素、卷曲霉素、地贝 卡星、达替米星、依替米星、新霉素B、庆大霉素、H107、潮霉素、潮霉素B、肌胺霉素、K-4619、 异帕米星、KA-5685、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、plazomicin、核糖霉素、西索米 星、rhodestreptomycin、山梨醇菌素、大观霉素、糖多孢菌素、链霉素、妥布霉素、甲基姿苏 霉素、威替米星或它们的组合。
139. 权利要求1-29、110-114和138中任一项的系统，其中所述水性分散体为脂质体复 合的氨基糖苷的水性悬浮液。
140. 权利要求1-29、110-114和138中任一项的系统，其中所述水性分散体为脂质体复 合的氨基糖苷的水溶液。
141. 权利要求30-70U15-120和137中任一项的方法，其中所述水性分散体为脂质体 复合的氨基糖苷的水性悬浮液。
142. 权利要求30-70U15-120和137中任一项的方法，其中所述水性分散体为脂质体 复合的氨基糖苷的水溶液。
143. 权利要求30-51和98中任一项的方法，其中所述肺部感染与支气管扩张相关。
144. 权利要求143的方法，其中所述水性分散体为脂质体复合的氨基糖苷的水性悬浮 液。
145. 权利要求143的方法，其中所述水性分散体为脂质体复合的氨基糖苷的水溶液。
146. 权利要求1-29中任一项的系统，其中所述肺部感染与支气管扩张相关。
【文档编号】A61P11/00GK104349783SQ201380030763
【公开日】2015年2月11日 申请日期:2013年5月21日 优先权日:2012年5月21日
【发明者】W.帕金斯, V.马利尼恩, X.李, B.米勒, D.塞德尔, P.霍尔兹曼, H.舒尔茨, M.哈恩 申请人:英斯麦德公司