治疗男性少弱精子不育症的药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种治疗男性不育症的药物组合物，具体地，本发明涉及一种治疗男性少弱精子不育症的药物组合物，所述的中药组合物含有以下原料：(a)熟地黄、(b)制黄精、(c)肉苁蓉、(d)苦瓜片。
【专利说明】治疗男性少弱精子不育症的药物组合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及传统医学和中药学领域，更具体地，本发明涉及一种治疗男性少弱精子不育症的药物组合物。
【背景技术】
[0002]据2000年世界卫生组织(WHO)报道，目前全球约有15 %的已婚夫妇受到不育难题的困扰，其中男方原因约占一半。而特发性少弱精子不育症约占男性不育的46%，近年来发病率呈不断上升趋势。
[0003]而导致男子不育的原因非常复杂广泛，涉及生殖系统解剖结构和功能、激素调节、遗传物质、感染免疫等诸多因素的异常和障碍。研究表明，男性不育症不是一种独立的疾病，而是多种疾病或多因素综合作用的结果。虽然导致男子不育的原因非常复杂广泛，然而目前常规的医学手段非常局限。
[0004]在相关的传统医学、替代疗法等方面，如目前国内市场上治疗特发性弱精症的中药药物组合物中一 般使用五子衍宗丸，其具体成分为:枸杞子、菟丝子、五味子、覆盆子、车前子；临床上主要用于单纯肾精亏虚所致的男性不育症。
[0005]然而，传统惯用的五子衍宗丸的主要问题在于，虽然其主要功效为滋补肾精，固肾止遗，且适用于单纯肾精亏虚所致的男性不育患者，但最近的研究(韩文均，孙建明等.少弱精子症的中西医治疗近况.西部中医药[J]，2013，26 (3):124-126)表明，单纯肾精亏虚所致的男性不育患者较少。而且，随着生活水平的提高，人们饮食结构的改变，肾精亏虚同时伴有湿热内蕴的患者增多，因此目前男性少弱精子不育症的患者以肾虚湿热为主，因而五子衍宗丸这类单纯补益肾精的药物无法解决湿热内蕴的问题，且单独补肾则容易造成“虚不受补”的情况，甚至加重病情。
[0006]此外，相比较其他药物而言，五子衍宗丸服用数量较大(每次需服用60粒，每日三次)，患者服用极为不便，难以耐受。因此，研究治疗少弱精子症不育的高效、安全药物或饮食补充剂等，显得尤为重要。
[0007]综上所述，迄今为止，本领域需要一种更适合目前我国男性不育患者人群的病理的、针对性强、副作用小且临床效果满意的药物组合物。
【发明内容】
[0008]本发明的目的即在于提供一种适合目前我国男性不育患者人群的病理的、针对性强、副作用小且临床效果满意的药物组合物以及相关剂型。
[0009]在本发明的第一个方面，提供了一种用于治疗和/或预防男性不育症的中药组合物，所述的中药组合物含有以下原料:
[0010](a)熟地黄20-40重量份；
[0011](b)制黄精10-20重量份；
[0012](c)肉苁蓉10-20重量份；和[0013](d)苦瓜片10-20重量份；
[0014]且组分(a_(d))的重量占组合物总量的20 - 100wt%，较佳地30_100wt%，更佳地 20-100wt%。
[0015]在另一优选例中，所述的中药组合物含有以下原料:
[0016](a)熟地黄25-35重量份；
[0017](b)制黄精12-18重量份；
[0018](c)肉苁蓉12-18重量份；和
[0019](d)苦瓜片12-18重量份。 [0020]在另一优选例中，所述的中药组合物含有以下原料:
[0021](a)熟地黄30重量份；
[0022](b)制黄精15重量份；
[0023](c)肉苁蓉15重量份；和
[0024](d)苦瓜片15重量份。
[0025]在另一优选例中，所述的中药组合物还含有一种或多种选自下组的原料:
[0026](e)英丝子20-40重量份；
[0027](f)枸杞子10-20重量份；
[0028](g)茯苓 10-20重量份；
[0029](h)黄柏 6-14重量份；
[0030]并且，其中(a)-(h)的重量占组合物总量的30 — IOOwt%。
[0031]可选地，所述的中药组合物还可含有(i)陈皮5-15重量份，并且(a)-(i)的重量占组合物总量的30 - 100wt%。
[0032]在另一优选例中，所述的陈皮为7-13重量份，较佳地10重量份。
[0033]可选地，所述的中药组合物还可含有(j)杜仲10-20重量份，并且并且(a)-(h) + (j)的重量占组合物总量的30 — IOOwt%
[0034]在另一优选例中,所述的杜仲为12-18重量份,较佳地15重量份。
[0035]在另有优选例中，所述的中药组合物中所含(e) - (h)组分的量如下:
[0036](e)英丝子30重量份；
[0037](f)枸杞子15重量份；
[0038](g)茯苓 15重量份；
[0039](h)黄柏 10重量份；
[0040]在另一优选例中，所述的中药组合物同时含有(e)-(h)这4个组分。
[0041]在另一优选例中，所述的中药组合物中的(a)-(h)与组合物中总量的重量百分比为 30-100wt %，较佳地 50-100wt %，更佳地 70_100wt %。
[0042]在本发明的第二方面，提供了一种如本发明第一方面的中药组合物的水性提取物。
[0043]在本发明的第三方面，提供了一种用于治疗和/或预防男性不育症的中药组合物，所述的中药组合物由以下原料组成:
[0044](a)熟地黄30重量份；
[0045](b)制黄精15重量份；[0046](c)肉苁蓉15重量份；和
[0047](d)苦瓜片15重量份。
[0048]在另一优选例中，所述的组合物由以下原料组成:
[0049](a)熟地黄30重量份；
[0050](b)制黄精15重量份；
[0051](C)肉苁蓉15重量份；
[0052](d)苦瓜片15重量份；
[0053](e)菟丝子30重量份；
[0054](f)枸杞子15重量份；
[0055](g)茯苓 15重量份；和
[0056](h)黄柏 10重量份。
[0057]在另一优选例中，所述的中药组合物含有:
[0058]组分(a)-(d) ； (e)-(h)中的任选地至少一种；和O — 30wt%的辅料；
[0059]其中，所述的辅料可选自下组:水、甘油、蜂蜜、赋形剂等。
[0060]在另一优选例中，所述的辅料为甘油或蜂蜜。
[0061]在本发明的第四方面，提供了上述中药组合物在制备用于治疗和/或预防男性不育症的药物或饮食补充剂中的用途。
[0062]在另一优选例中，所述男性不育症是男性少精症和/或男性弱精症。
[0063]在另一优选例中，所述药物的给药方式包括但不限于，水性提取物、粉末、胶囊、蜜丸、脐用缓释剂、水蜜丸、水丸、浓缩丸、冻干粉等等。
[0064]在另一优选例中，所述药物的给药方式为水性提取物、蜜丸和脐用缓释剂。
[0065]应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在
此不再一一赘述。
【具体实施方式】
[0066]发明人经过广泛而深入的研究，出乎意料地发现中医男科临床中使用本发明的中药组合物能够显著改善少弱精子不育症的情况，从而以此为基本方作了多种剂型和衍生配方的研究以及病例收集，并验证了该组合物配方以及相关剂型并可推广用于男子不育中弱精少精患者的治疗和预防，同时具有副作用小等技术优势，在此基础上完成了本发明。
[0067]术语
[0068]如本文所用，“男性不育症”和“男性不育”可互换使用，它是引起不孕症的重要因素之一。男性不育症是指夫妇婚后同居一年以上未用任何避孕措施，由于男子方面的原因造成女方不孕者。
[0069]少精和弱精:
[0070]少精(症)是指，精子浓度<20X 106/L为少精子症(《人类精液及精子一宫颈粘液相互作用实验室检验手册》，世卫组织，1994)。
[0071]弱精(症)是指精子活动力I小时A级加B级〈50%或A级〈25 %、成活率I小时〈60%为弱精子症(《人类精液及精子一宫颈粘液相互作用实验室检验手册》，世卫组织，1994)。
[0072]精液常规分析标准:
[0073]临床上，正常男性的精子浓度>20X 106/L ;颜色:灰白色、淡黄色；精液量2ml或者更多；精子活力:a级加b级〉或等于50%或a级〉或等于25%。液化时间〈40分钟(《人类精液及精子一宫颈粘液相互作用实验室检验手册》，世卫组织，1994)。
[0074]其中，一些重要的精液指标解释如下:
[0075]A级精子:快速向前运动的精子所占的比例；
[0076]B级精子％:慢速或呆滞前向运动精子所占的比例；
[0077]C级精子％:非前向运动的精子所占的比例；
[0078]D级精子％:极慢或不懂的精子所占的比例；
[0079]精子浓度:每毫升精液量里所含的精子数； [0080]精子液化时间:精子从凝胶状态变为液体状态的时间。
[0081]精子存活率:通常在射精后I小时内，具有活动能力的精子应不少于70% ( 一般为60-80% )，若少于60%则为弱精子症；若精液里的精子全部为死的，则为死精子症。
[0082]精子活动力:一般分四级。其中，O级指无活动的精子；1级指在原地活动的精子；2级为缓慢向前曲线游动的精子；3级为直线向前游动的精子；4级为快速直线向前游动的精子。一般3级以上的精子，才有可能使卵子受精。临床一般要求3级+4级(有的标注为a级+b级)精子> δΟ %。
[0083]在与男性生育能力相关的精液指标中，精子浓度和活动力极为重要，是决定男性生育力的主要因素，只有一定数量的正常前向运动的精子才能确保精子抵达输卵管壶腹部与卵子结合形成受精卵。此外需要指出的是，以上参数中，精子浓度主要针对少精症，而精子活动力主要针对弱精症。
[0084]本发明的必要组分:
[0085]熟地
[0086]如本文所用，“熟地”、“熟地黄”和“伏地”可互换使用，是指为玄参科植物地黄(Rehmannia glutinosa)的块根，经加工炮制而成的传统中药原料。
[0087]在中医学上，熟地味甘，性微温。归肝、肾经。主要用于补血养阴，填精益髓。主治肾虚精亏，血虚诸证。本品质润入肾，善于填精益髓，为补肾之要药。古人云:“大补五脏真阴”“大补真水”《本草纲目》言其:“填骨髓，长肌肉，生精血，补五脏内伤不足，通血脉，利耳目，黑须发，男子五劳七伤，女子伤中胞漏，经候不调，胎产百病”。《药品化义》中写有:“凡内伤不足，苦志劳神，忧患伤呶，纵欲耗精，调经胎产，皆宜用此。安五脏，和血脉，润肌肤，养心冲，宁魂魄，滋补真阴，封填骨髓，为圣药也”。
[0088]另据现代动物学实验研究，熟地黄20%的水煎液每日灌胃0.3ml共45天，测定超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活力和过氧化脂质(LPO)的含量。结果表明，熟地可增强GSH-Px活性和降低血清中LPO的含量，与对照组相比较分别为P〈0.05和P〈0.01。说明熟地黄延缓小鼠衰老的作用。此外，有药理学实验表明，地黄能对抗连续服用地塞米松后血浆皮质酮浓度的下降，并能防止肾上腺皮质的萎缩。
[0089]制黄精
[0090]如本文所用，本味药是指将植物黄精(Polygonatum sibiricum)的根莖用酒、黑豆同蒸后切片后入药。中医学上，制黄精性甘平，归脾肺肾经，善于补气养阴，补脾益气，滋肾填精。主要治疗阴虚劳嗽；脾虚乏力；肾精亏虚；腰膝酸软；阳痿遗精；耳鸣目暗；须发早白；体虚赢瘦等。《本草纲目》言其:“补诸虚，填精髓”，《日华子本草》:“补五劳七伤，助筋骨，生肌，耐寒暑，益脾胃，润心肺”。
[0091]现代医学中，黄精含有黄精多糖、低聚糖、粘液质、淀粉及多种氨基酸，根状茎含甾体皂甙，已分离出2个呋留烯醇型皂甙和2个螺留烯醇型皂甙。药理研究表明，黄精能提高机体免疫功能和促进DNA、RNA及蛋白质的合成，抑制肾上腺素皮质的作用和抗衰老作用。
[0092]肉灰蓉(Cistanchedeserticola)
[0093]中医学上，肉苁蓉味甘；咸；性温。归肾、大肠经。补肾阳；益精血；润肠道。主肾阳虚衰；精血不足之阳痿；遗精；白浊；尿频余浙；腰痛脚弱；耳鸣目花；月经衍期；宫寒不孕；肠燥便秘。
[0094]据现代医学研究表明，肉苁蓉可使小鼠红细胞超氧化物歧化酶(SOD)的活性明显增强，使小鼠心肌脂褐质含量明显降低.亦可延长果蝇的平均寿命、半数致死天数和最高寿命.肉苁蓉水煎剂8g/kg给小鼠灌胃，能显著升高红细胞膜Na+、K+-ATP酶活性，此可能是其补益作用的机制之一.由此可见肉苁蓉有一定程度的抗衰老作用。
[0095]此外，通过对肉苁蓉对“阳虚”动物DNA合成率的作用的研究发现(阳虚模式动物，可参见如《阳虚证动物模型的造模方法与评析》，《上海中医药大学学报》2004年第4期44-48页)，羟基脲因其抑制核苷酸在二磷酸化水平的还原反应而导致DNA合成率降低，蛋白质、能量代谢紊乱造成“阳虚”；肉苁蓉可能含有一种激活核苷酸还原酶的生物活性因子，因而能显著地提高“阳虚”动物DNA合成率，促进RNA的合成；提高蛋白的核酸代谢；用其稀乙醇浸出物加入饮水中饲养大鼠，有促进生长发育作用。由此可见，该药物补肾的主要意义在于，改善机体内的调节机制，通过机体本身内在功能恢复而起积极的治疗作用。
[0096]苦瓜片
[0097]如本文所用，苦瓜片为苦瓜(Momordica charantia)经中医药学上可接受的方式干燥切片后的中药材/原料。
[0098]中医学上，苦瓜苦寒，入心经，脾胃三经。功用主治:清暑涤热，明目，解毒。苦瓜性寒味苦，可清暑涤热、明目解毒，促进食欲，对热烦渴饮、胃病、痔疮丹毒、肠炎痢疾、眼睛红肿疼痛、痈疮疔疥等都有很好的治疗效果。
[0099]苦瓜既可食用又能入药，营养学上，苦瓜中含有丰富的营养及多种微量兀素。苦瓜的苦味就源自喹宁，其中维生素C的含量是柑橘的两倍多，能增强机体免疫力，促进皮肤新陈代谢，使肌肤细腻光滑、有弹性。瓜中的苦瓜甙和苦味素能增进食欲，健脾开胃；所含的生物碱类物质奎宁，有利尿活血、消炎退热、清心明目的功效；果实含苦瓜甙，5-羟基色胺和多种氨基酸如谷氨酸、丙氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、α-氨基丁酸、瓜氨酸、半乳糖醛酸、果胶。又含脂肪酸为棕榈酸，硬脂酸，油酸，亚油酸、亚麻酸、桐酸等。
[0100]可见，苦瓜能起到良好的中医学上的祛湿、以及增加免疫力的作用。
[0101]本发明的可选组分:
[0102]英丝子(SemenCuscutae.)
[0103]如本文所用，英丝子为为旋花科植物英丝子(Cuscuta chinessis Lam.)的种子。
[0104]中医学上，菟丝子味辛、甘，性微温；归肝、肾、脾经；气和性缓，能浮能沉，具有补肾益精，养肝明目，健脾固胎，主治腰痛耳鸣，阳痿遗精，消渴，不育，遗尿失禁，淋浊带下，头目昏暗，食少泄泻，胎动不安等。《药性论》:“治男子女人虚冷，添精益髓，去腰疼膝冷，又主消渴热中。”《日华子本草》:“补五劳七伤，治泄精，尿血，润心肺。”
[0105]另据现代医学实验研究表明，20%菟丝子水煎剂0.5ml/只/天灌胃，对阳虚小鼠的症状有一定的恢复作用。用含菟丝子水煎剂的培养基培养，在0.5、1.0和2.0%三个浓度下均能提高果蝇的性活力。同时据研究发现，菟丝子水煎剂，能延氏小鼠负重游泳时间，增强小鼠在常压下的耐缺氧能力，提高其非特异性抵抗力。此外，现代医学认为，精子活动力与精囊分泌的果糖有直接关系，如人体果糖摄取不足，精子活动力减低，维生素A、E缺乏对精子活动力有很大影响，而菟丝子含有丰富的果糖维生素A，现代药理研究能增强下丘脑一垂体一性腺轴及肾上腺轴等内分泌系统的分泌功能，增加附性器官重量，提高血浆睾酮含量。而血睾酮对少弱精子症有至关重要的作用。
[0106]茯苓
[0107]如本文所用，获茶为真菌获茶(Poria cocos (Schw.)Wolf.)的干燥菌核。
[0108]中医学上，茯苓甘、淡，平。归心、脾、肾经。功能:利水渗湿，健脾，安神。主治:水肿尿少，痰饮眩悸，脾虚食少，便溏泄泻，心神不安，惊悸失眠。茯苓功能利水渗湿，而药性平和，利水而不伤正气，为利水渗湿要药。凡小便不利、水湿停滞的症候，不论偏于寒湿，或偏于湿热，或属于脾虚湿聚，均可配合应用。如偏于寒湿者，可与桂枝、白术等配伍；偏于湿热者，可与猪苓、泽泻等 配伍；属于脾气虚者，可与党参、黄耆、白术等配伍；属虚寒者，还可配附子、白术等同用。《医学启源》:“除湿，利腰脐间血，和中益气为主”。《汤液本草》:“茯苓，伐肾邪，小便多能止之，小便涩能利之，与车前子相似，虽利小便而不走气。酒浸与光明朱砂同用，能秘真”。
[0109]另据现代研究表明，茯苓中含有茯苓多糖、羟乙基茯苓多糖_3、羟乙基茯苓多糖-4等，腹腔注射可以明显增强小鼠腹膜渗出细胞(PEC)的细胞毒性作用，从而增加巨噬细胞的细胞毒性作用；羟甲基茯苓多糖能明显增强小鼠脾抗体分泌细胞数(PFC)以及特异的抗原结合细胞数(SRFC);可以增加酸性非特异酯酶(ANAE)阳性淋巴细胞数；可以增强T淋巴细胞的细胞毒性:茯苓多糖体能增强T淋巴细胞的细胞毒性作用，即增强细胞免疫反应,并因此而激活机体对肿瘤的免疫监督系统,表明能够提高体液免疫功能。
[0110]枸杞(LyciumL.)
[0111]如本文所用，“枸杞”和“枸杞子”可互换使用，是指植物枸杞的果实。
[0112]中医学上，枸杞性甘平，归肝肾经，主要功效为滋补肝肾，益精明目，主要用于用于治疗虚劳精亏，腰膝酸痛，眩晕耳鸣，内热消渴，血虚萎黄，目昏不明等。《本草经集注》称其:“补益精气，强盛阴道”，《药性论》言:“补益精，诸不足，易颜色，变白，明目，令人长寿”。
[0113]现代医学中，经实验研究表明枸杞子有增强非特异性免疫作用，小鼠灌服枸杞子水提取物或肌注醇提取物和枸杞多糖，均有提高巨噬细胞的吞噬功能，增强血清溶菌酶的作用，提高血清中抗绵羊红细胞抗体的效价，还能增加鼠脾脏中抗绵羊红细胞的抗体形成细胞的数量。此外，通过实验发现应用枸杞多糖、维生素E-C合剂等抗衰老药物后，老年鼠肾细胞线粒体超微结构、ATP合成量以及脂质过氧化产物丙二醛水平的改变，发现老年鼠肾线粒体的结构和功能变化伴随着自由基代谢产物丙二醛的增高，老年鼠肾细胞线粒体ATP合成量为 120.38nM/mgPrmin± 16.72nM/mgPrmin,较青年组低 18.75nM/mgPrmin ;而肾组织丙二醛为30.40 μ g/100mg±6.66 μ g/1OOmg湿重，是青年组的2.4倍。
[0114]长期服用维生素E-C合剂或枸杞多糖均可在一定程度上起到对抗自由基的作用，使肾组织丙二醛水平下降，预防线粒体老化，使其功能有所改善，从而达到中医补肾的目的。
[0115]炒黄柏
[0116]如本文所用，为双子叶植物药芸香科植物黄柏(Cortex Phellodendri)的树皮经文火炒制的植物中药原料，可选地，炒制前可经中药学可接受的方式(如炮制、酒制、盐制)进行处理。
[0117]中医学上，炒黄柏性寒，味苦。味苦，性寒。归肾、膀胱、大肠经。功能主治:清热燥湿，泻火除蒸，解毒疗疮。《医学启源》称:泻膀胱龙火，利结小便，下焦湿肿，痢疾先见血，脐中痛，补肾水不足。本草经疏》言“此药乃足少阴肾经之要药，专治明虚生内热诸证，功烈甚伟，非常药可比也”。《长沙药解》:黄柏，泄己土之湿热，清乙木之郁蒸，《得配本草》以黄柏补水，以其能清自下泛上之阴火，火清则水得坚凝，不补而补也”。
[0118]另据现代实验研究表明，黄柏具有抑制免疫反应的作用，其活性物质为黄柏碱和木兰花碱。另有文献表明，黄柏可显著抑制小鼠对SRBC所致的迟发型超敏反应和IGM的生成，高浓度的黄柏水可以减少血清溶菌酶。黄柏可以降低血清中干扰素水平，抑制腹腔巨噬细胞产生的IL-1和TNF，有效的对抗细胞免疫和体液免疫。
[0119]组合物总量 [0120]如本文所用，“总量”是指中药组合物中除去辅料外，所有组分的总重量。
[0121]如本文所用，“必要组分”是指必要的中药药材，即熟地黄(Rehmanniaglutinosa)、制黄精(Polygonatum sibiricum)、肉灰蓉(Cistanche (Ieserticola)JPi^ZR片(Momordica charantia)。
[0122]如本文所用，术语“基本上由……构成”、“含有”、“包含”可互换使用，是指在组合物中，除了含有必要成分或必要组份之外，还可含有少量的且不影响有效成分的次要成分和/或杂质。例如，可以含有甜味剂以改善口味、抗氧化剂以防止氧化，以及其他本领域常用的添加剂。通常必要成分占全部中药药材重量的至少70%，较佳地至少80%，更佳地至少 90%。
[0123]本发明的主要优点在于:
[0124](a)本组药物治疗男性少弱精子不育症疗效显著，针对性更强；
[0125](b)安全有效、副作用小，可长期应用或作为饮食补充剂使用；
[0126](c)使用本组药物治疗少弱精子不育症治疗案例(共计59例)，在患者配偶受孕情况、患者精液质量等方面临床疗效显著，其治疗总有效率达91.11%。
[0127]下面结合具体的中医学临床实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体中医学、中药学和中医诊断学的术语，通常按照常规条件或定义(例如，《中医基本名词术语中英对照国际标准》，人民卫生出版社，2010)。
[0128]除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
[0129]实施例
[0130]上述说明书部分以及下述实施例中所用的中医学(例如中医诊断学)术语、惯用语和缩写与现行的本领域科学文献(如中药新药临床研究指导原则，北京:中国医药科技出版社，1998 ;上海市中医病证诊疗常规，上海市卫生局，上海，上海中医药大学出版社，2003等)中所用的保持一致。
[0131]部分中医诊断学术语的定义如下:
[0132]主诉-病人自述自己的症状或(和)体征、性质，以及持续时间等内容。
[0133]刻下-现在(问诊时)的症状。
[0134]处方-指由注册的执业医师和执业助理医师在诊疗活动中为患者开具的、由取得药学专业技术职务任职资格的药学专业技术人员审核、调配、核对，并作为患者用药凭证的医疗文书。
[0135]中医诊断-典型地，依次包括如:收集四诊资料，归纳分析，辨证分析等诊断步骤。
[0136]水煎-如本发明所用，是指对于中药组合添加中药学上适宜的量的水，并用中药学上可接受的方式进行煎煮，以获得用于在一定时间内(一般为24h内2次)口服的中药水性提取物。
[0137]蜜丸-将中药磨为粉剂，过细目筛，炼蜜为丸，口服给药。 [0138]脐疗-将中药磨为粉剂，过细目筛，甘油调和为丸药，经脐部外用。
[0139]神闕穴-即肚脐，又名脐中，在传统中医经络理论中，神闕穴是人体任脉上的要穴。
[0140]以下实施例中所涉及的辅助检查的仪器/设备为:彩色精子质量检测系统(购自北京清华同方公司)。
[0141]制备例I
[0142]按照如下处方制备中药组合物(I):
[0143]熟地黄30g、制黄精15g、英丝子30g、肉灰蓉15g、枸杞子15g、获茶15g、苦瓜片15g、黄柏 IOg ；
[0144]将上述原料水煎得400ml，制得中药水性提取物(I)。
[0145]制备例2
[0146]按照如下处方制备中药组合物(2):
[0147]熟地黄30g、制黄精15g、菟丝子30g、肉苁蓉15g、枸杞子15g、茯苓15g、苦瓜片15g、黄柏10g、陈皮IOg ；
[0148]将上述原料水煎得400ml，制得中药水性提取物(2)。
[0149]制备例3
[0150]按照如下处方制备中药组合物(3):
[0151]熟地黄30g、制黄精30g、英丝子30g、肉灰蓉15g、枸杞子30g、获茶15g、苦瓜片15g、黄柏10g、陈皮IOg ；
[0152]将上述原料水煎得400ml，制得中药水性提取物(3)。
[0153]制备例4
[0154]按照如下处方制备中药组合物(4a):
[0155]熟地黄30g、制黄精15g、英丝子30g、肉灰蓉15g、枸杞子15g、获茶15g、苦瓜片15g、黄柏10g、黄岑10g、杜仲15g ；
[0156]将上述原料水煎得400ml，为中药水性提取物(4a)。[0157]按照上述方配方，添入加入玫瑰花10g，佛手10g，制备中药组合物(4b)，水煎得400ml，为中药水性提取物(4b)。
[0158]制备例5
[0159]依照制备例I中的中药组合物配方称取药物原料，将原料共为细末，并以中药学中可接受的方式和量，炼蜜为丸，其中剂量为:9g/丸，每日3次，每次I丸，吞服，为中药提取物蜜丸剂型(5)。
[0160]制备例6
[0161]脐疗方法:参照制备例I的配方称取中药组合物(I)，将其混匀研粉，以甘油适量(如10-20ml)调和成丸状，IOg/丸，制得中药提取物脐用剂型(6)。
[0162]贴敷穴位:神闕穴。
[0163]参考给药装置:专利号为ZL201120541583.0的脐疗装置。
[0164]实施例1
[0165]朱某，男，33岁，2012年3月5日初诊。
[0166]主诉:婚后5年未育。患者于5年前与爱人结婚，婚后性生活正常，至今未育。妻子曾前往多家医院检查未见明显异常。患者一年前在当地某三甲医院查精液常规显示:精子活率为25%，A+B级精子16%，A级精子11%，B级精子5%，C级精子29%，D级精子55%。曾口服多种中成药，如生精片、健脾益肾颗粒、苁蓉益肾颗粒、金水宝、逍遥丸、六味地黄丸等，以及多种补肾固精类中草药，但一直未见明显效果。患者否认其它糖尿病、高血压等慢性病史。刻下:神疲乏力，精神萎软，夜寐欠佳，噩梦纷纭，大便不畅，胃纳一般，小便正常。舌体淡胖，舌苔薄黄腻，脉弦细。
[0167]综合四诊，该患者属于男性不育范畴，证属本虚标实，肾气亏虚为本，湿热血瘀为标，予以益肾清利方法治之。
[0168]取中药水性提取物(I) (400ml/剂)，每日分两次口服，每次200ml，早晚饭后I小时服用。连服7剂后复诊。
[0169]10 月 12 日二诊
[0170]患者诉睡眠好转，精神较振，大便较前为畅，但有大便粘滞不爽感，仍觉时有乏力明显。舌体淡胖，舌苔薄黄腻，脉弦细。药物已切中病机，疗效初显。但结合病机，前方进补偏于急躁，宜缓图之，此时应该调整方药的侧重点，即加大清热祛湿、活血化瘀之力。
[0171]取中药水性提取物(I) (400ml/剂)，每日分两次口服，每次200ml，早晚饭后I小时服用，连服7剂后复诊。
[0172]10月19日三诊
[0173]患者症情较前稍好转，舌脉同前。患者已经初具疗效，因湿性粘滞，故治疗周期较长，药物效不更方，原方续服14剂。
[0174]11月2日四涂
[0175]患者精神好转，大便较前为畅，粘滞不爽感减轻，劳累后乏力明显，伴有腰酸时作。舌体淡胖，舌苔薄腻，脉弦细。此阶段患者实邪已经较前明显减轻，虚像显露无遗，故临床症见腰酸，乏力等，此并非症状加重所致，故此时应该加大补益之品，减少祛邪之药。取中药水性提取物(I) (400ml)，每日分两次口服，每次200ml，早晚饭后I小时服用。连服14剂。
[0176]11月16日五诊[0177]患者精神好转，大便正常，腰酸乏力稍显，舌体淡胖，舌苔薄腻，脉弦细。患者症情稳中进步，予以原方续服14剂。其后制成膏方再行调理月余。
[0178] 结果
[0179]经过前后3个月中药调理，复查精子活力显示:精子活率为75%，A+B级精子66%，A级精子35%。叶老认为，此刻已具备育种条件，遂嘱停药I月后备孕。I年后临诊之际，患者夫妇送锦旗前来道喜:产一男婴。
[0180]实施例2
[0181]沈某，男性，28岁。
[0182]
[0183]2013年6月9日初诊。
[0184]主诉:婚后3年未育。患者于3年前结婚，婚后性生活正常，配偶曾有怀孕史，但三月后出现胎停流产，配偶多次检查未见异常，但男方未查，其后至今未育，今日随妻一同前来就诊。患者平素喜烟酒，无其他不良嗜好，从事出租车司机职业。否认其他病史。
[0185]刻下:精神稍软，胃纳欠佳，睡眠尚可，大便正常，小便通畅。舌质淡红，苔薄腻，脉细滑。
[0186]辅助检查:2013.6.9精液检查示:精子活率为16.8%，A+B级精子10%，A级精子8%，B级精子2%，C级精子30.8%，D级精子59.2%，精子浓度:11.2X 106/ml。性激素、精浆、辜丸精索静脉B超等均未见明显异常。
[0187]诊断:男性少弱精子不育症。
[0188]治疗:益肾清利方为基本法
[0189]取中药水性提取物(2) (400ml/剂)，每日分两次口服，每次200ml，早晚饭后I小时服用。连服7剂后复诊，另嘱其戒烟酒。
[0190]二诊
[0191]6月16日二诊:患者精神好转，胃口较前增加，舌质淡红，苔薄腻，脉细滑。药效已经初显，加大用量，继续巩固治疗2周。
[0192]取中药水性提取物(3) (400ml/剂)，每日分两次口服，每次200ml，早晚饭后I小时服用。连服2周。
[0193]三诊
[0194]6月30日三诊:患者症情稳定，无明显不适，舌脉同前。药物效不更方，原方续服2月后复查精液。
[0195]9月15日，经上海市第七人民医院(以下简称“七院”)所作的精液检查报告结果如下:
[0196]精子活率为56.2 %，A+B级精子49.1 %，A级精子28 %，B级精子21.1 %，C级精子 20.6%，D 级精子 30.3%，精子浓度:21.2X 106/ml。
[0197]
[0198]以上数据结果，说明了本组药物合用能够明显改善少弱精子不育症的情况；在采用本发明中药组合物为基础方加减治疗后，患者少弱精子症明显改善。
[0199]实施例3
[0200]郭某某，男性，31岁，公司主管。[0201]初诊
[0202]2012年7月3日初诊。
[0203]主诉:婚后2年未育。患者于2年前结婚，婚后性生活正常，因工作繁忙，一直采取避孕措施，一年前未采取任何避孕措施，配偶却至今未孕。两者于一同前往我院检查，其配偶检查未见明显异常。男方精液检查发现精子活率低下，且精子浓度较低，精液量较少。
[0204]患者为求进一步中西医结合诊治，遂来上海市第七人民医院男性专科就诊。患者平素工作繁忙，性格较为暴躁，无其他不良嗜好，否认其他重要病史。
[0205]刻下:精神尚可，睡眠一般，饮食欠佳，大便粘滞不畅，腰膝酸软，小便清长。舌质嫩红，苔白腻，脉滑。
[0206]辅助检查:2012.7.3精液检查示:精子活率为7.36%，A+B级精子10.53%，A级精子8.01%，B级精子2.52%，C级精子23.4%，D级精子66.07%，精子浓度:13.2*10~6/ml，精液量1.2ml，液化时间30min，畸形比例69.56%。
[0207]血清性激素、精浆、睾丸精索静脉B超等均未见明显异常。
[0208]诊断:男性少弱精子不育症。 [0209]治疗:益肾清利方为基本法
[0210]取中药水性提取物(4a) (400ml/剂)，每日分两次口服，每次200ml，早晚饭后I小时服用。
[0211]连服7剂后复诊。
[0212]二诊
[0213]7月10日二诊:患者精神可，腰膝酸软减轻，另诉夜晚睡眠多梦，予以原方加入玫瑰花10g，佛手IOgo
[0214]取中药水性提取物(4b) (400ml/剂)，每日分两次口服，每次200ml，早晚饭后I小时服用。连服2周。
[0215]Η?
[0216]7月14日三诊:患者症情稳定，自觉精神佳，诸症皆为减轻。故原方续服2月后复查精液。
[0217]10月9日七院精液检查报告结果如下:
[0218]精子活率为50.407 %，Α+Β级精子43.902 %，A级精子23.333 %，B级精子20.569%, C 级精子 6.54%, D 级精子 49.593%，精子浓度:29.2X 106/ml。
[0219]结论
[0220]以上两次精液检查结果的数据显示，精子活率为7.36%提高到50.407%, A+B级精子10.53%提高到43.902%, A级精子8.01%提高到23.333%, B级精子2.52%提高到20.569%，精子浓度:13.2*106/ml 提高到 29.2X 106/ml。
[0221 ] 这些数据说明了本组药物联合使用能够明显增加精子活率，升高A、B级精子的数量，提闻精子质量，从而提闻受:孕几率。
[0222]由此可见，采用本方为基础方加减治疗后，患者少弱精子症明显改善，能够显著提高配偶受孕率。
[0223]制备例7饮食补充剂的制备
[0224]按制备例I的组分配比，制备中药水性提取物(I)并浓缩至160ml，按照中医学上可接受的量添入蔗糖或蜂蜜，按20ml/瓶装入密闭安瓿瓶，制得饮食补充剂(7a)。配有建议食用量的说明:建议2瓶/日，餐后服用，连续服用1-2周。
[0225]按制备例I的组分配比，制备中药水性提取物⑴，将制得的水性提取物干燥，得粉末，60目过筛，装入16枚胶囊中，制得饮食补充剂(7b)。配有建议食用量的说明:建议2 — 4枚/次，每日2次餐后服用，连续服用1-2周。
[0226] 在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
【权利要求】
1.一种用于治疗和/或预防男性不育症的中药组合物，其特征在于，所述的中药组合物含有以下原料: (a)熟地黄20-40重量份； (b)制黄精10-20重量份； (c)肉苁蓉10-20重量份；和 (d)苦瓜片10-20重量份； 且组分(a-(d))的重量占组合物总量的20 — 100wt%，较佳地30-100wt%，更佳地20-100wt%。
2.如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述的中药组合物含有以下原料: (a)熟地黄25-35重量份； (b)制黄精12-18重量份； (c)肉苁蓉12-18重量份；和 (d)苦瓜片12-18重量份。
3.如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述的中药组合物含有以下原料: (a)熟地黄30重量份； (b)制黄精15重量份； (c)肉苁蓉15重量份；和 (d)苦瓜片15重量份。
4.如权利要求1-3的任一项所述的中药组合物，其特征在于，所述的中药组合物还含有一种或多种选自下组的原料: (e)菟丝子20-40重量份； (f)枸杞子10-20重量份； (g)茯苓10-20重量份； (h)黄柏6-14 重量份； 并且,其中(a)-(h)的重量占组合物总量的30 - 100wt%。
5.如权利要求4所述的中药组合物，其特征在于，所述的中药组合物中所含(e)- (h)组分的量如下: (e)菟丝子30重量份； (f)枸杞子15重量份； (g)茯苓15重量份； (h)黄柏10重量份。
6.一种如权利要求1或权利要求5所述的中药组合物的水性提取物。
7.一种用于治疗和/或预防男性不育症的中药组合物，其特征在于，所述的中药组合物由以下原料组成: (a)熟地黄30重量份； (b)制黄精15重量份； (c)肉苁蓉15重量份；和 (d)苦瓜片15重量份。
8.—种如权利要求1-7中任一项所述的中药组合物，其特征在于，所述的中药组合物含有: 组分(a)-(d) ； (e)-(h)中的任选地至少一种；和O — 30wt%的辅料； 其中，所述的辅料可选自下组:水、甘油、蜂蜜、赋形剂等。
9.权利要求1-8中任一项所述的中药组合物在制备用于治疗和/或预防男性不育症的药物或饮食补充剂中的用途。
10.如权利要求9所述的药物，其特征在于，所述药物的给药方式选自下组: 水性提取物、 粉末、胶囊、蜜丸、脐用缓释剂、水蜜丸、水丸、浓缩丸、冻干粉等。
【文档编号】A61P15/08GK103977250SQ201410253435
【公开日】2014年8月13日 申请日期:2014年6月9日 优先权日:2014年6月9日
【发明者】韩文均, 韩芹, 孙建明, 刘娟 申请人:上海市第七人民医院