一种预防和治疗急性高原反应的中药制剂及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种预防和治疗急性高原反应的中药制剂-牛黄苁蓉片及其制备方法。它包括下述重量组份的原料：肉苁蓉提取物150-350份，体外培育牛黄50-200份，以及适量的药用辅料，并按适宜的制作工艺制成片剂。本发明产品以传统中医理论及科学研究文献为依据，以现代药理学科学试验为基础研制而成。本发明产品对急性高原反应有良好的预防和治疗效果，产品质量稳定可靠，安全无毒。
【专利说明】一种预防和治疗急性高原反应的中药制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于中成药制剂领域，尤其涉及一种预防和治疗急性高原反应的中药制 剂-牛黄苁蓉片及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 急性高原反应(Acute Mountain Sickness, AMS)，又称急性轻型高原病，是指机体 由平原进入到高原地区(海拔3000m以上）或久居高原进入到更高海拔地区，机体对高原 自然环境未适应而产生的一系列急性缺氧反应，发病通常在抵达高原后1-3天。头痛是 AMS最为典型的症状。临床症状包括头痛、头晕、心悸、胸闷、气促、乏力、纳差、睡眠障碍， 重者出现恶心、呕吐、发绀。我国高原面积辽阔，尤其是青藏高原平均海拔在4000米以上， 而AMS在4000米以上依据上升速度和具体海拔不同，其发病率可达50%至65%。对于急 进高原的人群而言，AMS是影响其生活和工作的一个主要障碍。AMS如果没有得到及时有 效的控制，可能进展为高原脑水肿（high-altitude cerebral edema, HACE)和高原肺水肿 (high-altitude pulmonary edema, HAPE)，甚至危及生命，前者死亡率高达 80%。
[0003] 近年来，随着高原旅游业和高原经济建设的发展，进出高原的人群日益扩大，急性 高原反应的发生已给人们的生活、工作造成了不便，亟待寻找有效地促高原低氧习服措施， 目前最佳预防和治疗方案仍为药物预防。对于急进高原者采用西药或中西药结合药物对于 快速缓解高原反应疗效较显著，而中药则在提高机体整体耐缺氧能力，减轻缺氧导致的脏 器损伤方面具有独特疗效。近年来，随着人们对化学药物毒副作用的深入认识以及化学合 成药物治疗疾病的局限性，越来越多的人们倾心于天然药物，在防治急性高原反应方面，中 药被公认为是一种有效手段，中药治疗具有多层次、多靶点、整体调节的优势。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的，就是在上述背景下，以国家中药一类新药，国家专利产品一体外培 育牛黄为主要原料，运用中医理论，并结合现代中药药理学研究筛选出来的，与另一种主要 原料肉苁蓉提取物，配以适当的辅料研制出的一种新的预防和治疗急性高原反应的中药复 方制剂。
[0005] 本发明的技术解决方案是： 一种预防和治疗急性高原反应的中药制剂-牛黄苁蓉片，包括下述重量组份的原料： 肉苁蓉提取物150-350份，体外培育牛黄50-200份，以及药学上许可量的药用辅料。
[0006] 所述辅料为乙基纤维素、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧 甲基淀粉钠、交联聚维酮、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉中的二种或二种以上的组合。
[0007] 作为本发明的一种优选的技术解决方案，特征在于包括下述重量组份的原料：肉 苁蓉提取物150份，体外培育牛黄50份，微晶纤维素50-250份，羧甲基淀粉钠50-100份， 硬脂酸镁1-8份。
[0008] -种制备上述的预防和治疗急性高原反应的中药制剂-牛黄苁蓉片的方法，其特 征在于：步骤如下： (1) 将各原料分别过100目筛，按处方量称取肉苁蓉提取物，体外培育牛黄，辅料a，并 混合均勻； (2) 用适量的乙醇溶液作润湿剂制成软材，过18?24目筛制成湿颗粒，湿颗粒于 50?80°C条件下进行干燥；然后用18?24目筛整粒，加入辅料b混匀后压片，即得本发明 的牛黄苁蓉片； 所述辅料a为乙基纤维素、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲 基淀粉钠、交联聚维酮其中的一种或几种的混合物；辅料b为硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉 中的一种或几种的混合物。
[0009] 本发明产品处方以现代药理学科学试验筛选为基础，疗效显著，设计按单方及复 方进行D-gal巨噬细胞损伤的保护作用筛选，样品包括红景天、牛黄胶囊、体外培育牛黄、 肉苁蓉、超微人参粉、牛黄苁蓉方、人参牛黄散进行平行筛选，实验设计针对细胞过多摄取 D-gal，通过"醛糖还原酶与氧化酶"，导致"半乳糖醇堆积"和"半乳糖醛氧自由基损伤"。细 胞耗尽ATP和能荷，膜Na+-K+-ATP酶活性降低，线粒体肿胀，细胞代谢率下调。研究筛选各 单方及牛黄苁蓉等复方筛选及对D-gal巨噬细胞损伤的保护作用。通过筛选，在体外培养 的人巨噬细胞株氧化损伤模型上，牛黄与肉苁蓉提取物配伍组方的保护作用较明显。初步 的治疗急性高原反应的临床试验效果表明牛黄苁蓉片的有效率达99%，其中治愈率达93%， 显效6%，其中3d治愈率达54%，5d治愈率达40%。
[0010] 本发明产品优势特点在于：（1)原料抗氧化性能突出，研究表明肉苁蓉提取物及 体外培育牛黄均有较好的抗氧化作用。（2)药理实验充分验证本发明产品对神经系统作用 效果，耐缺氧效果及抗衰老作用效果。本发明产品可明显对抗安钠咖致小鼠惊厥，吗啡致小 鼠坚尾反应，与戊巴比妥钠有协助催眠作用，对中枢神经系统的具有镇静、抗惊厥、无镇痛 作用；本发明产品能明显降低大鼠的血压，但不影响心率的心电图，有耐缺氧作用，可保护 脑细胞和心脑功能。本发明产品可显著提高机体清除自由基和防止自由基产生稳定内环境 平衡，发挥抗衰老作用。（3)剂型科学，优势突出，本品剂型为片剂，剂量准确，含量均匀；片 剂的工艺成熟，生产机械化、自动化程度较高，产量大，成本较低；稳定性较好；携带、运输、 服用均较方便，易于消费者接受和服用。
[0011] 经多年的药效学、毒理学试验等论证，本发明的质量稳定，安全可靠： 1.药效学研究： 常压密闭动物模型试验表明牛黄苁蓉片能延长常压缺氧小鼠存活时间，低压低氧模型 动物试验表明牛黄苁蓉片能有效延长低压低氧模型小鼠的游泳时间，综合表明牛黄苁蓉片 有很好的抗缺氧和抗疲劳效应。
[0012] 2.稳定性实验： 本发明对中试生产的三批样品进行0-24月观察，考察结果表明其性状、鉴别、硬度、崩 解时限、含量测定、微生物限度等指标均无明显变化。因此，本发明质量稳定。
[0013] 3.毒理学研究： 急性毒性试验结果表明牛黄苁蓉片以22 g/kg的剂量的样品给雌、雄两种性别的昆明 种小鼠灌胃后未见明显中毒症状，观察14 d无死亡。试验末将受试动物处死进行解剖检 查，肝、脾、肾、胃、肠、心、肺等主要脏器，未见明显异常改变。10. 〇〇g g/kg体重剂量下，小鼠 骨髓嗜多染红细胞微核试验、小鼠精子畸形试验结果均为阴性。SD大鼠30天喂养试验，结 果表明以1 g/kg体重、2 g/kg体重、4 g/kg体重剂量的牛黄苁蓉片给SD大鼠灌胃30天， 试验期间，动物生长发育良好，各剂量组体重、增重、食物利用率、血常规指标、血生化指标、 脏器重量及脏器/体重比值与对照组比较，无显著性差异（P > 〇. 05)。大体解剖和组织病 理检查未见与样品有关的异常改变。这提示30天喂养对大鼠未见明显毒副作用。
[0014] 本发明组方原理：组方中肉苁蓉补肾阳，益精血，与牛黄二者配伍气旺血行，使 补气不壅滞，活血不伤正。祖国医学认为"真气者，所受于天，与谷气并而充身者也"（《灵 枢?刺节真邪气论》，气是构成人体和维持生命的基本物质。高原由于独特的地理、气候等 因素，环境处于清气不足状态。清气不足，则宗气虚弱，肺主气功能降低，难以司呼吸贯心 脉，人体的气处于在相对不足的状态，在此基础上又形成瘀血、痰饮、水湿等病理产物，最终 形成本虚标实的一系列病理变化，因此中医预防治疗急性高原反应应以益气活血为基本原 贝1J。肉苁蓉味甘咸性温，归肾、大肠经，功课补肾阳，益精血，润肠通便，用于阳痿不孕，腰膝 酸软，筋骨无力，肠燥便秘。《神农本草经》中将肉苁蓉列为上品，"主五劳七伤，补中，除茎 中寒热痛，养五脏，强阴，益精血"，是补肾助阳，添精益髓，养血润燥，悦色延年的名贵的中 药材。现代研究表明，它具有提高肾功能、抗衰老、抗氧化、调节免疫功能等多方面的药理作 用。有关肉苁蓉提取物缓解体力疲劳的药理学研究及临床应用报道如下：高占友以大强度 耐力训练大鼠为模型，研究肉苁蓉对大鼠抗运动性疲劳能力及脑自由基的影响，该研究结 果表明，服用肉苁蓉提取物有助于大鼠力竭时间的延长，能搞提高其运动能力，延缓疲劳的 产生。王志强等给小鼠肉苁蓉水煎剂灌胃7d，结果肉苁蓉水煎剂组小鼠耐缺氧存活时间和 小鼠负重游泳持续时间明显长于对照组；腹腔注射肉苁蓉水煎剂也明显延长了亚硝酸盐中 毒小鼠的存活时间。结果显示，肉苁蓉可增加小鼠抗缺氧和疲劳的耐受力。现代药理学实 验表明，体外培育牛黄能有效延长常压密闭缺氧小鼠的生存时间，其具有耐缺氧作用，而此 作用与其提高S0D活性和降低MDA含量、提高机体清除自由基的能力、减轻脂质过氧化作用 对脑、心、组织的损害，保护心、脑细胞有关。总之，二者配伍科学，既符合传统中医理论，实 现显著的益气活血功效，又有较好的现代药理学科学研究基础。
[0015] 本发明产品对急性高原反应有良好的预防和治疗效果，产品质量稳定可靠，安全 无母。
[0016]
【具体实施方式】
[0017] 实施例1 将原辅料分别粉碎并过1〇〇目筛备用，按处方量称取肉苁蓉提取物150g，体外培育牛 黄50g,微晶纤维素100g，羧甲基淀粉钠50g，混合均勻，加入适量的乙醇溶液作润湿剂制 软材，过18?24目筛制粒，湿颗粒于40?90°C条件下进行干燥，用18?24目筛整粒，力口 入硬脂酸镁lg充分混合均匀后压片，即得本发明的牛黄苁蓉片1000片。
[0018] 实施例2 将原辅料分别粉碎并过1〇〇目筛备用，按处方量称取肉苁蓉提取物350g，体外培育牛 黄200g，微晶纤维素200g，羧甲基淀粉钠80g，混合均匀，加入适量的乙醇溶液作润湿剂制 软材，过18?24目筛制粒，湿颗粒于40?90°C条件下进行干燥，用18?24目筛整粒，力口
【权利要求】
1. 一种预防和治疗急性高原反应的中药制剂-牛黄苁蓉片，其特征在于：包括下述重 量组份的原料：肉苁蓉提取物150-350份，体外培育牛黄50-200份，以及药学上许可量的 药用辅料。
2. 如权利要求1所述的预防和治疗急性高原反应的中药制剂-牛黄苁蓉片，其特征在 于：所述辅料为乙基纤维素、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀 粉钠、交联聚维酮、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉中的二种或二种以上的组合。
3. 如权利要求1所述的预防和治疗急性高原反应的中药制剂-牛黄苁蓉片，其特征 在于：包括下述重量组份的原料：肉苁蓉提取物150份，体外培育牛黄50份，微晶纤维素 50-250份，羧甲基淀粉钠50-100份，硬脂酸镁1-8份。
4. 根据权利要求1或3所述的药物，其具体的制备工艺如下 (1) 将各原料分别粉碎过1〇〇目筛，按处方量称取肉苁蓉提取物，体外培育牛黄，辅料 a，并混合均勻； (2) 用适量的乙醇溶液作润湿剂制成软材，过18?24目筛制成湿颗粒，湿颗粒于 40?90°C条件下进行干燥；然后用18?24目筛整粒，加入辅料b混匀后压片，即得本发明 的牛黄苁蓉片； 所述辅料a为乙基纤维素、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲 基淀粉钠、交联聚维酮其中的一种或几种的混合物；辅料b为硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉 中的一种或几种的混合物。
【文档编号】A61K35/413GK104095935SQ201410287983
【公开日】2014年10月15日 申请日期:2014年6月25日 优先权日:2014年6月25日
【发明者】何怡萍, 王超 申请人:北京神石医药科技开发有限公司