闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物在制备抗红细胞低下性贫血药物中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物、制备方法及其在制备抗红细胞低下性贫血药物上的用途。本发明合成了一个新的闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物，并公开了其制备方法。药理学实验表明，本发明的闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物具有抗红细胞低下性贫血的作用，具有开发抗红细胞低下性贫血药物的价值。
【专利说明】闭花木酮Cleistanone的0-(哌啶基)乙基衍生物在制备抗红细胞低下性贫血药物中的应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及有机合成和药物化学领域,具体涉及闭花木酮Cleistanone的0_(哌啶基)乙基衍生物、制备方法及其用途。
【背景技术】
[0002]基于不同的临床特点，贫血有不同的分类。如:按贫血进展速度分急、慢性贫血；按骨髓红系增生情况分增生性贫血(如溶血性贫血、缺铁性贫血、巨幼细胞贫血等)和增生低下性贫血(如再生障碍性贫血)。
[0003]临床上常从贫血发病机制和病因的分类:
[0004]1.红细胞生成减少性贫血
[0005]造血细胞、骨髓造血微环境和造血原料的异常影响红细胞生成，可形成红细胞生成减少性贫血。
[0006](I)造血干祖细胞异常所致贫血
[0007]I)再生障碍性贫血(AA)AA是一种骨髓造血功能衰竭症，与原发和继发的造血干祖细胞损害有关。部分全血细胞减少症的发病机制与B细胞产生抗骨髓细胞自身抗体，进而破坏或抑制骨髓造血细胞有关。
[0008]2)纯红细胞再生障碍贫血(PRCA) PRCA是指骨髓红系造血干祖细胞受到损害，进而引起贫血。依据病因，该病可分为先天性和后天性两类。先天性PRCA即Diamond-Blackfan综合征，系遗传所致；后天性PRCA包括原发、继发两类。有学者发现部分原发性PRCA患者血清中有自身EPO或幼红细胞抗体。继发性PRCA主要有药物相关型、感染相关型(细菌和病毒，如微小病毒B19、肝炎病毒等)、自身免疫病相关型、淋巴细胞增殖性疾病相关型(如胸腺瘤、淋巴瘤、浆细胞病和淋巴细胞白血病等)以及急性再生障碍危任雄
[0009]3)先天性红细胞生成异常性贫血(CDA) CDA是一类遗传性红系干祖细胞良性克隆异常所致的、以红系无效造血和形态异常为特征的难治性贫血。根据遗传方式，该病可分为常染色体隐陛遗传型和显性遗传型。
[0010]4)造血系统恶性克隆性疾病这些疾病造血干祖细胞发生了质的异常，包括骨髓增生异常综合征及各类造血系统肿瘤性疾病如白血病等。前者因为病态造血，高增生，高凋亡，出现原位溶血；后者肿瘤性增生、低凋亡和低分化，造血调节也受到影响，从而使正常成熟红细胞减少而发生贫血。
[0011 ] (2)造血微环境异常所致贫血
[0012]造血微环境包括骨髓基质，基质细胞和细胞因子。
[0013]I)骨髓基质和基质细胞受损所致贫血骨髓坏死、骨髓纤维化、骨髓硬化症、大理石病、各种髓外肿瘤性疾病的骨髓转移以及各种感染或非感染性骨髓炎，均可因损伤骨髓基质和基质细胞，造血微环境发生异常而影响血细胞生成。
[0014]2)造血调节因子水平异常所致贫血干细胞因子(SCF)、白细胞介素(IL)、粒-单系集落刺激因子(GM-CSF)、粒系集落刺激因子(G-CSF)、红细胞生成素(EPO)、血小板生成素(TPO)、血小板生长因子(TGF)、肿瘤坏死因子(TNF)和干扰素(IFN)等均具有正负调控造血作用。肾功能不全、肝病和垂体或甲状腺功能低下等时产生EPO不足；肿瘤性疾病或某些病毒感染会诱导机体产生较多的造血负调控因子如TNF、IFN、炎症因子等，均可导致慢性病性贫血(AOT)。
[0015](3)造血原料不足或利用障碍所致贫血
[0016]造血原料是指造血细胞增殖、分化、代谢所必需的物质，如蛋白质、脂类、维生素(叶酸、维生素B12等)、微量元素(铁、铜、锌等)等。任一种造血原料不足或利用障碍都可能导致红细胞生成减少。
[0017]I)叶酸或维生素B12缺乏或利用障碍所致贫血由于各种生理或病理因素导致机体叶酸或维生素B12绝对或相对缺乏或利用障碍可引起的巨幼细胞贫血。
[0018]2)缺铁和铁利用障碍性贫血这是临床上最常见的贫血。缺铁和铁利用障碍影响血红素合成，有称该类贫血为血红素合成异常性贫血。该类贫血的红细胞形态变小，中央淡染区扩大，属于小细胞低色素性贫血。
[0019]2.溶血性贫血(HA)
[0020]即红细胞破坏过多性贫血。
[0021]3.失血性贫血
[0022]根据失血速度分急性和慢性，慢性失血性贫血往往合并缺铁性贫血。可分为出凝血性疾病(如特发性血小板减少性紫癜、血友病和严重肝病等)所致和非出凝血性疾病(如外伤、肿瘤、结核、支气管扩张、消化性溃疡、痔和妇科疾病等)所致两类。
[0023]从天然产物中寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到高效低毒的潜在药物具有重要价值。
[0024]本发明涉及的化合物闭花木酮Cleistanone是一个2011年发表(Van Trinh ThiThanh et al., 2011.Cleistanone:A Triterpenoid from Cleistanthus indochinensiswith a New Carbon Skeleton.Volume2011,Issue22, pages4108 - 4111, August2011)的化合物，我们对化合物闭花木酮Cleistanone进行了结构修饰，获得了一个新的闭花木酮Cleistanone的0_(哌啶基)乙基衍生物，并对其抗红细胞低下性贫血活性进行了评价，其具有抗红细胞低下性贫血活性。
【发明内容】
[0025]本发明公开了一个闭花木酮Cleistanone的0_(哌啶基)乙基衍生物，其结构为:
[0026]
【权利要求】
1.一种具有式III所示结构的闭花木酮Cleistanone的0-(哌唳基)乙基衍生物(III)及其药学上可接受的盐在治疗红细胞低下性贫血药物中的应用:
2.如权利要求1所述的一种具有式III所示结构的闭花木酮Cleistanone的0_(哌唳基)乙基衍生物(III)及其药学上可接受的盐在治疗红细胞低下性贫血药物中的应用，其特征为:所述红细胞低下性贫血是由失血所引起的。
3.如权利要求1所述的一种具有式III所示结构的闭花木酮Cleistanone的0_(哌唳基)乙基衍生物(III)及其药学上可接受的盐在治疗红细胞低下性贫血药物中的应用，其特征为:所述红细胞低下性贫血是由化学物质所引起的红细胞低下。
4.如权利要求3所述的一种具有式III所示结构的闭花木酮Cleistanone的0_(哌唳基)乙基衍生物(III)及其药学上可接受的盐在治疗红细胞低下性贫血药物中的应用，其特征为:所述化学物质为苯，所述红细胞低下性贫血是由苯所致的再生障碍性贫血。
5.如权利要求3所述的一种具有式III所示结构的闭花木酮Cleistanone的0_(哌唳基)乙基衍生物(III)及其药学上可接受的盐在治疗红细胞低下性贫血药物中的应用，其特征为:所述化学物质为环磷酸胺，所述红细胞低下性贫血是由环磷酸胺所致红细胞下降。
【文档编号】A61P7/06GK104127421SQ201410375041
【公开日】2014年11月5日 申请日期:2014年7月31日 优先权日:2014年7月31日
【发明者】吴俊艺, 江春平, 吴俊华 申请人:南京广康协生物医药技术有限公司