一种或多种药剂的持续释放递送的制作方法
一种或多种药剂的持续释放递送的制作方法
【专利摘要】本文所述的泪管植入物递送系统和方法提供了用于治疗疾病的治疗剂的控释，包括用拉坦前列素或其它抗青光眼剂治疗青光眼、眼高血压或升高的眼内压。还提供了与渗透促进剂(诸如苯扎氯铵)和/或人工泪液联合使用拉坦前列素或其它抗青光眼剂来治疗疾病，包括青光眼、眼高血压或升高的眼内压。还提供了含有药心的植入物，所述药心可安置在邻近患者眼的泪点中，用于治疗青光眼的诸如拉坦前列素等治疗剂的控释，所述药心含有聚合物(诸如交联的有机硅)、治疗剂和赋形剂，其中所述赋形剂可以增加药剂从药心释放的速率，或可以在不丧失希望的药剂在药心中的同质性的情况下增加药心中的药物负载，或可以提高药剂在眼中或在泪液中的保留，或可以增加药剂向眼中的角膜渗透。
【专利说明】一种或多种药剂的持续释放递送
[0001] 本申请是申请日为2010年1月22日、申请号为201080009993. 9、发明名称为"一 种或多种药剂的持续释放递送"的中国发明专利申请的分案申请。
[0002] 相关申请的交叉引用
[0003] 本申请要求2009年1月23日提交的美国专利申请系列号61/146, 860、2009年2 月16日提交的61/152,909、2009年7月27日提交的61/228,894和2009年9月18日提 交的61/277, 000的优先权利益，所述申请全部特别地通过引用整体并入本文。
【技术领域】
[0004] 本专利文件概括地涉及眼用装置，具体地涉及眼植入物。更具体地，但是不作为限 制，本专利文件涉及泪管植入物（lacrimalimplant)递送系统（例如，包含药心的泪小管 栓（punctalplug))、制备这样的植入物递送系统的方法、和至少部分地使用这样的植入物 递送系统来治疗疾病或障碍（包括眼疾病或障碍）的方法。
【背景技术】
[0005] 在药物递送领域（例如，眼药递送），患者和医师面临多种挑战。具体地，治疗的重 复性质（多次注射、每天滴入多次滴眼剂的方案）、有关的成本和患者顺应性缺乏可能显著 影响可利用的治疗的效力，导致视力降低，且经常导致失明。
[0006] 在用药（例如，滴入滴眼剂）时，患者顺应性可能是不稳定的，且在某些情况下，患 者可能不遵循指定的治疗方案。顺应性缺乏可以包括：没有滴入滴剂、无效的技术（滴入量 小于需要量）、过量使用滴剂（导致系统性副作用）和使用非处方指定的滴剂或没有遵循需 要多类滴剂的治疗方案。许多药物可能要求患者滴入它们多达每天4次。
[0007] 例如，青光眼是特征在于视神经损伤导致的渐进性视野损失的病症集合。在美国， 它是失明的主要原因之一，影响1-2%的60岁和以上的个体。尽管存在许多与青光眼的发 展有关的危险因素（例如，年龄、种族、近视、家族史和损伤），升高的眼内压（也称作眼高血 压）是成功地管控并与青光眼性视神经病变的减轻相关联的一个危险因素。公共卫生数字 (figure)估计，250万美国人表现出眼高血压。
[0008] 为了治疗青光眼和眼高血压，可以将药物施加到眼上。传统的药物递送方法是通 过将局部滴剂施加到眼的表面。局部滴眼剂虽然是有效的，但是效率较低。例如，当滴眼剂 滴入眼中时，滴眼剂经常过度填充结膜囊（即，眼球与有关的眼睑之间的袋），导致滴眼剂 的大部分由于眼睑缘的溢流而失去并且溢出到脸颊上。另外，保留在眼表面上的滴眼剂的 大部分可以被冲走到泪小管中并且通过泪小管，由此在滴眼剂可以治疗眼之前稀释了药的 浓度。此外，在某些情况下，在大约两个小时内，局部施加的药具有最高的眼效果，此后应当 再次施加药以维持治疗益处。
[0009] 对于化合物眼治疗的难度，受试者经常不根据处方使用他们的滴眼剂。以前已经 报道了 25%和更大的滴剂使用者的不顺应率。所述差的顺应性可以是由于例如健忘或由滴 眼剂所导致的和由受试者所经历的最初刺痛或烧灼感。一个人将滴眼剂滴入自己的眼中是 困难的，这部分地是因为保护眼的正常反射。因此，一个或多个液滴可能错过眼。老年受试 者会由于关节炎、不稳定性和减弱的视力而具有额外的滴入液滴的问题。对儿科人群和精 神病人群也具有困难。
[0010] 眼的药物递送的一个有前途的方案是放入植入物，所述植入物将药物释放进眼内 或眼附近的组织中。
【发明内容】
[0011] 发明人已经识别了不同的有前途的技术来向眼递送一种或多种药物（也称作"治 疗剂"或"药剂")，包括，例如，一种或多种抗青光眼剂（anti-glaucomaagents)。这些技术 包括下述方法：使用泪管植入物递送系统，在延长的时段内，从泪点持续释放递送药物（包 括例如一种或多种抗青光眼剂）到眼表面上，并从而递送到眼组织。在不同的实施方案中， 所述药物是抗青光眼治疗剂，诸如前列腺素（例如，拉坦前列素）。所述药物（例如拉坦前 列素或其它前列腺素）可以在一个或多个治疗水平释放。所述药物包括药用物质、化合物 或其混合物，它们适合且在医学上指示用于治疗患者的病症（malcondition)。用于本发明 的药剂的类型或类别的具体实例包括：青光眼药物、毒蕈碱剂、P阻滞剂、a激动剂、碳酸 酐酶抑制剂或前列腺素或类前列腺素似物；抗炎药；抗感染剂；干眼药物；或它们的任意组 合。更具体地，青光眼药物的一个实例是前列腺素或类前列腺素似物。毒蕈碱剂的一个实例 是毛果芸香碱。P阻滞剂的一个实例是倍他洛尔。a激动剂的一个实例是溴莫尼定。碳酸 酐酶抑制剂的实例是多佐胺或布林佐胺。抗炎药的实例包括甾类、软甾类（softsteroid)、 或非留类抗炎药（NSAID)诸如布洛芬。镇痛药的一个实例包括水杨酸和对乙酰氨基酚。抗 生素（抗细菌剂）可以是内酰胺抗生素、大环抗生素诸如红霉素、氟喹诺酮等。抗病毒 化合物可以是逆转录酶抑制剂或病毒蛋白酶抑制剂。抗真菌剂可以是三唑抗真菌化合物。 干眼药物可以是环孢菌素、奥洛他定、缓和剂（delmulcent)或玻璃酸钠。
[0012] 在一个方面，本发明提供了向具有有关泪液的眼递送抗青光眼剂（诸如拉坦 前列素或其它前列腺素）的方法，该方法包括，将包含抗青光眼剂的局部制剂（topical formulation)放入眼的泪点。在一个实施方案中，所述局部制剂是药心的形式，其任选地安 置在泪管植入物本体中，后者构造成至少部分地插入眼的泪点或泪管（canaliculus)。所述 药心可以包含基质和在基质内的拉坦前列素或其它抗青光眼剂包含物（inclusion)。一部 分药心暴露于泪液，以便释放拉坦前列素或其它抗青光眼剂到泪液中。拉坦前列素或其它 抗青光眼剂可以溶解或分散在基质中，且经由暴露的药心部分在持续的时间段内在一个或 多个治疗水平释放拉坦前列素。在另一个方面，本发明提供了向具有有关泪液的眼递送抗 青光眼剂（例如，拉坦前列素）的方法，该方法包括，将基本上由抗青光眼剂和聚合物组成 的局部制剂放入眼的泪点中。在一个实施方案中，所述局部制剂浸渗（impregnate)在预制 成的泪管植入物内，或制成由抗青光眼剂（例如，拉坦前列素）和聚合物的混合物组成的泪 管植入物的形式。
[0013] 所述拉坦前列素或其它抗青光眼剂可以经由暴露的药心部分或浸渗的本体(impregnatedbody)在一个或多个治疗水平释放约90天。拉坦前列素或其它抗青光眼剂 可以包含油。拉坦前列素或其它抗青光眼剂可以包裹在基质中，且所述基质可以包含不可 生物吸收的聚合物。
[0014] 在不同的实施方案中，本发明提供了包含抗青光眼剂和聚合物基质（polymeric core)的药心，该药心用于安置进或构造成药物插入物（druginsert)或植入物本体，所述 药物插入物或植入物本体适合安置在受试者眼内或附近，其中所述抗青光眼剂以约42微 克、约44微克、约65微克或约81微克的量均匀地均质地分散在基质中，或所述抗青光眼剂 至少部分地以约42微克、约44微克、约65微克或约81微克的量在基质内形成固体或液 体包含物；其中在药物插入物或植入物本体的一个体积部分（volumetricportion)中的 抗青光眼剂的量类似于在药物插入物或植入物本体的任何其它相同体积部分中的抗青光 眼剂的量。例如，在药物插入物或植入物本体的一个体积部分中的抗青光眼剂的量可以与 在药物插入物或植入物本体的任何其它相同体积部分中的抗青光眼剂的量相差不超过约 30 %。例如，在药物插入物或植入物本体的一个体积部分中的抗青光眼剂的量可以与在药 物插入物或植入物本体的任何其它相同体积部分中的抗青光眼剂的量相差不超过约20%。 例如，在药物插入物或植入物本体的一个体积部分中的抗青光眼剂的量可以与在药物插入 物或植入物本体的任何其它相同体积部分中的抗青光眼剂的量相差不超过约10%。例如， 在药物插入物或植入物本体的一个体积部分中的抗青光眼剂的量可以与在药物插入物或 植入物本体的任何其它相同体积部分中的抗青光眼剂的量相差不超过约5%。例如，在药物 插入物或植入物本体的一个体积部分中的抗青光眼剂的量与在药物插入物或植入物本体 的任何其它相同体积部分中的抗青光眼剂的量相同。在不同的实施方案中，药物插入物或 植入物本体可以适合向眼、周围组织、系统性地（或它们的任意组合）释放药剂，和/或用 于提供药剂向眼、周围组织、系统性地（或它们的任意组合）持续释放。
[0015] 本发明也提供了通过将泪管植入物递送系统插入受试者的至少一个泪点来降低 眼内压的方法，其中植入物本体至少部分地被抗青光眼剂（例如，拉坦前列素）浸渗，或包 含至少含有抗青光眼剂的持续释放药心，且其中所述植入物连续释放抗青光眼剂至少约90 天。在一个实施方案中，所述方法通过将包含抗青光眼剂的植入物本体至少部分地插入受 试者的泪点，以实现药剂向受试者的持续释放，导致有关的眼的眼内压降低至少6mmHg,从 而治疗升高的青光眼相关的眼内压。
[0016] 在有些实施方案中，在植入物本体插入后至少约7天、至少约28天、至少约52天、 至少约88天或至少约90天的连续时间段期间，泪管植入物递送系统释放抗青光眼剂（例 如，拉坦前列素）。在有些实施方案中，所述泪管植入物递送系统释放约25纳克（ng)/天至 约250ng/天的拉坦前列素。对于其它抗青光眼剂，可以采用等效治疗量，这基于与拉坦前 列素的这些量的治疗等效。同样地，对于其它药剂，可以采用药物的替代性的有效治疗量。 通过引用"Physician'sDeskReference",可以确定治疗等效。在有些实施方案中，包含抗 青光眼剂的泪管植入物递送系统的局部制剂在所述连续时间段内（例如，在一年时段内） 施用给受试者的一只眼或两只眼小于10次、小于5次或小于3次。在替代实施方案中，所 述连续时间段可以超过1年或小于1年，例如，当泪管植入物递送系统的局部制剂包含替代 药物时。
[0017] 在某些实施方案中，本发明提供了通过将泪管植入物递送系统插入受试者的至 少一个泪点中来降低眼内压的方法，所述受试者具有约32mmHg、约31mmHg、约30mmHg、约 29mmHg、约 28mmHg、约 27mmHg、约 26mmHg、约 25mmHg、约 24mmHg、约 23mmHg、约 22mmHg、约 21mmHg、约 20mmHg、约 19mmHg、约 18mmHg、约 17mmHg、约 16mmHg、约 15mmHg、约 14mmHg、约 13mmHg、约12mmHg、约IlmmHg或约IOmmHg的眼内压（IOP)。在一个实施方案中，本发明提 供了治疗眼高血压的方法。在一个实施方案中，本发明提供了治疗原发性开角型青光眼的 方法。在其它实施方案中，本发明提供了治疗闭角型青光眼的方法。在其它实施方案中，本 发明提供了治疗低眼压性青光眼的方法。在其它实施方案中，本发明提供了治疗继发性青 光眼的方法。
[0018] 在某些实施方案中，眼内压的降低维持多达约7天、多达约14天、多达约21天、多 达约28天、多达约52天、多达约88天或多达约105天的连续时间段。在一个实施方案中， 眼内压的降低维持至少约90天的连续时间段。另一个实施方案提供了约90天的疗程。 [0019] 本文所述的本发明也提供了通过将持续释放泪管植入物递送系统插入受试者的 至少一个泪点中来降低眼内压的方法，其中有关的眼的眼内压被降低至少约25%。
[0020] 在有些实施方案中，本发明提供了通过施用由抗青光眼剂（例如，拉坦前列素） 组成的局部制剂来治疗具有眼高血压的受试者的方法，所述局部制剂从药心或其它泪管植 入物递送系统洗脱，所述泪管植入物递送系统构造成至少部分地插入受试者的至少一个泪 点，其中所述制剂能降低眼内压至少90天。在一个实施方案中，所述药心构造成插入泪管 植入物。在其它实施方案中，所述泪管植入物是泪小管栓。
[0021] 在一个实施方案中，本发明的方法导致，在插入泪管植入物递送系统后1天内，眼 内压降低至少10%，或在插入泪管植入物递送系统后7天内，眼内压降低至少20%。在有 些实施方案中，眼内压的降低维持至少75天。在其它实施方案中，眼内压的降低维持至少 90天。在其它实施方案中，眼内压的降低维持至少120天。在其它实施方案中，在插入泪管 植入物递送系统后约90天或更短，存在眼内压的约20%降低、约25%降低、约30%降低、约 35 %降低、约40 %降低、约45 %降低或约50 %或更大的降低。
[0022] 本文所述的本发明也提供了通过给眼施用有效量的从泪管植入物递送系统施用 的拉坦前列素或其它抗青光眼剂而降低或治疗受试者眼的眼内压的方法。本文所述的本发 明也提供了通过给眼施用有效量的拉坦前列素或其它抗青光眼剂和有效量的渗透促进剂 (也称作吸收促进剂）而降低或治疗受试者眼的眼内压的方法，其中至少拉坦前列素或其 它抗青光眼剂从泪管植入物递送系统施用。在有些实施方案中，将泪管植入物递送系统插 入受试者的至少一个泪点中。在有些实施方案中，所述泪管植入物递送系统包含植入物本 体和抗青光眼（例如，拉坦前列素）插入物。在某些实施方案中，所述抗青光眼剂从泪管植 入物递送系统施用至少约90天。在有些实施方案中，所述泪管植入物递送系统包含至少约 42微克拉坦前列素，诸如约42微克至约44微克拉坦前列素。在有些实施方案中，所述泪 管植入物递送系统包含约44微克拉坦前列素。在其它实施方案中，所述泪管植入物递送系 统（诸如包含2个泪管植入物的系统）包含至少约65微克拉坦前列素。在其它实施方案 中，所述泪管植入物递送系统包含约81微克拉坦前列素。在其它实施方案中，所述泪管植 入物递送系统（诸如包含2个泪管植入物的系统）包含至少约88微克拉坦前列素。对于 其它抗青光眼剂，可以采用等效治疗量，这基于与拉坦前列素的这些量的治疗等效。通过引 用 "Physician，sDeskReference"，可以确定治疗等效。
[0023] 在某些实施方案中，所述眼内压与青光眼或眼高血压有关。在一个实施方案中，所 述泪管植入物递送系统在单个插入操作中插入受试者的至少一个泪点中。
[0024] 在有些实施方案中，渗透促进剂（例如，苯扎氯铵）作为滴眼剂辅助组合物（eye dropadjunctivecomposition)施用至少一次。在有些实施方案中，所述渗透促进剂从泪 管植入物递送系统、诸如从插入在植入物本体内的药心施用。在有些实施方案中，在施用之 前的眼内压大于或等于约22mmHg。渗透促进剂可以增加抗青光眼剂（例如，拉坦前列素）向 眼中的渗透，因而可以减少在给定的时间段内有效地治疗受试者所需的抗青光眼剂的量。
[0025] 本文所述的本发明也提供了通过向眼施用有效量的拉坦前列素或其它抗青光眼 剂和有效量的人工泪液来降低或治疗受试者眼的眼内压（包括青光眼相关的眼内压）的方 法，其中至少拉坦前列素或其它抗青光眼剂从泪管植入物递送系统施用。在有些实施方案 中，所述泪管植入物递送系统包含植入物本体和抗青光眼（例如，拉坦前列素）插入物和人 工泪液，它们中的后者经由局部滴剂或其它递送形式（诸如软膏剂、悬浮液等）递送至眼表 面。在有些实施方案中，人工泪液的应用被用作增加受试者的基础泪液水平的方式，其可以 辅助分散从泪管植入物递送系统分配的抗青光眼剂物，并因此用作所述药物的媒介物。在 有些实施方案中，用于本发明的人工泪液包括渗透促进剂。在其它实施方案中，用于本发明 的人工泪液不包括渗透促进剂。用于本发明的人工泪液的实例，包括，但不限于：包括滴眼 齐II、软膏剂、喷雾剂、凝胶等在内的制剂，包括诸如Hypotears?、Refresh?泪液、Visine?泪 液、Bion?泪液等商业制剂。
[0026] 在有些实施方案中，所述泪管植入物递送系统包含含有第一和第二部分的植入物 本体，所述植入物本体从第一部分的近端向第二部分的远端延伸；所述第一部分的近端限 定纵向近端轴，且所述第二部分的远端限定纵向远端轴；所述植入物本体构造成，当植入泪 小管中时，在近端轴和远端轴之间存在转变角度的交叉点（angledintersection)，用于使 至少一部分植入物本体偏压在位于泪小管弯曲部（canalicularcurvature)处或更远端的 至少一部分泪小管上；且其中所述植入物本体的第二部分包括这样的纵向长度，其具有小 于植入物本体的第一部分的纵向长度的4倍的量度（magnitude)。
[0027] 在其它实施方案中，所述泪管植入物递送系统包含这样的植入物本体，其从可放 置在泪小管的垂直段（section)内的近端部分向可放置在泪小管的水平段内的远端部分 非线性地延伸，并具有在它们之间的中间部分；所述中间部分在第一个方向部分地向近端 部分延伸，并在第二个方向部分地向远端部分延伸，使得当植入泪小管中时，植入物本体定 向地侧向偏压在位于泪小管弯曲部处或更远端的至少一部分泪小管上；且其中所述植入物 本体抑制流体进出泪小管。
[0028] 本文也预见到通过将泪管植入物递送系统插入受试者的至少一个泪点中来治疗 受试者的升高的青光眼相关的眼内压的方法，其中所述泪管植入物递送系统包含植入物本 体和药物插入物，所述药物插入物包含抗青光眼剂（例如，拉坦前列素）和渗透促进剂（例 如，苯扎氯铵）。在有些实施方案中，所述泪管植入物递送系统会提供拉坦前列素或其它 抗青光眼剂和苯扎氯铵或其它渗透促进剂向受试者的持续释放。在不同的实施方案中，所 述泪管植入物递送系统连续释放拉坦前列素或其它抗青光眼剂和苯扎氯铵或其它渗透促 进剂至少约90天，且在有些实施方案中，所述泪管植入物递送系统在该时间段内仅插入一 次。
[0029] 在有些实施方案中，在施用之前的眼内压大于或等于22mmHg。在有些实施方案中， 所述泪管植入物递送系统包含约42至约44微克拉坦前列素。在某些实施方案中，所述泪 管植入物递送系统包含约44微克拉坦前列素。在其它实施方案中，所述泪管植入物递送系 统包含约65微克拉坦前列素至约88微克拉坦前列素。在有些实施方案中，所述泪管植入 物递送系统包含约65微克拉坦前列素。在某些实施方案中，所述泪管植入物递送系统包含 约81微克拉坦前列素。对于其它抗青光眼剂，可以采用等效治疗量，这基于与拉坦前列素 的这些量的治疗等效。通过引用"Physician'sDeskReference",可以确定治疗等效。泪 管植入物递送系统可以双侧地插入两只眼的下泪点中、双侧地插入两只眼的上泪点中、或 其组合。
[0030] 也预见到局部制剂，其包含抗青光眼剂（例如，拉坦前列素）、苯扎氯铵或其它渗 透促进剂和药学上可接受的媒介物，其中所述制剂能够在单次施用中降低眼内压至少约90 天，且其中所述局部制剂由持续释放基质提供。在有些实施方案中，所述持续释放基质包含 约42或约44微克拉坦前列素。在有些实施方案中，所述持续释放基质包含约44微克拉坦 前列素。在其它实施方案中，所述持续释放基质包含约65微克至约88微克拉坦前列素。在 某些实施方案中，所述持续释放基质包含约81微克拉坦前列素。所述拉坦前列素可以向眼 连续释放至少90天。在有些实施方案中，在施用之前的眼内压大于或等于22mmHg。在有些 实施方案中，所述持续释放基质被插入泪管植入物递送系统中。
[0031] 本文也预见到通过将泪管植入物递送系统插入受试者的至少一个泪点中来治疗 升高的眼内压的方法，其中所述泪管植入物递送系统包含约65微克至约88微克拉坦前列 素。在有些实施方案中，所述泪管植入物递送系统保持插入在受试者的至少一个泪点中至 少约90天。在有些实施方案中，所述泪管植入物递送系统包含植入物本体和拉坦前列素插 入物。在有些实施方案中，所述升高的眼内压与青光眼或眼高血压有关。在有些实施方案 中，所述泪管植入物递送系统在在单个或两个插入操作中插入受试者的至少一个泪点中。 在有些实施方案中，在插入泪管植入物之前的眼内压大于或等于22mmHg。
[0032] 泪管植入物递送系统可以双侧地插入眼的下泪点中、双侧地插入眼的上泪点中、 或其组合。不含有任何抗青光眼剂的其它泪管植入物可以任选地插入其它泪点中。
[0033] 其它实施方案包括，将有效量的渗透促进剂（例如，苯扎氯铵）施用给受试者。苯 扎氯铵或其它渗透促进剂可以作为滴眼剂辅助组合物来施用。苯扎氯铵或其它渗透促进剂 也可以从泪管植入物递送系统施用。在有些实施方案中，所述苯扎氯铵或其它渗透促进剂 都作为滴眼剂辅助组合物并从泪管植入物递送系统施用。
[0034] 其它实施方案包括，与包含植入物本体和抗青光眼剂物（例如，拉坦前列素）的泪 管植入物递送系统的应用组合地，给受试者施用有效量的人工泪液。所述人工泪液可以作 为滴眼剂组合物施用。在有些实施方案中，人工泪液的应用被用作增加受试者的基础泪液 水平的方式，其可以辅助分散从泪管植入物递送系统分配的抗青光眼剂物。在有些实施方 案中，所述人工泪液作为一种或多种滴剂每天施用一次或多次。在其它实施方案中，可以在 受试者的一只或多只眼中每天施用一种或多种人工泪液2次或更多次、或3次或更多次、或 4次或更多次。在有些实施方案中，所述人工泪液包括滴眼剂，且通过每天在早晨和晚上将 两滴滴入一只或多只眼中，施用滴眼剂。在其它实施方案中，如在商业人工泪液产品的各 个标记上所指示的，施用人工泪液，所述产品诸如Hypotears?、Refresh?泪液、Visine?泪 液、Bion? 泪液、AdvancedEyeRelief?、Clarymist?、Oasis? 泪液、Soothe?、Similasan?、 Genteal?凝胶、Refresh?液体凝胶、Systane?润滑滴眼剂、Systane?游离液体凝胶、 Lacri-Lube?、RefreshPM?、TearsNaturale?、TearsAgain?、Dwelle?、Lacrisert? 等。
[0035] 本文也预见到通过将至少一个抗青光眼剂泪管植入物递送系统插入眼的至少一 个泪点来治疗受试者眼的升高的眼内压的方法，其中例如在至少一个泪管植入物递送系统 中含有的拉坦前列素的总量包含约65微克至约88微克拉坦前列素。在某些实施方案中， 所述泪管植入物递送系统包含约42微克、约44微克、约65微克或约81微克拉坦前列素。 在有些实施方案中，所述拉坦前列素存在于单个拉坦前列素泪管植入物递送系统中。在有 些实施方案中，所述单个拉坦前列素泪管植入物递送系统被插入眼的下泪点中。在有些实 施方案中，所述方法包括，将不含有抗青光眼剂的泪管植入物插入眼的上泪点中。
[0036] 拉坦前列素可以存在于2个拉坦前列素泪管植入物递送系统中，其中一个被插入 眼的上泪点中，且其中另一个被插入眼的下泪点中。例如，被插入眼的上泪点中的拉坦前列 素泪管植入物递送系统包含约21微克拉坦前列素，且被插入眼的下泪点中的拉坦前列素 泪管植入物递送系统包含约44微克拉坦前列素。对于其它抗青光眼剂，应当采用等效治疗 量，这基于与拉坦前列素的这些量的治疗等效。通过引用"Physician'sDeskReference"， 可以确定治疗等效。
[0037] 在有些实施方案中，所述方法另外包括，给受试者施用有效量的渗透促进剂（例 如，苯扎氯铵）。苯扎氯铵或其它渗透促进剂可以作为滴眼剂辅助组合物来施用。苯扎氯铵 或其它渗透促进剂也可以从泪管植入物递送系统施用。在有些实施方案中，所述苯扎氯铵 或其它渗透促进剂都作为滴眼剂辅助组合物并从泪管植入物递送系统施用。
[0038] 在有些实施方案中，所述泪管植入物递送系统包含含有第一和第二部分的植入物 本体，所述植入物本体从第一部分的近端向第二部分的远端延伸；所述第一部分的近端限 定纵向近端轴，且所述第二部分的远端限定纵向远端轴；所述植入物本体构造成，当植入泪 小管中时，在近端轴和远端轴之间存在转变角度的交叉点，用于使至少一部分植入物本体 偏压在位于泪小管弯曲部处或更远端的至少一部分泪小管上；且其中所述植入物本体的 第二部分包括这样的纵向长度，其具有小于植入物本体的第一部分的纵向长度的4倍的量 度。
[0039] 本文所述的本发明的方法也提供了植入物，其至少部分地被抗青光眼剂浸渗，或 具有持续释放药心，后者包含不可生物降解的聚合物。在有些实施方案中，所述持续释放药 心包含有机娃（silicone)。在有些实施方案中，所述持续释放药心包含渗透促进剂（例如， 苯扎氯铵）。
[0040] 植入物可以插入上泪点或下泪点，或植入物可以插入上泪点和下泪点二者。植入 物可以插入一个眼的一个泪点，或植入物可以插入两只眼的每个泪点。在有些实施方案中， 具有不同量的抗青光眼剂的植入物被插入不同的泪点中。例如，在一个实施方案中，将44 微克拉坦前列素植入物插入两只眼的下泪点中，而将21微克拉坦前列素植入物插入两只 眼的上泪点中。在另一个实施例中，将提供一种抗青光眼剂的植入物插入两只眼的下泪点 中，而将提供另一种抗青光眼剂的植入物插入两只眼的上泪点中。在其它实施方案中，将提 供抗青光眼剂的植入物在双侧插入上或下泪点，并将不含有抗青光眼剂的植入物在双侧插 入其它泪点，以塞住或封闭其它泪点。
[0041] 植入物可以含有至少0. 5微克、3微克、至少10微克、至少20微克、至少30微克、 至少40微克、至少50微克、至少60微克、至少70微克或至少80微克拉坦前列素。在有些 实施方案中，所述植入物含有约40微克至约50微克拉坦前列素。所述植入物可以含有约 40微克、约41微克、约42微克、约43微克、约44微克、约45微克、约46微克、约47微克、 约48微克、约49微克或约50微克拉坦前列素。在一个实施方案中，所述植入物含有约3. 5 微克、约14微克、约21微克、约42微克、约44微克、约65微克或约81微克拉坦前列素。对 于其它抗青光眼剂，可以采用等效治疗量，这基于与拉坦前列素的这些量的治疗等效。通过 引用"Physician'sDeskReference",可以确定治疗等效。
[0042]在有些实施方案中，提供了基本上由抗青光眼剂（例如，拉坦前列素）和药学上可 接受的媒介物组成的局部制剂，其中所述制剂从固体药心或其它植入物本体洗脱，所述植 入物本体构造成至少部分地插入受试者的至少一个泪点，其中所述制剂能降低眼内压至少 90天。在有些实施方案中，所述局部制剂包含渗透促进剂（例如，苯扎氯铵）。
[0043]本发明另外提供了减小或降低由于治疗眼病的抗青光眼剂的局部给药导致的不 良作用的发生的方法，所述抗青光眼剂例如前列腺素，包括但不限于拉坦前列素、曲伏前列 素和比马前列素以及作为另一个实例的噻吗洛尔，所述方法包括，从植入物向眼递送所述 抗青光眼剂，所述植入物包括但不限于本文公开的植入物。在一个实施方案中，这样的植入 物可以部分地或完全地被所述抗青光眼剂浸渗。在另一个实施方案中，这样的植入物可以 包含持续释放药心，所述药心含有所述抗青光眼剂和任选的渗透促进剂。在另一个实施方 案中，这样的植入物可以包含持续释放药心，所述药心含有所述抗青光眼剂和任选的渗透 促进剂，且所述植入物可以与一种或多种人工泪液联合使用。在另一个实施方案中，所述不 良作用包括、但不限于，眼纯度（eyepurities)、眼烧伤、眼充血和点状角膜炎。
[0044] 本文也预见到用于治疗眼病的试剂盒，其包括本文所述的泪管植入物（例如，泪 小管栓）和使用说明书。在有些实施方案中，所述泪管植入物为单次使用单个地包装。 在有些实施方案中，所述试剂盒具有：包含所述泪管植入物递送系统的第一容器、包含 Xalatan?的第二容器、和使用说明书。在其它实施方案中，所述试剂盒具有：包含所述泪 管植入物递送系统的第一容器、包含人工泪液的第二容器。所述人工泪液可以含有苯扎氯 铵（AT-BAK)或其它渗透促进剂和使用说明书。在有些实施方案中，所述试剂盒具有：包含 所述泪管植入物递送系统（其包含抗青光眼剂物和渗透促进剂）的第一容器、包含人工泪 液的第二容器和使用说明书。在有些实施方案中，所述人工泪液不含有渗透促进剂。在有些 实施方案中，使用所述试剂盒，可以治疗青光眼、眼高血压、手术前和手术后眼病症、干眼、 眼感染、手术后炎症或疼痛、变态反应或内耳障碍，诸如头晕或偏头痛。
[0045] 本文也预见到用于药心的组合物，所述药心适合用于安置在活体内的植入物中， 用于提供治疗剂向所述植入物附近的组织的控释。在不同的实施方案中，所述植入物是眼 植入物，其用于安置在患者的泪点内，以向眼递送治疗剂，诸如类前列腺素。所述药心包含 一种或多种赋形剂，在有些实施方案中，所述赋形剂调节药剂向身体组织的释放速率，或增 加药剂在邻近组织中的停留时间，或提供增强的组织渗透，诸如在眼中的角膜渗透。在其它 实施方案中，所述一种或多种赋形剂也可以允许在药心组合物中达到更高的药物负载，同 时保持药剂在形成药心的聚合物基质中的包含物的基本上均质分布的理想性质。
[0046] 在不同的实施方案中，本发明提供了构造成用于安置在体腔、组织、管或流体内或 附近的植入物，所述植入物包含药心，所述药心包含：(a)包含聚合物的基质；(b)溶解或 分散在基质内的治疗剂；和（C)溶解或分散在基质内的赋形剂，所述赋形剂构造成下述任 一个目的：（1)与在没有赋形剂存在下的相当（comparable)释放速率相比，调节治疗剂向 体腔、组织、管或流体中的释放速率；或（2)与在没有赋形剂存在下基本上均匀地溶解或分 散的治疗剂的相当负载相比，增加基本上均匀地溶解或分散在基质内的治疗剂的负载；或 (3)与在没有赋形剂存在下来自相当植入物的保留或渗透或二者相比，增加药剂在活体中 的释放部位处或附近的保留，或增加药剂对邻近身体组织的渗透，或二者兼有；或它们的任 意组合。在不同的实施方案中，在基质的一个体积部分中的治疗剂的量类似于在基质的任 何其它相同体积部分中的治疗剂的量。在其它实施方案中，所述植入物本体适合在其中接 受用于安置在体腔、组织、管或流体内的药心。
[0047] 在不同的实施方案中，所述治疗剂基本上均匀地且均质地溶解在基质中，或所述 药剂至少部分地形成固体或液体包含物，所述包含物具有小于约50微米的平均直径，所述 包含物在亚毫米等级基本上均匀地分散在基质中。
[0048] 在不同的实施方案中，所述赋形剂可以是磷脂、多元醇、聚乙二醇或它们的任意组 合。
[0049] 在不同的实施方案中，本发明提供了制备眼植入物的方法，其中所述基质聚合物 是交联的有机硅，所述治疗剂是拉坦前列素，且所述赋形剂包括磷脂、多元醇或聚乙二醇 或它们的任意组合，所述方法包括：在搅拌下，组合有机硅部分A、拉坦前列素和赋形剂， 然后在搅拌下，加入有机硅部分B和交联剂，然后在压力下（例如，在低温（subambient temperature))，将混合物挤入管中，所述管包含不可渗透的材料，然后在所述管中固化混 合物，再将固化的、填充的管切成段，每个段是用于植入物的药心。
【专利附图】
【附图说明】
[0050] 本专利文献文件含有至少一幅彩色绘制的图。在请求并支付必要的费用后，含有 彩图的该专利或专利申请公开文本形式的本专利文件的复制件将由美国专利和商标局提 供。在附图中，贯穿若干附图，相同的附图标记可以用于说明类似的组分。附图总体上以实 施例的方式而不是限制的方式说明本文中讨论的多种实施方案。
【专利附图】
【附图说明】 [0051]
[0052] 图1说明了包含44微克抗青光眼剂的泪管植入物和包含21微克抗青光眼剂的泪 管植入物在加速溶解条件下在约50小时时间段内的释放特征（profile)曲线的一个实施 例。
[0053] 图2A说明了构造成至少部分地保留在泪点和泪管解剖学内的泪管植入物的等轴 视图的一个实施例。
[0054] 图2B说明了沿着与泪管植入物纵轴平行的线、例如沿着图2A的线2B-2B作出的 泪管植入物的横断面视图的一个实施例。
[0055] 图2C说明了沿着与植入物纵轴平行的线作出的另一个泪管植入物的横断面视图 的一个实施例。
[0056] 图3A说明了构造成至少部分地保留在泪点和泪管解剖学内的泪管植入物的等轴 视图的一个实施例。
[0057] 图3B说明了沿着与植入物纵轴平行的线、例如沿着图3A的线3B-3B作出的泪管 植入物的横断面视图的一个实施例，和接受植入物的解剖组织结构的膨胀。
[0058] 图4A说明了构造成至少部分地保留在泪点和泪管解剖学内的泪管植入物的等轴 视图的一个实施例。
[0059] 图4B说明了沿着与植入物纵轴平行的线、例如沿着图4A的线4B-4B作出的泪管 植入物的横断面视图的一个实施例。
[0060] 图5说明了构造成至少部分地保留在泪点和泪管解剖学内的泪管植入物的横断 面视图的一个实施例。
[0061] 图6说明了通过冷挤压制备的药剂填充的前体鞘（precursorsheath)的每个 0. 95mm横断面的抗青光眼剂含量的一个实施例图。
[0062] 图7说明了生产包含约44微克抗青光眼剂的药心的一个实施例方法。
[0063] 图8A-8C说明了包含44微克抗青光眼剂的泪管植入物在体外溶解条件下在约63 天时间段内的释放特征曲线的实施例。
[0064] 图9说明了掺合了赋形剂甘油、PEG400、EPG、DMPC和DMPE的本发明眼植入物的释 放特征。
[0065] 图10说明了与不含有赋形剂的植入物的释放速率相比，掺合了赋形剂DMPC和EPG 的本发明眼植入物的释放特征。
[0066] 图11说明了掺合了赋形剂DPPE和长链PC(PSPC、DPPC、DSPC)(它们二者都表现出 降低的洗脱速率）的本发明眼植入物的释放特征，和掺合了短链PC(DMPC)和PG(EPG、P0PG、 DMPG)(它们表现出增加的洗脱速率）的本发明眼植入物的释放特征。
[0067] 图12说明了掺合了赋形剂DOTAP、DODAP和C16带正电荷的脂质的本发明眼植入 物的释放特征。
[0068] 图13说明了含有本发明组合物的填充的且固化的聚酰亚胺鞘的断面，所述组合 物含有在有机硅基质中的治疗剂拉坦前列素（在有赋形剂DMPC或EPG存在下）。所述基质 在目检上（macroscopically)是同质的，不具有分离的拉坦前列素大包含物。
[0069] 图14说明了用对照组合物填充的鞘的断面，除了缺少赋形剂以外，所述对照组合 物与图13的组合物相同。挤压表现出在聚酰亚胺鞘内的聚合物基质和拉坦前列素之间的 清楚分离。也表现出可以观察到的变化。上面的一个显示出更小的拉坦前列素包含物。下 面一个显示出拉坦前列素的大的清楚的断面。
[0070] 发明详述
[0071]定义：
[0072] 本文使用的术语"一"，如在专利文件中常见地，用于包括一个或多于一个，这与任 何其它情况或"至少一个"或"一个或多个"的用法无关。
[0073] 本文使用的术语"或"用于指非排它的，或者，使得"A或B"包括"A是、但B不是"、 "B是、但A不是"和"A和B"，除非另外指出。
[0074] 本文使用的术语"约"用于指大约、接近、几乎是或在等于所述量附近的量。本文使 用的术语"不良事件"是指在临床试验或临床实践中接受治疗性处理（包括药物和/或医 疗装置）的受试者经历的任何不希望的临床事件。不良事件包括受试者的状况或实验室结 果的变化，其对受试者的健康或幸福感具有或可能具有有害作用。例如，不良事件包括、但 不限于：在放入之前鉴别出的装置故障、装置错位、在放入之后的装置故障、持续的炎症、目艮 内炎、角膜并发症（角膜水肿、浑浊化或移植物代偿失调）、慢性疼痛、虹膜色素变化、结膜 充血、睫毛生长（增加的长度、厚度、色素沉着和睫毛数）、眼睑皮肤变黑、眼内炎症（虹膜炎 /葡萄膜炎）、黄斑水肿包括囊样黄斑水肿、视力模糊、烧伤和螫刺、异物感、瘙痒、点状上皮 角膜病变（punctateepithelialkeratopathy)、干眼、多泪、眼痛、眼睑结痂、眼睑不舒适 /疼痛、目艮睑水肿、眼睑红斑、畏光、VA下降、结膜炎、复视、从眼排出（dischargefromthe eye)、视网膜动脉栓塞、视网膜脱离、糖尿病视网膜病变引起的玻璃体积血、上呼吸道感染/ 感冒/流感、胸痛/心绞痛、肌肉/关节/背痛和疹/变应性皮肤反应、眼瘙痒、流泪增加、 眼充血和点状角膜炎。
[0075]本文使用的短语"基本上由……组成"将组合物限定为所述材料或步骤和那些额 外的、未限定的组分，所述组分不会实质上影响组合物的基本的和新颖的特性。
[0076]本文使用的术语"连续的"或"连续地"是指未中断或未间断。例如，连续地施用 的活性剂是随着时间不间断地施用。
[0077]本文使用的术语"眼"是指与眼有关的任何和所有解剖组织和结构。眼是球体结 构，其包括具有3层的壁：外部的巩膜、中间的脉络膜层和内部的视网膜。巩膜包括坚硬的 纤维包衣，其保护内层。除了前面的透射区以外，大部分是白色的，所述透射区是角膜，它允 许光线进入眼。脉络膜层位于巩膜的内侧，含有许多血管，且在眼的前部被调节成色素沉着 的虹膜。双凸透镜位于瞳孔后面且与之紧邻。房（chamber)在透镜后面，充满了玻璃状液， 即胶状物质。前房和后房分别位于角膜和虹膜之间，且充满了房水。在眼的后面，是感知光 的视网膜。角膜是一种透光的组织，其将图像传送到眼的后面。它包括血管组织，通过浸 泡在泪液和房水中，以及从连接角膜和巩膜之间的接头的血管，为前述血管组织供给营养 物和氧。角膜包括一条使药物渗透进眼的通道。与眼有关的其它解剖组织结构包括泪液排 泄系统，后者包括分泌系统、分配系统和排泄系统。分泌系统包含分泌体，其由于泪蒸发和 反射而受到眨眼和温度变化的刺激，具有输出副交感神经的分泌体会响应于身体或情绪刺 激而供给和分泌泪液。分配系统包括眼睑和在睁开的眼的眼睑边缘周围的泪弯月面（tear meniscus)，它们通过眨眼将泪液分布在眼表面，从而减少干燥区域的形成。
[0078]本文使用的术语"植入物"或"泪管植入物"是指可以构造成含有药心或药物基质 或被其浸渗的结构，例如在本专利文件中和在WO07/115, 261 (它通过引用整体并入本文） 中公开的那些。当所述结构被沿着受试者的泪液途径植入或插入目标位置时，泪管植入物 能在持续释放时间段内释放一定量的治疗活性剂（诸如拉坦前列素或其它抗青光眼剂）到 泪液中。术语"植入物"、"栓"和"泪管植入物"在本文中用于指类似的结构。同样地，术语 "植入物本体"和"栓本体"在本文中用于指类似的结构。本文所述的泪管植入物可以插入 受试者的泪点并进入相关泪管。泪管植入物也可以是药心或药物基质本身，其构造成插入 泪点中，无需安置在载体（例如泪小管栓闭塞器）中，例如具有聚合组分和抗青光眼剂组分 (例如，拉坦前列素），没有包裹聚合组分和药剂组分的额外结构。在有些实施方案中，所述 泪管植入物另外包含一种或多种渗透促进剂，例如，苯扎氯铵。
[0079]本文使用的"效力消失"(LoE)定义为，在从第0天开始连续地佩带（wear)拉坦前 列素泪点栓递送系统（L-PH)S)的同时，任一个眼或双眼的IOP增加至基线（清除后）I0P。 跟随受试者至少4周，然后受试者可以由于LoE而结束研究，且在2次连续的随访中证实 LoE0
[0080] 本文使用的"药学上可接受的媒介物"是本领域普通技术人员已知的可用于配制 药物组合物的任何生理媒介物。合适的媒介物包括：聚合物基质，无菌的蒸馏水或纯化水， 等渗溶液例如等渗氯化钠或硼酸溶液、磷酸盐缓冲盐水（PBS)，丙二醇和丁二醇。其它合适 的媒介物性组分包括硝酸苯汞、硫酸钠、亚硫酸钠、磷酸钠和磷酸一钠。其它合适的媒介物 性成分的其它实例包括醇、脂肪和油、聚合物、表面活性剂、脂肪酸、硅油、湿润剂、增湿剂、 粘度改进剂、乳化剂和稳定剂。组合物也可以含有辅料，即抗微生物剂例如三氯叔丁醇，对 羟苯甲酸类或有机汞化合物；PH调节剂例如氢氧化钠、盐酸或硫酸；和增粘剂例如甲基纤 维素。最终的组合物应当是无菌的，基本上不含有外来物，且具有实现最佳药物稳定性的 pH。
[0081] 本文使用的术语"泪点"是指在泪湖侧端的眼睑的边缘上看到的泪小管末端处的 孔口。泪点（泪点的复数）的功能是吸收由泪腺产生的泪液。按照排泄流动次序，泪液排 泄系统的排泄部分包括泪点、泪小管、泪囊和泪管。从泪管，泪液和其它可流动的物质排进 鼻系统的通道。泪小管包括上（上部的）泪小管和下（下部的）泪小管，它们分别终止于 上泪点和下泪点。上泪点和下泪点在眼睑边缘内侧末端处在结膜囊附近的睫和泪管部分的 接头处轻微隆起。上泪点和下泪点通常是圆的或轻微卵圆形的开口，其周围是结缔组织环。 每个泪点连通（leadinto)它们各自泪小管的垂直部分，然后在泪小管弯曲处转为更水平， 以在泪囊的入口处彼此连接。泪小管通常是管状，且内部衬有被弹性组织包围的复层扁平 上皮，这允许它们被扩张。
[0082] 术语"受试者"是指动物例如哺乳动物，包括，但不限于，灵长类动物（例如人）、 牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在许多实施方案中，所述受试者是人。
[0083] "抗青光眼剂"可以包括药物，并且可以是任意下述物质或它们的等效物、衍生物 或类似物，包括：肾上腺素能激动剂、肾上腺素能拮抗剂（3 _阻滞剂）、碳酸酐酶抑制剂 (CAIs，全身及局部）、拟副交感神经药、前列腺素和降压脂质及它们组合。用于本发明的其 它药剂或药物包括抗微生物剂（例如，抗生素、抗病毒药、抗寄生虫药（antiparacytic)、抗 真菌药等）、皮质留类或其它抗炎剂（例如，NSAID)、减充血剂（例如，血管收缩剂）、预防或 减轻过敏反应的药剂（例如，抗组胺剂、细胞因子抑制剂、白三烯抑制剂、IgE抑制剂、免疫 调节剂）、肥大细胞稳定剂、睫状肌麻痹剂等。可以用药剂治疗的病症的实例包括、但不限 于，青光眼、术前和术后治疗、眼高血压、干眼和变态反应。
[0084] 本文使用的"渗透促进剂"是指暂时增加受试者的眼渗透性特征（例如，眼角膜 的渗透性）的药剂或其它物质。眼渗透促进剂的某些特征可以包括下述的一种或多种：立 即的且单向的效应；可预期的效应持续时间；去除后，眼组织恢复它们的正常屏障性质；几 乎没有或根本没有系统性的或毒性的效应；几乎没有或根本没有对眼膜表面的刺激或损 害；或与广范围的抗青光眼剂和药物赋形剂的物理相容性。示例性的眼渗透促进剂包括、 但不限于：钙螯合剂（例如，EDTA)、表面活性剂（例如，非离子型表面活性剂，包括聚氧乙 烯-9-月桂基醚、吐温80或司盘60 ;或胆酸和盐，包括脱氧胆酸钠、牛磺胆酸钠或牛磺脱 氧胆酸钠）、防腐剂（例如，苯扎氯铵或西吡氯铵）、糖苷类（例如，洋地黄皂苷或皂草苷）、 脂肪酸（例如，癸酸、油酸或短脂肪酸）、氮酮、脱乙酰壳多糖、罗望子种子多糖、聚卡波非 或其衍生物（例如，聚卡波非或聚卡波非-半胱氨酸缀合物）、松胞菌素或环糊精。用于 本发明的其它渗透促进剂包括、但不限于在下述参考文献（它们的所有内容通过引用并入 本文）中描述的那些：Touitou,Elka,Barry,BrianW.EnhancementinDrugDelivery. Taylor&FrancisGroup;2007:527-548。
[0085]术语"局部的"是指身体组织或器官的任意表面。局部制剂是施用于身体表面（例 如眼）以治疗该表面或器官的制剂。局部制剂包括液体滴剂（诸如滴眼剂）、乳膏剂、洗剂、 喷雾剂、乳剂和凝胶。本文使用的局部制剂也包括可以释放药剂（例如抗青光眼剂）到泪 液中导致向眼局部给药的制剂。
[0086] 本文使用的术语疾病的"治疗"或"处理"包括：（1)预防疾病，即，使疾病的临床 症状不在可能暴露于疾病或易感该疾病但是尚未经历或表现出该疾病的症状的受试者中 发展；（2)抑制疾病，S卩，阻滞或减轻疾病的发展或它的临床症状；或（3)缓解疾病，S卩，使疾 病或它的临床症状消退。
[0087]如本文使用的，在治疗剂上下文中的"有效量"或治疗剂的"治疗有效量"是指这样 的药剂的量：其完全或部分地减轻与障碍或病症有关的症状，或停止或减慢那些症状的进 一步进展或恶化，或阻止或提供对障碍或病症的预防。具体地，"有效量"是指，在必要的剂 量和时间段，有效地实现希望的治疗结果的量。治疗有效量也是这样的量，其中治疗上有益 的作用优于本发明化合物的任意毒性或有害作用。当在功能物质的上下文中使用术语"有 效量"时（诸如分散剂的有效量），是指使用的功能物质的量可有效地实现希望的结果。 [0088] "基质"是包括在其中分散治疗剂的聚合物的物质，所述物质的组合，与本发明的 赋形剂一起，构成植入物的药心，所述药心用作药剂的蓄池，药剂在一定时间段内从它释放 进植入物周围。
[0089]本文使用的术语"聚合物"是指含有一个或多个重复单元的大分子，正如本领域熟 知的。"共聚物"是指这样的聚合物，其中包含至少两类重复单元。共聚物可以是嵌段共聚 物，其中含有多个同一类重复单元的区段与含有多个第二类重复单元的区段结合。"聚合 物"或"聚合材料"可以是有机硅、聚氨酯、聚酰胺、聚酯、多糖、聚酰亚胺等或它们的任意共 聚物。当聚合材料要接触身体组织或体液时，所述聚合材料是生物相容的。
[0090] 在本文的含义内，在植入物基质内的治疗剂的"负载"是指药剂相对于植入物内的 基质的浓度，不包括任何鞘（如果存在的话）的重量。
[0091] 本文使用的术语"赋形剂"是指除了治疗剂以外安置在基质内的物质，其本身不会 发挥治疗剂的生物效应。例如，如果治疗剂是对植入物周围的身体组织具有生理效应的类 前列腺素，具有生理效应的第二类前列腺素不是在本文的含义内的赋形剂。赋形剂可以包 括调节（例如增加）从植入物向身体组织中释放的速率的药剂。赋形剂可以包括改变（例 如增加）治疗剂在靶组织中的停留时间（timeofresidency)的物质，所述靶组织围绕着 植入物在活体中的位置。赋形剂也可以包括这样的物质，其可以改变治疗剂向周围组织中 摄取的性质，诸如与在没有赋形剂（渗透促进剂）存在下的渗透相比，在有赋形剂存在下， 增加药剂对角膜的渗透。赋形剂也可以包括这样的物质，其可以改变植入物本身的物理性 质，例如通过改变（例如增加）在植入物中可以存在的治疗剂的量，同时与没有赋形剂存在 下以希望的基本上分散的方式在基质中可以存在的药剂的量相比，保持在基质内的药剂包 含物的分散的理想同质性。在本文的含义内的赋形剂的一些实例包括，但不限于脂质（诸 如磷脂）、多元醇（诸如甘油）和不同分子量的聚乙二醇和苯扎氯铵。
[0092]术语"其中在基质的一个体积部分中的治疗剂的量类似于在基质的任何其它相同 体积部分中的治疗剂的量"是指药剂在基质中的分布的均匀度，无论所述药剂均质地溶解， 还是它形成单独的包含体，在基质聚合物中呈固体或液体，或二者兼有。在不同的实施方案 中，所述治疗剂被包含在基质中，使得在药心的一个体积部分中的治疗剂的量类似于在药 心的任何其它相同体积部分中的治疗剂的量。例如，在药心的一个体积部分中的治疗剂的 量可以与在药心的任何其它相同体积部分中的治疗剂的量相差不超过约30%。例如，在药 心的一个体积部分中的治疗剂的量可以与在药心的任何其它相同体积部分中的治疗剂的 量相差不超过约20%。例如，在药心的一个体积部分中的治疗剂的量可以与在药心的任何 其它相同体积部分中的治疗剂的量相差不超过约10%。例如，在药心的一个体积部分中的 治疗剂的量可以与在药心的任何其它相同体积部分中的治疗剂的量相差不超过约5%。另 夕卜，在药心的一个体积部分中的治疗剂的浓度可以与药心的任何其它相同体积部分相同， 在某些实施方案中，包括这样的实施方案，其中所述药剂作为均匀的、均质的分散系存在， 且在实施方案中，其中所述药剂作为固体或液体包含物存在于基质中。
[0093]在有些实施方案中，当药剂和基质的化学本性（chemicalidentities)以及药剂 在基质中的浓度允许实现溶解时，药剂可以溶解在基质中。例如，如本领域已知的，某些亲 脂的留类衍生物可以以高浓度溶解在有机硅中。在该情况下，称作药剂"溶解"在聚合物中， 或称作均匀地、均质地分散在基质中，或"在分子水平分散"在聚合物中，正如化合物可以溶 解在溶剂中，形成药剂在基质的聚合材料中的"固体溶液"。
[0094]在其它实施方案中，所述药剂不完全溶解在基质中，而是作为药剂在聚合物基质 内的域或"包含物"存在。包含物在室温附近或在人体温附近可以是液体或固体。基质前 体已经固化形成基质以后，包含物非均匀地分布在现在固体的或接近固体的基质中，从而 至少在某种程度上防止彼此重新结合（诸如通过液滴堆积）。该形式称作药剂在基质中的 "异质"分布。当存在药剂的包含物时，据信，特定比例的药剂也可以溶解在基质中。但是， 溶解不是本发明的实施和功能所必需的。此外，可以在肉眼可见的水平控制药剂与基质的 异质分布，如结合下面给出的术语"浓度"和"类似的"的定义所讨论的。
[0095]作为本文使用的术语，治疗剂的"浓度"是指药剂在基质-药剂核心的肉眼可见的 体积内的浓度，其受到控制，以在所述核心的不同样品之间具有一定程度的再现性。与在核 心的任何其它相同肉眼可见的体积中的浓度相比，药剂在核心的肉眼可见的体积中的浓度 可以变化，但是仅在限度内。该术语不涉及在分子水平（这时可能存在浓缩形式的药剂的 不连续的和/或不规则的域或包含物）的浓度，而是指药剂在大于至少约〇.Irnm3的核心体 积（例如，一边为约100微米（Um)的核心立方体样品，或具有约Imm2的横断面积的0.Imm 厚的核心片层）中的体内浓度（bulkconcentration)。
[0096] 如在治疗剂的"类似的"浓度内，术语"类似的"是指，在确定的边界内，量（例如 药剂的浓度，例如以微克g)/mm3为单位）在不同测量之间仅在特定程度内变化。变化的 程度受到控制或调节，以提供核心材料的均匀度，使得大多数核心或插入物在医学上是合 适的，因为它们可以提供给组织的药剂的剂量在不同样品之间是在特定限度内。例如，在2 个相同体积的核心材料之间或在2个由填充的前体鞘制成的插入物之间的"类似的"浓度 可以相差不超过约30 %，或可以相差不超过约20 %，或可以相差不超过约10 %，或可以相 差不超过约5%。术语"类似的"也包括本文定义的固体溶液和均匀的均质的分散。
[0097] 在不同的实施方案中，所述核心含有分散在基质中的治疗剂，后者是固体或液体 包含体的形式，在本文中称作"包含物"。包含物可以具有不同的尺寸，且多种包含物的不同 尺寸分布是可能的，如在本文中所定义的。当叙称包含物的直径不超过约IOOum时，是指 在本发明的药物插入物内观察到的最大包含物具有不超过约IOOum的最大尺度。当列举 包含物的特定尺寸分布时，是指所有包含物中的大部分具有所述的尺度。当叙称在包含物 群体内的包含物的平均尺寸或"平均直径"时，诸如"约50ym的平均直径"，是指所有包含 物的最大尺度的数字平均值。"小于约50ym的平均直径"是指，该平均值近似小于所述值。 当叙称在包含物群体内的包含物直径的分布"标准差"时，是指包含物直径的分布是正态的 或接近正态的，且所述标准差是值的排列的量度，正如本领域众所周知的。相对于平均直径 的小标准差表示包含物直径的紧密分布，这是本发明的不同实施方案的一个特征。包含物 尺寸分布的相对均匀性和在插入物内的每单位体积的核心中分散的药剂的量的相对均匀 性，是根据本发明的不同实施方案的特征。
[0098] 包含物直径的尺寸分布可以是单分散的，且可以是紧密地单分散的。"单分散的" 在本文中是指，多个包含物的直径的尺寸分布相对紧密地聚集在包含物平均直径附近，即 使分布不是正态分布。例如，分布可以具有相当尖锐的大于平均直径的包含物尺寸上限，但 是可以在小于平均直径的包含物分布中减弱（trailoff)。尽管如此，尺寸分布可以是紧密 聚集的，或单分散的。
[0099] "有机硅"是指包含元素硅、氧、碳和氢的聚合物，如本领域众所周知的。碳和氢一 起形成有机基团，其可以取代聚合物的硅-氧主链，且其可以散布在硅_氧主链的域中，或 二者兼有。所述有机基团可以是烷基（诸如甲基）、芳基（诸如苯基）或它们的任意组合。
[0100] "交联剂"是这样的试剂，其在构成基质的聚合物的形成中，增加单个聚合物链之 间的交联程度。例如，有机硅聚合物的交联剂可以是原硅酸四烷基酯，诸如原硅酸四乙酯 (tetraethylorthosilicate) 〇
[0101] "聚氨酯"是指含有通过氨基甲酸酯（即，氨基甲酸酯键-N-C(O)-O-,其中N和0 原子连接到有机原子团（organicradical)上）共价结合的重复单元的多种聚合物或共聚 物。有机原子团可以是脂族、芳族或混合的；可以含有其它官能团。除了在分子链的末端的 原子团以外，每个原子团（radical)通过2个（或多个）氨基甲酸酯基团连接到其它原子 团上。聚氨酯聚合物仅含有氨基甲酸酯-型连接重复单元的基团。聚氨酯共聚物，例如聚 氨酯-有机硅共聚物或聚氨酯-碳酸酯共聚物，含有氨基甲酸酯和其它类型的连接重复单 元的基团，即，分别是有机硅和碳酸酯型基团。
[0102] "释放特征"或"释放速率特征"是指释放速率，即随着时间而变化的从本发明的植 入物移动进身体组织或体液（例如眼或泪液）中的药剂的量。释放特征反过来可以决定在 栓释放药剂的时间段内药剂在眼和周围组织中的浓度。本发明的赋形剂可以改变该释放特 征，诸如与在没有赋形剂存在下观察到的来自相当植入物的释放速率相比，在有赋形剂存 在下可以增加药剂的释放速率，或在其它情况下，降低该释放速率。
[0103] 升高的眼内压：
[0104] 眼高血压（OH)和原发性开角型青光眼（POAG)是由房水在前房中的积累所造成， 所述积累主要是由于眼不能适当地排泄房水或房水过量产生。位于虹膜根部的睫状体连续 地产生房水。房水流入前房，然后经由角膜和虹膜之间的角排出，穿过小梁网并进入巩膜中 的通道。在正常的眼中，产生的房水的量等于排出的量。但是，在该机能受损的眼中，眼内 压（IOP)升高。升高的IOP代表青光眼性视野损失的重要危险因素。几项研究的结果表明， 旨在降低眼内压的早期干预会减慢导致视力下降和失明的视神经损伤和视野损失的发展。
[0105] 拉坦前列素：
[0106] 用于本文所述方法中的一种抗青光眼剂是拉坦前列素。拉坦前列素是前列腺素 F2a类似物。它的化学名称是异丙基_(Z)_7[(1R，2R，3R，5S)3, 5-二羟基-2-[(3R)-3-羟 基-5-苯基戊基]环戊基]-5-庚烯酸酯。它的分子式是C26H4tlO5，它的化学结构是：
[0107]
【权利要求】
1. 药物插入物，所述药物插入物包含： 药心，所述药心包含均匀地且均质地遍及不可生物吸收的聚合物有机硅基质分散的拉 坦前列素和在基质中分散的磷脂赋形剂；和 不可渗透的鞘体，所述鞘体部分地覆盖药心， 其中与在没有磷脂赋形剂存在下相比，在有磷脂赋形剂存在下拉坦前列素以更高浓度 在基质中存在。
2. 根据权利要求1的药物插入物，其中所述药心含有约95 ii g拉坦前列素。
3. 根据权利要求1的药物插入物，其中所述磷脂赋形剂是二肉豆蘧酰基磷脂酰胆碱或 卵磷脂酰甘油。
4. 根据权利要求1的药物插入物，其中所述药心包含约7wt%磷脂赋形剂。
5. 根据权利要求1的药物插入物，其中所述药心包含约40wt%磷脂赋形剂。
6. 根据权利要求1的药物插入物，其中所述鞘体包含含有聚酰亚胺、PMMA或PET中至 少一种的聚合物。
7. 泪小管栓，所述泪小管栓构造成插入患者的泪小管，所述泪小管栓包含： 有机硅栓本体，所述栓本体包含药物插入物； 所述药物插入物包含： 药心，所述药心包含均匀地且均质地遍及不可生物吸收的聚合物有机硅基质分散的拉 坦前列素和在基质中分散的磷脂赋形剂； 不可渗透的鞘体，所述鞘体部分地覆盖药心， 其中与在没有磷脂赋形剂存在下相比，在有磷脂赋形剂存在下拉坦前列素以更高浓度 在基质中存在。
8. 根据权利要求7的泪小管栓，其中所述栓本体包括第一和第二部分，并从第一部分 的近端向第二部分的远端延伸；所述第一部分的近端限定纵向近端轴，且所述第二部分的 远端限定纵向远端轴；所述植入物本体构造成，当植入泪小管中时，在近端轴和远端轴之间 存在转变角度的交叉点，用于使至少一部分植入物本体偏压在位于泪小管弯曲部处或更远 端的至少一部分泪小管上；且其中所述植入物本体的第二部分包括这样的纵向长度，其具 有小于植入物本体的第一部分的纵向长度的4倍的量度。
9. 根据权利要求7的泪小管栓，其中所述药心含有约95 y g拉坦前列素。
10. 根据权利要求7的泪小管栓，其中所述磷脂赋形剂是二肉豆蘧酰基磷脂酰胆碱或 卵磷脂酰甘油.
11. 根据权利要求7的泪小管栓，其中所述药心包含约7wt%磷脂赋形剂。
12. 根据权利要求7的泪小管栓，其中所述药心包含约40wt%磷脂赋形剂。
13. 根据权利要求7的泪小管栓，其中所述鞘体包含含有聚酰亚胺、PMMA或PET中至少 一种的聚合物。
14. 泪小管栓在制备用于在眼中治疗青光眼的试剂盒中的用途，其中所述泪小管栓包 含： 有机硅栓本体，所述栓本体包含药物插入物； 所述药物插入物包含： 药心，所述药心包含均匀地且均质地遍及不可生物吸收的聚合物有机硅基质分散的拉 坦前列素和在基质中分散的磷脂赋形剂；和 不可渗透的鞘体，所述鞘体部分地覆盖药心， 其中与在没有磷脂赋形剂存在下相比，在有磷脂赋形剂存在下拉坦前列素以更高浓度 在基质中存在， 其中所述用途包括从泪小管栓向患者的眼中递送至少IOOOng/天的拉坦前列素达至 少20天。
15. 根据权利要求14的用途，其中所述栓本体包括第一和第二部分，并从第一部分的 近端向第二部分的远端延伸；所述第一部分的近端限定纵向近端轴，且所述第二部分的远 端限定纵向远端轴；所述植入物本体构造成，当植入泪小管中时，在近端轴和远端轴之间存 在转变角度的交叉点，用于使至少一部分植入物本体偏压在位于泪小管弯曲部处或更远端 的至少一部分泪小管上；且其中所述植入物本体的第二部分包括这样的纵向长度，其具有 小于植入物本体的第一部分的纵向长度的4倍的量度。
16. 根据权利要求14的用途，其中所述药心含有约95 y g拉坦前列素。
17. 根据权利要求14的用途，其中所述磷脂赋形剂是二肉豆蘧酰基磷脂酰胆碱或卵磷 脂酰甘油。
18. 根据权利要求14的用途，其中所述药心包含约7wt%磷脂赋形剂。
19. 根据权利要求14的用途，其中所述药心包含约40wt%磷脂赋形剂。
20. 根据权利要求14的用途，其中所述鞘体包含含有聚酰亚胺、PMMA或PET中至少一 种的聚合物。
【文档编号】A61M31/00GK104306103SQ201410551110
【公开日】2015年1月28日 申请日期:2010年1月22日 优先权日:2009年1月23日
【发明者】Z·巴特纳, D·尤塔克赫德, S·萨姆, D·J·卫斯曼 申请人:Qlt股份有限公司
【专利摘要】本文所述的泪管植入物递送系统和方法提供了用于治疗疾病的治疗剂的控释，包括用拉坦前列素或其它抗青光眼剂治疗青光眼、眼高血压或升高的眼内压。还提供了与渗透促进剂(诸如苯扎氯铵)和/或人工泪液联合使用拉坦前列素或其它抗青光眼剂来治疗疾病，包括青光眼、眼高血压或升高的眼内压。还提供了含有药心的植入物，所述药心可安置在邻近患者眼的泪点中，用于治疗青光眼的诸如拉坦前列素等治疗剂的控释，所述药心含有聚合物(诸如交联的有机硅)、治疗剂和赋形剂，其中所述赋形剂可以增加药剂从药心释放的速率，或可以在不丧失希望的药剂在药心中的同质性的情况下增加药心中的药物负载，或可以提高药剂在眼中或在泪液中的保留，或可以增加药剂向眼中的角膜渗透。
【专利说明】一种或多种药剂的持续释放递送
[0001] 本申请是申请日为2010年1月22日、申请号为201080009993. 9、发明名称为"一 种或多种药剂的持续释放递送"的中国发明专利申请的分案申请。
[0002] 相关申请的交叉引用
[0003] 本申请要求2009年1月23日提交的美国专利申请系列号61/146, 860、2009年2 月16日提交的61/152,909、2009年7月27日提交的61/228,894和2009年9月18日提 交的61/277, 000的优先权利益，所述申请全部特别地通过引用整体并入本文。
【技术领域】
[0004] 本专利文件概括地涉及眼用装置，具体地涉及眼植入物。更具体地，但是不作为限 制，本专利文件涉及泪管植入物（lacrimalimplant)递送系统（例如，包含药心的泪小管 栓（punctalplug))、制备这样的植入物递送系统的方法、和至少部分地使用这样的植入物 递送系统来治疗疾病或障碍（包括眼疾病或障碍）的方法。
【背景技术】
[0005] 在药物递送领域（例如，眼药递送），患者和医师面临多种挑战。具体地，治疗的重 复性质（多次注射、每天滴入多次滴眼剂的方案）、有关的成本和患者顺应性缺乏可能显著 影响可利用的治疗的效力，导致视力降低，且经常导致失明。
[0006] 在用药（例如，滴入滴眼剂）时，患者顺应性可能是不稳定的，且在某些情况下，患 者可能不遵循指定的治疗方案。顺应性缺乏可以包括：没有滴入滴剂、无效的技术（滴入量 小于需要量）、过量使用滴剂（导致系统性副作用）和使用非处方指定的滴剂或没有遵循需 要多类滴剂的治疗方案。许多药物可能要求患者滴入它们多达每天4次。
[0007] 例如，青光眼是特征在于视神经损伤导致的渐进性视野损失的病症集合。在美国， 它是失明的主要原因之一，影响1-2%的60岁和以上的个体。尽管存在许多与青光眼的发 展有关的危险因素（例如，年龄、种族、近视、家族史和损伤），升高的眼内压（也称作眼高血 压）是成功地管控并与青光眼性视神经病变的减轻相关联的一个危险因素。公共卫生数字 (figure)估计，250万美国人表现出眼高血压。
[0008] 为了治疗青光眼和眼高血压，可以将药物施加到眼上。传统的药物递送方法是通 过将局部滴剂施加到眼的表面。局部滴眼剂虽然是有效的，但是效率较低。例如，当滴眼剂 滴入眼中时，滴眼剂经常过度填充结膜囊（即，眼球与有关的眼睑之间的袋），导致滴眼剂 的大部分由于眼睑缘的溢流而失去并且溢出到脸颊上。另外，保留在眼表面上的滴眼剂的 大部分可以被冲走到泪小管中并且通过泪小管，由此在滴眼剂可以治疗眼之前稀释了药的 浓度。此外，在某些情况下，在大约两个小时内，局部施加的药具有最高的眼效果，此后应当 再次施加药以维持治疗益处。
[0009] 对于化合物眼治疗的难度，受试者经常不根据处方使用他们的滴眼剂。以前已经 报道了 25%和更大的滴剂使用者的不顺应率。所述差的顺应性可以是由于例如健忘或由滴 眼剂所导致的和由受试者所经历的最初刺痛或烧灼感。一个人将滴眼剂滴入自己的眼中是 困难的，这部分地是因为保护眼的正常反射。因此，一个或多个液滴可能错过眼。老年受试 者会由于关节炎、不稳定性和减弱的视力而具有额外的滴入液滴的问题。对儿科人群和精 神病人群也具有困难。
[0010] 眼的药物递送的一个有前途的方案是放入植入物，所述植入物将药物释放进眼内 或眼附近的组织中。
【发明内容】
[0011] 发明人已经识别了不同的有前途的技术来向眼递送一种或多种药物（也称作"治 疗剂"或"药剂")，包括，例如，一种或多种抗青光眼剂（anti-glaucomaagents)。这些技术 包括下述方法：使用泪管植入物递送系统，在延长的时段内，从泪点持续释放递送药物（包 括例如一种或多种抗青光眼剂）到眼表面上，并从而递送到眼组织。在不同的实施方案中， 所述药物是抗青光眼治疗剂，诸如前列腺素（例如，拉坦前列素）。所述药物（例如拉坦前 列素或其它前列腺素）可以在一个或多个治疗水平释放。所述药物包括药用物质、化合物 或其混合物，它们适合且在医学上指示用于治疗患者的病症（malcondition)。用于本发明 的药剂的类型或类别的具体实例包括：青光眼药物、毒蕈碱剂、P阻滞剂、a激动剂、碳酸 酐酶抑制剂或前列腺素或类前列腺素似物；抗炎药；抗感染剂；干眼药物；或它们的任意组 合。更具体地，青光眼药物的一个实例是前列腺素或类前列腺素似物。毒蕈碱剂的一个实例 是毛果芸香碱。P阻滞剂的一个实例是倍他洛尔。a激动剂的一个实例是溴莫尼定。碳酸 酐酶抑制剂的实例是多佐胺或布林佐胺。抗炎药的实例包括甾类、软甾类（softsteroid)、 或非留类抗炎药（NSAID)诸如布洛芬。镇痛药的一个实例包括水杨酸和对乙酰氨基酚。抗 生素（抗细菌剂）可以是内酰胺抗生素、大环抗生素诸如红霉素、氟喹诺酮等。抗病毒 化合物可以是逆转录酶抑制剂或病毒蛋白酶抑制剂。抗真菌剂可以是三唑抗真菌化合物。 干眼药物可以是环孢菌素、奥洛他定、缓和剂（delmulcent)或玻璃酸钠。
[0012] 在一个方面，本发明提供了向具有有关泪液的眼递送抗青光眼剂（诸如拉坦 前列素或其它前列腺素）的方法，该方法包括，将包含抗青光眼剂的局部制剂（topical formulation)放入眼的泪点。在一个实施方案中，所述局部制剂是药心的形式，其任选地安 置在泪管植入物本体中，后者构造成至少部分地插入眼的泪点或泪管（canaliculus)。所述 药心可以包含基质和在基质内的拉坦前列素或其它抗青光眼剂包含物（inclusion)。一部 分药心暴露于泪液，以便释放拉坦前列素或其它抗青光眼剂到泪液中。拉坦前列素或其它 抗青光眼剂可以溶解或分散在基质中，且经由暴露的药心部分在持续的时间段内在一个或 多个治疗水平释放拉坦前列素。在另一个方面，本发明提供了向具有有关泪液的眼递送抗 青光眼剂（例如，拉坦前列素）的方法，该方法包括，将基本上由抗青光眼剂和聚合物组成 的局部制剂放入眼的泪点中。在一个实施方案中，所述局部制剂浸渗（impregnate)在预制 成的泪管植入物内，或制成由抗青光眼剂（例如，拉坦前列素）和聚合物的混合物组成的泪 管植入物的形式。
[0013] 所述拉坦前列素或其它抗青光眼剂可以经由暴露的药心部分或浸渗的本体(impregnatedbody)在一个或多个治疗水平释放约90天。拉坦前列素或其它抗青光眼剂 可以包含油。拉坦前列素或其它抗青光眼剂可以包裹在基质中，且所述基质可以包含不可 生物吸收的聚合物。
[0014] 在不同的实施方案中，本发明提供了包含抗青光眼剂和聚合物基质（polymeric core)的药心，该药心用于安置进或构造成药物插入物（druginsert)或植入物本体，所述 药物插入物或植入物本体适合安置在受试者眼内或附近，其中所述抗青光眼剂以约42微 克、约44微克、约65微克或约81微克的量均匀地均质地分散在基质中，或所述抗青光眼剂 至少部分地以约42微克、约44微克、约65微克或约81微克的量在基质内形成固体或液 体包含物；其中在药物插入物或植入物本体的一个体积部分（volumetricportion)中的 抗青光眼剂的量类似于在药物插入物或植入物本体的任何其它相同体积部分中的抗青光 眼剂的量。例如，在药物插入物或植入物本体的一个体积部分中的抗青光眼剂的量可以与 在药物插入物或植入物本体的任何其它相同体积部分中的抗青光眼剂的量相差不超过约 30 %。例如，在药物插入物或植入物本体的一个体积部分中的抗青光眼剂的量可以与在药 物插入物或植入物本体的任何其它相同体积部分中的抗青光眼剂的量相差不超过约20%。 例如，在药物插入物或植入物本体的一个体积部分中的抗青光眼剂的量可以与在药物插入 物或植入物本体的任何其它相同体积部分中的抗青光眼剂的量相差不超过约10%。例如， 在药物插入物或植入物本体的一个体积部分中的抗青光眼剂的量可以与在药物插入物或 植入物本体的任何其它相同体积部分中的抗青光眼剂的量相差不超过约5%。例如，在药物 插入物或植入物本体的一个体积部分中的抗青光眼剂的量与在药物插入物或植入物本体 的任何其它相同体积部分中的抗青光眼剂的量相同。在不同的实施方案中，药物插入物或 植入物本体可以适合向眼、周围组织、系统性地（或它们的任意组合）释放药剂，和/或用 于提供药剂向眼、周围组织、系统性地（或它们的任意组合）持续释放。
[0015] 本发明也提供了通过将泪管植入物递送系统插入受试者的至少一个泪点来降低 眼内压的方法，其中植入物本体至少部分地被抗青光眼剂（例如，拉坦前列素）浸渗，或包 含至少含有抗青光眼剂的持续释放药心，且其中所述植入物连续释放抗青光眼剂至少约90 天。在一个实施方案中，所述方法通过将包含抗青光眼剂的植入物本体至少部分地插入受 试者的泪点，以实现药剂向受试者的持续释放，导致有关的眼的眼内压降低至少6mmHg,从 而治疗升高的青光眼相关的眼内压。
[0016] 在有些实施方案中，在植入物本体插入后至少约7天、至少约28天、至少约52天、 至少约88天或至少约90天的连续时间段期间，泪管植入物递送系统释放抗青光眼剂（例 如，拉坦前列素）。在有些实施方案中，所述泪管植入物递送系统释放约25纳克（ng)/天至 约250ng/天的拉坦前列素。对于其它抗青光眼剂，可以采用等效治疗量，这基于与拉坦前 列素的这些量的治疗等效。同样地，对于其它药剂，可以采用药物的替代性的有效治疗量。 通过引用"Physician'sDeskReference",可以确定治疗等效。在有些实施方案中，包含抗 青光眼剂的泪管植入物递送系统的局部制剂在所述连续时间段内（例如，在一年时段内） 施用给受试者的一只眼或两只眼小于10次、小于5次或小于3次。在替代实施方案中，所 述连续时间段可以超过1年或小于1年，例如，当泪管植入物递送系统的局部制剂包含替代 药物时。
[0017] 在某些实施方案中，本发明提供了通过将泪管植入物递送系统插入受试者的至 少一个泪点中来降低眼内压的方法，所述受试者具有约32mmHg、约31mmHg、约30mmHg、约 29mmHg、约 28mmHg、约 27mmHg、约 26mmHg、约 25mmHg、约 24mmHg、约 23mmHg、约 22mmHg、约 21mmHg、约 20mmHg、约 19mmHg、约 18mmHg、约 17mmHg、约 16mmHg、约 15mmHg、约 14mmHg、约 13mmHg、约12mmHg、约IlmmHg或约IOmmHg的眼内压（IOP)。在一个实施方案中，本发明提 供了治疗眼高血压的方法。在一个实施方案中，本发明提供了治疗原发性开角型青光眼的 方法。在其它实施方案中，本发明提供了治疗闭角型青光眼的方法。在其它实施方案中，本 发明提供了治疗低眼压性青光眼的方法。在其它实施方案中，本发明提供了治疗继发性青 光眼的方法。
[0018] 在某些实施方案中，眼内压的降低维持多达约7天、多达约14天、多达约21天、多 达约28天、多达约52天、多达约88天或多达约105天的连续时间段。在一个实施方案中， 眼内压的降低维持至少约90天的连续时间段。另一个实施方案提供了约90天的疗程。 [0019] 本文所述的本发明也提供了通过将持续释放泪管植入物递送系统插入受试者的 至少一个泪点中来降低眼内压的方法，其中有关的眼的眼内压被降低至少约25%。
[0020] 在有些实施方案中，本发明提供了通过施用由抗青光眼剂（例如，拉坦前列素） 组成的局部制剂来治疗具有眼高血压的受试者的方法，所述局部制剂从药心或其它泪管植 入物递送系统洗脱，所述泪管植入物递送系统构造成至少部分地插入受试者的至少一个泪 点，其中所述制剂能降低眼内压至少90天。在一个实施方案中，所述药心构造成插入泪管 植入物。在其它实施方案中，所述泪管植入物是泪小管栓。
[0021] 在一个实施方案中，本发明的方法导致，在插入泪管植入物递送系统后1天内，眼 内压降低至少10%，或在插入泪管植入物递送系统后7天内，眼内压降低至少20%。在有 些实施方案中，眼内压的降低维持至少75天。在其它实施方案中，眼内压的降低维持至少 90天。在其它实施方案中，眼内压的降低维持至少120天。在其它实施方案中，在插入泪管 植入物递送系统后约90天或更短，存在眼内压的约20%降低、约25%降低、约30%降低、约 35 %降低、约40 %降低、约45 %降低或约50 %或更大的降低。
[0022] 本文所述的本发明也提供了通过给眼施用有效量的从泪管植入物递送系统施用 的拉坦前列素或其它抗青光眼剂而降低或治疗受试者眼的眼内压的方法。本文所述的本发 明也提供了通过给眼施用有效量的拉坦前列素或其它抗青光眼剂和有效量的渗透促进剂 (也称作吸收促进剂）而降低或治疗受试者眼的眼内压的方法，其中至少拉坦前列素或其 它抗青光眼剂从泪管植入物递送系统施用。在有些实施方案中，将泪管植入物递送系统插 入受试者的至少一个泪点中。在有些实施方案中，所述泪管植入物递送系统包含植入物本 体和抗青光眼（例如，拉坦前列素）插入物。在某些实施方案中，所述抗青光眼剂从泪管植 入物递送系统施用至少约90天。在有些实施方案中，所述泪管植入物递送系统包含至少约 42微克拉坦前列素，诸如约42微克至约44微克拉坦前列素。在有些实施方案中，所述泪 管植入物递送系统包含约44微克拉坦前列素。在其它实施方案中，所述泪管植入物递送系 统（诸如包含2个泪管植入物的系统）包含至少约65微克拉坦前列素。在其它实施方案 中，所述泪管植入物递送系统包含约81微克拉坦前列素。在其它实施方案中，所述泪管植 入物递送系统（诸如包含2个泪管植入物的系统）包含至少约88微克拉坦前列素。对于 其它抗青光眼剂，可以采用等效治疗量，这基于与拉坦前列素的这些量的治疗等效。通过引 用 "Physician，sDeskReference"，可以确定治疗等效。
[0023] 在某些实施方案中，所述眼内压与青光眼或眼高血压有关。在一个实施方案中，所 述泪管植入物递送系统在单个插入操作中插入受试者的至少一个泪点中。
[0024] 在有些实施方案中，渗透促进剂（例如，苯扎氯铵）作为滴眼剂辅助组合物（eye dropadjunctivecomposition)施用至少一次。在有些实施方案中，所述渗透促进剂从泪 管植入物递送系统、诸如从插入在植入物本体内的药心施用。在有些实施方案中，在施用之 前的眼内压大于或等于约22mmHg。渗透促进剂可以增加抗青光眼剂（例如，拉坦前列素）向 眼中的渗透，因而可以减少在给定的时间段内有效地治疗受试者所需的抗青光眼剂的量。
[0025] 本文所述的本发明也提供了通过向眼施用有效量的拉坦前列素或其它抗青光眼 剂和有效量的人工泪液来降低或治疗受试者眼的眼内压（包括青光眼相关的眼内压）的方 法，其中至少拉坦前列素或其它抗青光眼剂从泪管植入物递送系统施用。在有些实施方案 中，所述泪管植入物递送系统包含植入物本体和抗青光眼（例如，拉坦前列素）插入物和人 工泪液，它们中的后者经由局部滴剂或其它递送形式（诸如软膏剂、悬浮液等）递送至眼表 面。在有些实施方案中，人工泪液的应用被用作增加受试者的基础泪液水平的方式，其可以 辅助分散从泪管植入物递送系统分配的抗青光眼剂物，并因此用作所述药物的媒介物。在 有些实施方案中，用于本发明的人工泪液包括渗透促进剂。在其它实施方案中，用于本发明 的人工泪液不包括渗透促进剂。用于本发明的人工泪液的实例，包括，但不限于：包括滴眼 齐II、软膏剂、喷雾剂、凝胶等在内的制剂，包括诸如Hypotears?、Refresh?泪液、Visine?泪 液、Bion?泪液等商业制剂。
[0026] 在有些实施方案中，所述泪管植入物递送系统包含含有第一和第二部分的植入物 本体，所述植入物本体从第一部分的近端向第二部分的远端延伸；所述第一部分的近端限 定纵向近端轴，且所述第二部分的远端限定纵向远端轴；所述植入物本体构造成，当植入泪 小管中时，在近端轴和远端轴之间存在转变角度的交叉点（angledintersection)，用于使 至少一部分植入物本体偏压在位于泪小管弯曲部（canalicularcurvature)处或更远端的 至少一部分泪小管上；且其中所述植入物本体的第二部分包括这样的纵向长度，其具有小 于植入物本体的第一部分的纵向长度的4倍的量度（magnitude)。
[0027] 在其它实施方案中，所述泪管植入物递送系统包含这样的植入物本体，其从可放 置在泪小管的垂直段（section)内的近端部分向可放置在泪小管的水平段内的远端部分 非线性地延伸，并具有在它们之间的中间部分；所述中间部分在第一个方向部分地向近端 部分延伸，并在第二个方向部分地向远端部分延伸，使得当植入泪小管中时，植入物本体定 向地侧向偏压在位于泪小管弯曲部处或更远端的至少一部分泪小管上；且其中所述植入物 本体抑制流体进出泪小管。
[0028] 本文也预见到通过将泪管植入物递送系统插入受试者的至少一个泪点中来治疗 受试者的升高的青光眼相关的眼内压的方法，其中所述泪管植入物递送系统包含植入物本 体和药物插入物，所述药物插入物包含抗青光眼剂（例如，拉坦前列素）和渗透促进剂（例 如，苯扎氯铵）。在有些实施方案中，所述泪管植入物递送系统会提供拉坦前列素或其它 抗青光眼剂和苯扎氯铵或其它渗透促进剂向受试者的持续释放。在不同的实施方案中，所 述泪管植入物递送系统连续释放拉坦前列素或其它抗青光眼剂和苯扎氯铵或其它渗透促 进剂至少约90天，且在有些实施方案中，所述泪管植入物递送系统在该时间段内仅插入一 次。
[0029] 在有些实施方案中，在施用之前的眼内压大于或等于22mmHg。在有些实施方案中， 所述泪管植入物递送系统包含约42至约44微克拉坦前列素。在某些实施方案中，所述泪 管植入物递送系统包含约44微克拉坦前列素。在其它实施方案中，所述泪管植入物递送系 统包含约65微克拉坦前列素至约88微克拉坦前列素。在有些实施方案中，所述泪管植入 物递送系统包含约65微克拉坦前列素。在某些实施方案中，所述泪管植入物递送系统包含 约81微克拉坦前列素。对于其它抗青光眼剂，可以采用等效治疗量，这基于与拉坦前列素 的这些量的治疗等效。通过引用"Physician'sDeskReference",可以确定治疗等效。泪 管植入物递送系统可以双侧地插入两只眼的下泪点中、双侧地插入两只眼的上泪点中、或 其组合。
[0030] 也预见到局部制剂，其包含抗青光眼剂（例如，拉坦前列素）、苯扎氯铵或其它渗 透促进剂和药学上可接受的媒介物，其中所述制剂能够在单次施用中降低眼内压至少约90 天，且其中所述局部制剂由持续释放基质提供。在有些实施方案中，所述持续释放基质包含 约42或约44微克拉坦前列素。在有些实施方案中，所述持续释放基质包含约44微克拉坦 前列素。在其它实施方案中，所述持续释放基质包含约65微克至约88微克拉坦前列素。在 某些实施方案中，所述持续释放基质包含约81微克拉坦前列素。所述拉坦前列素可以向眼 连续释放至少90天。在有些实施方案中，在施用之前的眼内压大于或等于22mmHg。在有些 实施方案中，所述持续释放基质被插入泪管植入物递送系统中。
[0031] 本文也预见到通过将泪管植入物递送系统插入受试者的至少一个泪点中来治疗 升高的眼内压的方法，其中所述泪管植入物递送系统包含约65微克至约88微克拉坦前列 素。在有些实施方案中，所述泪管植入物递送系统保持插入在受试者的至少一个泪点中至 少约90天。在有些实施方案中，所述泪管植入物递送系统包含植入物本体和拉坦前列素插 入物。在有些实施方案中，所述升高的眼内压与青光眼或眼高血压有关。在有些实施方案 中，所述泪管植入物递送系统在在单个或两个插入操作中插入受试者的至少一个泪点中。 在有些实施方案中，在插入泪管植入物之前的眼内压大于或等于22mmHg。
[0032] 泪管植入物递送系统可以双侧地插入眼的下泪点中、双侧地插入眼的上泪点中、 或其组合。不含有任何抗青光眼剂的其它泪管植入物可以任选地插入其它泪点中。
[0033] 其它实施方案包括，将有效量的渗透促进剂（例如，苯扎氯铵）施用给受试者。苯 扎氯铵或其它渗透促进剂可以作为滴眼剂辅助组合物来施用。苯扎氯铵或其它渗透促进剂 也可以从泪管植入物递送系统施用。在有些实施方案中，所述苯扎氯铵或其它渗透促进剂 都作为滴眼剂辅助组合物并从泪管植入物递送系统施用。
[0034] 其它实施方案包括，与包含植入物本体和抗青光眼剂物（例如，拉坦前列素）的泪 管植入物递送系统的应用组合地，给受试者施用有效量的人工泪液。所述人工泪液可以作 为滴眼剂组合物施用。在有些实施方案中，人工泪液的应用被用作增加受试者的基础泪液 水平的方式，其可以辅助分散从泪管植入物递送系统分配的抗青光眼剂物。在有些实施方 案中，所述人工泪液作为一种或多种滴剂每天施用一次或多次。在其它实施方案中，可以在 受试者的一只或多只眼中每天施用一种或多种人工泪液2次或更多次、或3次或更多次、或 4次或更多次。在有些实施方案中，所述人工泪液包括滴眼剂，且通过每天在早晨和晚上将 两滴滴入一只或多只眼中，施用滴眼剂。在其它实施方案中，如在商业人工泪液产品的各 个标记上所指示的，施用人工泪液，所述产品诸如Hypotears?、Refresh?泪液、Visine?泪 液、Bion? 泪液、AdvancedEyeRelief?、Clarymist?、Oasis? 泪液、Soothe?、Similasan?、 Genteal?凝胶、Refresh?液体凝胶、Systane?润滑滴眼剂、Systane?游离液体凝胶、 Lacri-Lube?、RefreshPM?、TearsNaturale?、TearsAgain?、Dwelle?、Lacrisert? 等。
[0035] 本文也预见到通过将至少一个抗青光眼剂泪管植入物递送系统插入眼的至少一 个泪点来治疗受试者眼的升高的眼内压的方法，其中例如在至少一个泪管植入物递送系统 中含有的拉坦前列素的总量包含约65微克至约88微克拉坦前列素。在某些实施方案中， 所述泪管植入物递送系统包含约42微克、约44微克、约65微克或约81微克拉坦前列素。 在有些实施方案中，所述拉坦前列素存在于单个拉坦前列素泪管植入物递送系统中。在有 些实施方案中，所述单个拉坦前列素泪管植入物递送系统被插入眼的下泪点中。在有些实 施方案中，所述方法包括，将不含有抗青光眼剂的泪管植入物插入眼的上泪点中。
[0036] 拉坦前列素可以存在于2个拉坦前列素泪管植入物递送系统中，其中一个被插入 眼的上泪点中，且其中另一个被插入眼的下泪点中。例如，被插入眼的上泪点中的拉坦前列 素泪管植入物递送系统包含约21微克拉坦前列素，且被插入眼的下泪点中的拉坦前列素 泪管植入物递送系统包含约44微克拉坦前列素。对于其它抗青光眼剂，应当采用等效治疗 量，这基于与拉坦前列素的这些量的治疗等效。通过引用"Physician'sDeskReference"， 可以确定治疗等效。
[0037] 在有些实施方案中，所述方法另外包括，给受试者施用有效量的渗透促进剂（例 如，苯扎氯铵）。苯扎氯铵或其它渗透促进剂可以作为滴眼剂辅助组合物来施用。苯扎氯铵 或其它渗透促进剂也可以从泪管植入物递送系统施用。在有些实施方案中，所述苯扎氯铵 或其它渗透促进剂都作为滴眼剂辅助组合物并从泪管植入物递送系统施用。
[0038] 在有些实施方案中，所述泪管植入物递送系统包含含有第一和第二部分的植入物 本体，所述植入物本体从第一部分的近端向第二部分的远端延伸；所述第一部分的近端限 定纵向近端轴，且所述第二部分的远端限定纵向远端轴；所述植入物本体构造成，当植入泪 小管中时，在近端轴和远端轴之间存在转变角度的交叉点，用于使至少一部分植入物本体 偏压在位于泪小管弯曲部处或更远端的至少一部分泪小管上；且其中所述植入物本体的 第二部分包括这样的纵向长度，其具有小于植入物本体的第一部分的纵向长度的4倍的量 度。
[0039] 本文所述的本发明的方法也提供了植入物，其至少部分地被抗青光眼剂浸渗，或 具有持续释放药心，后者包含不可生物降解的聚合物。在有些实施方案中，所述持续释放药 心包含有机娃（silicone)。在有些实施方案中，所述持续释放药心包含渗透促进剂（例如， 苯扎氯铵）。
[0040] 植入物可以插入上泪点或下泪点，或植入物可以插入上泪点和下泪点二者。植入 物可以插入一个眼的一个泪点，或植入物可以插入两只眼的每个泪点。在有些实施方案中， 具有不同量的抗青光眼剂的植入物被插入不同的泪点中。例如，在一个实施方案中，将44 微克拉坦前列素植入物插入两只眼的下泪点中，而将21微克拉坦前列素植入物插入两只 眼的上泪点中。在另一个实施例中，将提供一种抗青光眼剂的植入物插入两只眼的下泪点 中，而将提供另一种抗青光眼剂的植入物插入两只眼的上泪点中。在其它实施方案中，将提 供抗青光眼剂的植入物在双侧插入上或下泪点，并将不含有抗青光眼剂的植入物在双侧插 入其它泪点，以塞住或封闭其它泪点。
[0041] 植入物可以含有至少0. 5微克、3微克、至少10微克、至少20微克、至少30微克、 至少40微克、至少50微克、至少60微克、至少70微克或至少80微克拉坦前列素。在有些 实施方案中，所述植入物含有约40微克至约50微克拉坦前列素。所述植入物可以含有约 40微克、约41微克、约42微克、约43微克、约44微克、约45微克、约46微克、约47微克、 约48微克、约49微克或约50微克拉坦前列素。在一个实施方案中，所述植入物含有约3. 5 微克、约14微克、约21微克、约42微克、约44微克、约65微克或约81微克拉坦前列素。对 于其它抗青光眼剂，可以采用等效治疗量，这基于与拉坦前列素的这些量的治疗等效。通过 引用"Physician'sDeskReference",可以确定治疗等效。
[0042]在有些实施方案中，提供了基本上由抗青光眼剂（例如，拉坦前列素）和药学上可 接受的媒介物组成的局部制剂，其中所述制剂从固体药心或其它植入物本体洗脱，所述植 入物本体构造成至少部分地插入受试者的至少一个泪点，其中所述制剂能降低眼内压至少 90天。在有些实施方案中，所述局部制剂包含渗透促进剂（例如，苯扎氯铵）。
[0043]本发明另外提供了减小或降低由于治疗眼病的抗青光眼剂的局部给药导致的不 良作用的发生的方法，所述抗青光眼剂例如前列腺素，包括但不限于拉坦前列素、曲伏前列 素和比马前列素以及作为另一个实例的噻吗洛尔，所述方法包括，从植入物向眼递送所述 抗青光眼剂，所述植入物包括但不限于本文公开的植入物。在一个实施方案中，这样的植入 物可以部分地或完全地被所述抗青光眼剂浸渗。在另一个实施方案中，这样的植入物可以 包含持续释放药心，所述药心含有所述抗青光眼剂和任选的渗透促进剂。在另一个实施方 案中，这样的植入物可以包含持续释放药心，所述药心含有所述抗青光眼剂和任选的渗透 促进剂，且所述植入物可以与一种或多种人工泪液联合使用。在另一个实施方案中，所述不 良作用包括、但不限于，眼纯度（eyepurities)、眼烧伤、眼充血和点状角膜炎。
[0044] 本文也预见到用于治疗眼病的试剂盒，其包括本文所述的泪管植入物（例如，泪 小管栓）和使用说明书。在有些实施方案中，所述泪管植入物为单次使用单个地包装。 在有些实施方案中，所述试剂盒具有：包含所述泪管植入物递送系统的第一容器、包含 Xalatan?的第二容器、和使用说明书。在其它实施方案中，所述试剂盒具有：包含所述泪 管植入物递送系统的第一容器、包含人工泪液的第二容器。所述人工泪液可以含有苯扎氯 铵（AT-BAK)或其它渗透促进剂和使用说明书。在有些实施方案中，所述试剂盒具有：包含 所述泪管植入物递送系统（其包含抗青光眼剂物和渗透促进剂）的第一容器、包含人工泪 液的第二容器和使用说明书。在有些实施方案中，所述人工泪液不含有渗透促进剂。在有些 实施方案中，使用所述试剂盒，可以治疗青光眼、眼高血压、手术前和手术后眼病症、干眼、 眼感染、手术后炎症或疼痛、变态反应或内耳障碍，诸如头晕或偏头痛。
[0045] 本文也预见到用于药心的组合物，所述药心适合用于安置在活体内的植入物中， 用于提供治疗剂向所述植入物附近的组织的控释。在不同的实施方案中，所述植入物是眼 植入物，其用于安置在患者的泪点内，以向眼递送治疗剂，诸如类前列腺素。所述药心包含 一种或多种赋形剂，在有些实施方案中，所述赋形剂调节药剂向身体组织的释放速率，或增 加药剂在邻近组织中的停留时间，或提供增强的组织渗透，诸如在眼中的角膜渗透。在其它 实施方案中，所述一种或多种赋形剂也可以允许在药心组合物中达到更高的药物负载，同 时保持药剂在形成药心的聚合物基质中的包含物的基本上均质分布的理想性质。
[0046] 在不同的实施方案中，本发明提供了构造成用于安置在体腔、组织、管或流体内或 附近的植入物，所述植入物包含药心，所述药心包含：(a)包含聚合物的基质；(b)溶解或 分散在基质内的治疗剂；和（C)溶解或分散在基质内的赋形剂，所述赋形剂构造成下述任 一个目的：（1)与在没有赋形剂存在下的相当（comparable)释放速率相比，调节治疗剂向 体腔、组织、管或流体中的释放速率；或（2)与在没有赋形剂存在下基本上均匀地溶解或分 散的治疗剂的相当负载相比，增加基本上均匀地溶解或分散在基质内的治疗剂的负载；或 (3)与在没有赋形剂存在下来自相当植入物的保留或渗透或二者相比，增加药剂在活体中 的释放部位处或附近的保留，或增加药剂对邻近身体组织的渗透，或二者兼有；或它们的任 意组合。在不同的实施方案中，在基质的一个体积部分中的治疗剂的量类似于在基质的任 何其它相同体积部分中的治疗剂的量。在其它实施方案中，所述植入物本体适合在其中接 受用于安置在体腔、组织、管或流体内的药心。
[0047] 在不同的实施方案中，所述治疗剂基本上均匀地且均质地溶解在基质中，或所述 药剂至少部分地形成固体或液体包含物，所述包含物具有小于约50微米的平均直径，所述 包含物在亚毫米等级基本上均匀地分散在基质中。
[0048] 在不同的实施方案中，所述赋形剂可以是磷脂、多元醇、聚乙二醇或它们的任意组 合。
[0049] 在不同的实施方案中，本发明提供了制备眼植入物的方法，其中所述基质聚合物 是交联的有机硅，所述治疗剂是拉坦前列素，且所述赋形剂包括磷脂、多元醇或聚乙二醇 或它们的任意组合，所述方法包括：在搅拌下，组合有机硅部分A、拉坦前列素和赋形剂， 然后在搅拌下，加入有机硅部分B和交联剂，然后在压力下（例如，在低温（subambient temperature))，将混合物挤入管中，所述管包含不可渗透的材料，然后在所述管中固化混 合物，再将固化的、填充的管切成段，每个段是用于植入物的药心。
【专利附图】
【附图说明】
[0050] 本专利文献文件含有至少一幅彩色绘制的图。在请求并支付必要的费用后，含有 彩图的该专利或专利申请公开文本形式的本专利文件的复制件将由美国专利和商标局提 供。在附图中，贯穿若干附图，相同的附图标记可以用于说明类似的组分。附图总体上以实 施例的方式而不是限制的方式说明本文中讨论的多种实施方案。
【专利附图】
【附图说明】 [0051]
[0052] 图1说明了包含44微克抗青光眼剂的泪管植入物和包含21微克抗青光眼剂的泪 管植入物在加速溶解条件下在约50小时时间段内的释放特征（profile)曲线的一个实施 例。
[0053] 图2A说明了构造成至少部分地保留在泪点和泪管解剖学内的泪管植入物的等轴 视图的一个实施例。
[0054] 图2B说明了沿着与泪管植入物纵轴平行的线、例如沿着图2A的线2B-2B作出的 泪管植入物的横断面视图的一个实施例。
[0055] 图2C说明了沿着与植入物纵轴平行的线作出的另一个泪管植入物的横断面视图 的一个实施例。
[0056] 图3A说明了构造成至少部分地保留在泪点和泪管解剖学内的泪管植入物的等轴 视图的一个实施例。
[0057] 图3B说明了沿着与植入物纵轴平行的线、例如沿着图3A的线3B-3B作出的泪管 植入物的横断面视图的一个实施例，和接受植入物的解剖组织结构的膨胀。
[0058] 图4A说明了构造成至少部分地保留在泪点和泪管解剖学内的泪管植入物的等轴 视图的一个实施例。
[0059] 图4B说明了沿着与植入物纵轴平行的线、例如沿着图4A的线4B-4B作出的泪管 植入物的横断面视图的一个实施例。
[0060] 图5说明了构造成至少部分地保留在泪点和泪管解剖学内的泪管植入物的横断 面视图的一个实施例。
[0061] 图6说明了通过冷挤压制备的药剂填充的前体鞘（precursorsheath)的每个 0. 95mm横断面的抗青光眼剂含量的一个实施例图。
[0062] 图7说明了生产包含约44微克抗青光眼剂的药心的一个实施例方法。
[0063] 图8A-8C说明了包含44微克抗青光眼剂的泪管植入物在体外溶解条件下在约63 天时间段内的释放特征曲线的实施例。
[0064] 图9说明了掺合了赋形剂甘油、PEG400、EPG、DMPC和DMPE的本发明眼植入物的释 放特征。
[0065] 图10说明了与不含有赋形剂的植入物的释放速率相比，掺合了赋形剂DMPC和EPG 的本发明眼植入物的释放特征。
[0066] 图11说明了掺合了赋形剂DPPE和长链PC(PSPC、DPPC、DSPC)(它们二者都表现出 降低的洗脱速率）的本发明眼植入物的释放特征，和掺合了短链PC(DMPC)和PG(EPG、P0PG、 DMPG)(它们表现出增加的洗脱速率）的本发明眼植入物的释放特征。
[0067] 图12说明了掺合了赋形剂DOTAP、DODAP和C16带正电荷的脂质的本发明眼植入 物的释放特征。
[0068] 图13说明了含有本发明组合物的填充的且固化的聚酰亚胺鞘的断面，所述组合 物含有在有机硅基质中的治疗剂拉坦前列素（在有赋形剂DMPC或EPG存在下）。所述基质 在目检上（macroscopically)是同质的，不具有分离的拉坦前列素大包含物。
[0069] 图14说明了用对照组合物填充的鞘的断面，除了缺少赋形剂以外，所述对照组合 物与图13的组合物相同。挤压表现出在聚酰亚胺鞘内的聚合物基质和拉坦前列素之间的 清楚分离。也表现出可以观察到的变化。上面的一个显示出更小的拉坦前列素包含物。下 面一个显示出拉坦前列素的大的清楚的断面。
[0070] 发明详述
[0071]定义：
[0072] 本文使用的术语"一"，如在专利文件中常见地，用于包括一个或多于一个，这与任 何其它情况或"至少一个"或"一个或多个"的用法无关。
[0073] 本文使用的术语"或"用于指非排它的，或者，使得"A或B"包括"A是、但B不是"、 "B是、但A不是"和"A和B"，除非另外指出。
[0074] 本文使用的术语"约"用于指大约、接近、几乎是或在等于所述量附近的量。本文使 用的术语"不良事件"是指在临床试验或临床实践中接受治疗性处理（包括药物和/或医 疗装置）的受试者经历的任何不希望的临床事件。不良事件包括受试者的状况或实验室结 果的变化，其对受试者的健康或幸福感具有或可能具有有害作用。例如，不良事件包括、但 不限于：在放入之前鉴别出的装置故障、装置错位、在放入之后的装置故障、持续的炎症、目艮 内炎、角膜并发症（角膜水肿、浑浊化或移植物代偿失调）、慢性疼痛、虹膜色素变化、结膜 充血、睫毛生长（增加的长度、厚度、色素沉着和睫毛数）、眼睑皮肤变黑、眼内炎症（虹膜炎 /葡萄膜炎）、黄斑水肿包括囊样黄斑水肿、视力模糊、烧伤和螫刺、异物感、瘙痒、点状上皮 角膜病变（punctateepithelialkeratopathy)、干眼、多泪、眼痛、眼睑结痂、眼睑不舒适 /疼痛、目艮睑水肿、眼睑红斑、畏光、VA下降、结膜炎、复视、从眼排出（dischargefromthe eye)、视网膜动脉栓塞、视网膜脱离、糖尿病视网膜病变引起的玻璃体积血、上呼吸道感染/ 感冒/流感、胸痛/心绞痛、肌肉/关节/背痛和疹/变应性皮肤反应、眼瘙痒、流泪增加、 眼充血和点状角膜炎。
[0075]本文使用的短语"基本上由……组成"将组合物限定为所述材料或步骤和那些额 外的、未限定的组分，所述组分不会实质上影响组合物的基本的和新颖的特性。
[0076]本文使用的术语"连续的"或"连续地"是指未中断或未间断。例如，连续地施用 的活性剂是随着时间不间断地施用。
[0077]本文使用的术语"眼"是指与眼有关的任何和所有解剖组织和结构。眼是球体结 构，其包括具有3层的壁：外部的巩膜、中间的脉络膜层和内部的视网膜。巩膜包括坚硬的 纤维包衣，其保护内层。除了前面的透射区以外，大部分是白色的，所述透射区是角膜，它允 许光线进入眼。脉络膜层位于巩膜的内侧，含有许多血管，且在眼的前部被调节成色素沉着 的虹膜。双凸透镜位于瞳孔后面且与之紧邻。房（chamber)在透镜后面，充满了玻璃状液， 即胶状物质。前房和后房分别位于角膜和虹膜之间，且充满了房水。在眼的后面，是感知光 的视网膜。角膜是一种透光的组织，其将图像传送到眼的后面。它包括血管组织，通过浸 泡在泪液和房水中，以及从连接角膜和巩膜之间的接头的血管，为前述血管组织供给营养 物和氧。角膜包括一条使药物渗透进眼的通道。与眼有关的其它解剖组织结构包括泪液排 泄系统，后者包括分泌系统、分配系统和排泄系统。分泌系统包含分泌体，其由于泪蒸发和 反射而受到眨眼和温度变化的刺激，具有输出副交感神经的分泌体会响应于身体或情绪刺 激而供给和分泌泪液。分配系统包括眼睑和在睁开的眼的眼睑边缘周围的泪弯月面（tear meniscus)，它们通过眨眼将泪液分布在眼表面，从而减少干燥区域的形成。
[0078]本文使用的术语"植入物"或"泪管植入物"是指可以构造成含有药心或药物基质 或被其浸渗的结构，例如在本专利文件中和在WO07/115, 261 (它通过引用整体并入本文） 中公开的那些。当所述结构被沿着受试者的泪液途径植入或插入目标位置时，泪管植入物 能在持续释放时间段内释放一定量的治疗活性剂（诸如拉坦前列素或其它抗青光眼剂）到 泪液中。术语"植入物"、"栓"和"泪管植入物"在本文中用于指类似的结构。同样地，术语 "植入物本体"和"栓本体"在本文中用于指类似的结构。本文所述的泪管植入物可以插入 受试者的泪点并进入相关泪管。泪管植入物也可以是药心或药物基质本身，其构造成插入 泪点中，无需安置在载体（例如泪小管栓闭塞器）中，例如具有聚合组分和抗青光眼剂组分 (例如，拉坦前列素），没有包裹聚合组分和药剂组分的额外结构。在有些实施方案中，所述 泪管植入物另外包含一种或多种渗透促进剂，例如，苯扎氯铵。
[0079]本文使用的"效力消失"(LoE)定义为，在从第0天开始连续地佩带（wear)拉坦前 列素泪点栓递送系统（L-PH)S)的同时，任一个眼或双眼的IOP增加至基线（清除后）I0P。 跟随受试者至少4周，然后受试者可以由于LoE而结束研究，且在2次连续的随访中证实 LoE0
[0080] 本文使用的"药学上可接受的媒介物"是本领域普通技术人员已知的可用于配制 药物组合物的任何生理媒介物。合适的媒介物包括：聚合物基质，无菌的蒸馏水或纯化水， 等渗溶液例如等渗氯化钠或硼酸溶液、磷酸盐缓冲盐水（PBS)，丙二醇和丁二醇。其它合适 的媒介物性组分包括硝酸苯汞、硫酸钠、亚硫酸钠、磷酸钠和磷酸一钠。其它合适的媒介物 性成分的其它实例包括醇、脂肪和油、聚合物、表面活性剂、脂肪酸、硅油、湿润剂、增湿剂、 粘度改进剂、乳化剂和稳定剂。组合物也可以含有辅料，即抗微生物剂例如三氯叔丁醇，对 羟苯甲酸类或有机汞化合物；PH调节剂例如氢氧化钠、盐酸或硫酸；和增粘剂例如甲基纤 维素。最终的组合物应当是无菌的，基本上不含有外来物，且具有实现最佳药物稳定性的 pH。
[0081] 本文使用的术语"泪点"是指在泪湖侧端的眼睑的边缘上看到的泪小管末端处的 孔口。泪点（泪点的复数）的功能是吸收由泪腺产生的泪液。按照排泄流动次序，泪液排 泄系统的排泄部分包括泪点、泪小管、泪囊和泪管。从泪管，泪液和其它可流动的物质排进 鼻系统的通道。泪小管包括上（上部的）泪小管和下（下部的）泪小管，它们分别终止于 上泪点和下泪点。上泪点和下泪点在眼睑边缘内侧末端处在结膜囊附近的睫和泪管部分的 接头处轻微隆起。上泪点和下泪点通常是圆的或轻微卵圆形的开口，其周围是结缔组织环。 每个泪点连通（leadinto)它们各自泪小管的垂直部分，然后在泪小管弯曲处转为更水平， 以在泪囊的入口处彼此连接。泪小管通常是管状，且内部衬有被弹性组织包围的复层扁平 上皮，这允许它们被扩张。
[0082] 术语"受试者"是指动物例如哺乳动物，包括，但不限于，灵长类动物（例如人）、 牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在许多实施方案中，所述受试者是人。
[0083] "抗青光眼剂"可以包括药物，并且可以是任意下述物质或它们的等效物、衍生物 或类似物，包括：肾上腺素能激动剂、肾上腺素能拮抗剂（3 _阻滞剂）、碳酸酐酶抑制剂 (CAIs，全身及局部）、拟副交感神经药、前列腺素和降压脂质及它们组合。用于本发明的其 它药剂或药物包括抗微生物剂（例如，抗生素、抗病毒药、抗寄生虫药（antiparacytic)、抗 真菌药等）、皮质留类或其它抗炎剂（例如，NSAID)、减充血剂（例如，血管收缩剂）、预防或 减轻过敏反应的药剂（例如，抗组胺剂、细胞因子抑制剂、白三烯抑制剂、IgE抑制剂、免疫 调节剂）、肥大细胞稳定剂、睫状肌麻痹剂等。可以用药剂治疗的病症的实例包括、但不限 于，青光眼、术前和术后治疗、眼高血压、干眼和变态反应。
[0084] 本文使用的"渗透促进剂"是指暂时增加受试者的眼渗透性特征（例如，眼角膜 的渗透性）的药剂或其它物质。眼渗透促进剂的某些特征可以包括下述的一种或多种：立 即的且单向的效应；可预期的效应持续时间；去除后，眼组织恢复它们的正常屏障性质；几 乎没有或根本没有系统性的或毒性的效应；几乎没有或根本没有对眼膜表面的刺激或损 害；或与广范围的抗青光眼剂和药物赋形剂的物理相容性。示例性的眼渗透促进剂包括、 但不限于：钙螯合剂（例如，EDTA)、表面活性剂（例如，非离子型表面活性剂，包括聚氧乙 烯-9-月桂基醚、吐温80或司盘60 ;或胆酸和盐，包括脱氧胆酸钠、牛磺胆酸钠或牛磺脱 氧胆酸钠）、防腐剂（例如，苯扎氯铵或西吡氯铵）、糖苷类（例如，洋地黄皂苷或皂草苷）、 脂肪酸（例如，癸酸、油酸或短脂肪酸）、氮酮、脱乙酰壳多糖、罗望子种子多糖、聚卡波非 或其衍生物（例如，聚卡波非或聚卡波非-半胱氨酸缀合物）、松胞菌素或环糊精。用于 本发明的其它渗透促进剂包括、但不限于在下述参考文献（它们的所有内容通过引用并入 本文）中描述的那些：Touitou,Elka,Barry,BrianW.EnhancementinDrugDelivery. Taylor&FrancisGroup;2007:527-548。
[0085]术语"局部的"是指身体组织或器官的任意表面。局部制剂是施用于身体表面（例 如眼）以治疗该表面或器官的制剂。局部制剂包括液体滴剂（诸如滴眼剂）、乳膏剂、洗剂、 喷雾剂、乳剂和凝胶。本文使用的局部制剂也包括可以释放药剂（例如抗青光眼剂）到泪 液中导致向眼局部给药的制剂。
[0086] 本文使用的术语疾病的"治疗"或"处理"包括：（1)预防疾病，即，使疾病的临床 症状不在可能暴露于疾病或易感该疾病但是尚未经历或表现出该疾病的症状的受试者中 发展；（2)抑制疾病，S卩，阻滞或减轻疾病的发展或它的临床症状；或（3)缓解疾病，S卩，使疾 病或它的临床症状消退。
[0087]如本文使用的，在治疗剂上下文中的"有效量"或治疗剂的"治疗有效量"是指这样 的药剂的量：其完全或部分地减轻与障碍或病症有关的症状，或停止或减慢那些症状的进 一步进展或恶化，或阻止或提供对障碍或病症的预防。具体地，"有效量"是指，在必要的剂 量和时间段，有效地实现希望的治疗结果的量。治疗有效量也是这样的量，其中治疗上有益 的作用优于本发明化合物的任意毒性或有害作用。当在功能物质的上下文中使用术语"有 效量"时（诸如分散剂的有效量），是指使用的功能物质的量可有效地实现希望的结果。 [0088] "基质"是包括在其中分散治疗剂的聚合物的物质，所述物质的组合，与本发明的 赋形剂一起，构成植入物的药心，所述药心用作药剂的蓄池，药剂在一定时间段内从它释放 进植入物周围。
[0089]本文使用的术语"聚合物"是指含有一个或多个重复单元的大分子，正如本领域熟 知的。"共聚物"是指这样的聚合物，其中包含至少两类重复单元。共聚物可以是嵌段共聚 物，其中含有多个同一类重复单元的区段与含有多个第二类重复单元的区段结合。"聚合 物"或"聚合材料"可以是有机硅、聚氨酯、聚酰胺、聚酯、多糖、聚酰亚胺等或它们的任意共 聚物。当聚合材料要接触身体组织或体液时，所述聚合材料是生物相容的。
[0090] 在本文的含义内，在植入物基质内的治疗剂的"负载"是指药剂相对于植入物内的 基质的浓度，不包括任何鞘（如果存在的话）的重量。
[0091] 本文使用的术语"赋形剂"是指除了治疗剂以外安置在基质内的物质，其本身不会 发挥治疗剂的生物效应。例如，如果治疗剂是对植入物周围的身体组织具有生理效应的类 前列腺素，具有生理效应的第二类前列腺素不是在本文的含义内的赋形剂。赋形剂可以包 括调节（例如增加）从植入物向身体组织中释放的速率的药剂。赋形剂可以包括改变（例 如增加）治疗剂在靶组织中的停留时间（timeofresidency)的物质，所述靶组织围绕着 植入物在活体中的位置。赋形剂也可以包括这样的物质，其可以改变治疗剂向周围组织中 摄取的性质，诸如与在没有赋形剂（渗透促进剂）存在下的渗透相比，在有赋形剂存在下， 增加药剂对角膜的渗透。赋形剂也可以包括这样的物质，其可以改变植入物本身的物理性 质，例如通过改变（例如增加）在植入物中可以存在的治疗剂的量，同时与没有赋形剂存在 下以希望的基本上分散的方式在基质中可以存在的药剂的量相比，保持在基质内的药剂包 含物的分散的理想同质性。在本文的含义内的赋形剂的一些实例包括，但不限于脂质（诸 如磷脂）、多元醇（诸如甘油）和不同分子量的聚乙二醇和苯扎氯铵。
[0092]术语"其中在基质的一个体积部分中的治疗剂的量类似于在基质的任何其它相同 体积部分中的治疗剂的量"是指药剂在基质中的分布的均匀度，无论所述药剂均质地溶解， 还是它形成单独的包含体，在基质聚合物中呈固体或液体，或二者兼有。在不同的实施方案 中，所述治疗剂被包含在基质中，使得在药心的一个体积部分中的治疗剂的量类似于在药 心的任何其它相同体积部分中的治疗剂的量。例如，在药心的一个体积部分中的治疗剂的 量可以与在药心的任何其它相同体积部分中的治疗剂的量相差不超过约30%。例如，在药 心的一个体积部分中的治疗剂的量可以与在药心的任何其它相同体积部分中的治疗剂的 量相差不超过约20%。例如，在药心的一个体积部分中的治疗剂的量可以与在药心的任何 其它相同体积部分中的治疗剂的量相差不超过约10%。例如，在药心的一个体积部分中的 治疗剂的量可以与在药心的任何其它相同体积部分中的治疗剂的量相差不超过约5%。另 夕卜，在药心的一个体积部分中的治疗剂的浓度可以与药心的任何其它相同体积部分相同， 在某些实施方案中，包括这样的实施方案，其中所述药剂作为均匀的、均质的分散系存在， 且在实施方案中，其中所述药剂作为固体或液体包含物存在于基质中。
[0093]在有些实施方案中，当药剂和基质的化学本性（chemicalidentities)以及药剂 在基质中的浓度允许实现溶解时，药剂可以溶解在基质中。例如，如本领域已知的，某些亲 脂的留类衍生物可以以高浓度溶解在有机硅中。在该情况下，称作药剂"溶解"在聚合物中， 或称作均匀地、均质地分散在基质中，或"在分子水平分散"在聚合物中，正如化合物可以溶 解在溶剂中，形成药剂在基质的聚合材料中的"固体溶液"。
[0094]在其它实施方案中，所述药剂不完全溶解在基质中，而是作为药剂在聚合物基质 内的域或"包含物"存在。包含物在室温附近或在人体温附近可以是液体或固体。基质前 体已经固化形成基质以后，包含物非均匀地分布在现在固体的或接近固体的基质中，从而 至少在某种程度上防止彼此重新结合（诸如通过液滴堆积）。该形式称作药剂在基质中的 "异质"分布。当存在药剂的包含物时，据信，特定比例的药剂也可以溶解在基质中。但是， 溶解不是本发明的实施和功能所必需的。此外，可以在肉眼可见的水平控制药剂与基质的 异质分布，如结合下面给出的术语"浓度"和"类似的"的定义所讨论的。
[0095]作为本文使用的术语，治疗剂的"浓度"是指药剂在基质-药剂核心的肉眼可见的 体积内的浓度，其受到控制，以在所述核心的不同样品之间具有一定程度的再现性。与在核 心的任何其它相同肉眼可见的体积中的浓度相比，药剂在核心的肉眼可见的体积中的浓度 可以变化，但是仅在限度内。该术语不涉及在分子水平（这时可能存在浓缩形式的药剂的 不连续的和/或不规则的域或包含物）的浓度，而是指药剂在大于至少约〇.Irnm3的核心体 积（例如，一边为约100微米（Um)的核心立方体样品，或具有约Imm2的横断面积的0.Imm 厚的核心片层）中的体内浓度（bulkconcentration)。
[0096] 如在治疗剂的"类似的"浓度内，术语"类似的"是指，在确定的边界内，量（例如 药剂的浓度，例如以微克g)/mm3为单位）在不同测量之间仅在特定程度内变化。变化的 程度受到控制或调节，以提供核心材料的均匀度，使得大多数核心或插入物在医学上是合 适的，因为它们可以提供给组织的药剂的剂量在不同样品之间是在特定限度内。例如，在2 个相同体积的核心材料之间或在2个由填充的前体鞘制成的插入物之间的"类似的"浓度 可以相差不超过约30 %，或可以相差不超过约20 %，或可以相差不超过约10 %，或可以相 差不超过约5%。术语"类似的"也包括本文定义的固体溶液和均匀的均质的分散。
[0097] 在不同的实施方案中，所述核心含有分散在基质中的治疗剂，后者是固体或液体 包含体的形式，在本文中称作"包含物"。包含物可以具有不同的尺寸，且多种包含物的不同 尺寸分布是可能的，如在本文中所定义的。当叙称包含物的直径不超过约IOOum时，是指 在本发明的药物插入物内观察到的最大包含物具有不超过约IOOum的最大尺度。当列举 包含物的特定尺寸分布时，是指所有包含物中的大部分具有所述的尺度。当叙称在包含物 群体内的包含物的平均尺寸或"平均直径"时，诸如"约50ym的平均直径"，是指所有包含 物的最大尺度的数字平均值。"小于约50ym的平均直径"是指，该平均值近似小于所述值。 当叙称在包含物群体内的包含物直径的分布"标准差"时，是指包含物直径的分布是正态的 或接近正态的，且所述标准差是值的排列的量度，正如本领域众所周知的。相对于平均直径 的小标准差表示包含物直径的紧密分布，这是本发明的不同实施方案的一个特征。包含物 尺寸分布的相对均匀性和在插入物内的每单位体积的核心中分散的药剂的量的相对均匀 性，是根据本发明的不同实施方案的特征。
[0098] 包含物直径的尺寸分布可以是单分散的，且可以是紧密地单分散的。"单分散的" 在本文中是指，多个包含物的直径的尺寸分布相对紧密地聚集在包含物平均直径附近，即 使分布不是正态分布。例如，分布可以具有相当尖锐的大于平均直径的包含物尺寸上限，但 是可以在小于平均直径的包含物分布中减弱（trailoff)。尽管如此，尺寸分布可以是紧密 聚集的，或单分散的。
[0099] "有机硅"是指包含元素硅、氧、碳和氢的聚合物，如本领域众所周知的。碳和氢一 起形成有机基团，其可以取代聚合物的硅-氧主链，且其可以散布在硅_氧主链的域中，或 二者兼有。所述有机基团可以是烷基（诸如甲基）、芳基（诸如苯基）或它们的任意组合。
[0100] "交联剂"是这样的试剂，其在构成基质的聚合物的形成中，增加单个聚合物链之 间的交联程度。例如，有机硅聚合物的交联剂可以是原硅酸四烷基酯，诸如原硅酸四乙酯 (tetraethylorthosilicate) 〇
[0101] "聚氨酯"是指含有通过氨基甲酸酯（即，氨基甲酸酯键-N-C(O)-O-,其中N和0 原子连接到有机原子团（organicradical)上）共价结合的重复单元的多种聚合物或共聚 物。有机原子团可以是脂族、芳族或混合的；可以含有其它官能团。除了在分子链的末端的 原子团以外，每个原子团（radical)通过2个（或多个）氨基甲酸酯基团连接到其它原子 团上。聚氨酯聚合物仅含有氨基甲酸酯-型连接重复单元的基团。聚氨酯共聚物，例如聚 氨酯-有机硅共聚物或聚氨酯-碳酸酯共聚物，含有氨基甲酸酯和其它类型的连接重复单 元的基团，即，分别是有机硅和碳酸酯型基团。
[0102] "释放特征"或"释放速率特征"是指释放速率，即随着时间而变化的从本发明的植 入物移动进身体组织或体液（例如眼或泪液）中的药剂的量。释放特征反过来可以决定在 栓释放药剂的时间段内药剂在眼和周围组织中的浓度。本发明的赋形剂可以改变该释放特 征，诸如与在没有赋形剂存在下观察到的来自相当植入物的释放速率相比，在有赋形剂存 在下可以增加药剂的释放速率，或在其它情况下，降低该释放速率。
[0103] 升高的眼内压：
[0104] 眼高血压（OH)和原发性开角型青光眼（POAG)是由房水在前房中的积累所造成， 所述积累主要是由于眼不能适当地排泄房水或房水过量产生。位于虹膜根部的睫状体连续 地产生房水。房水流入前房，然后经由角膜和虹膜之间的角排出，穿过小梁网并进入巩膜中 的通道。在正常的眼中，产生的房水的量等于排出的量。但是，在该机能受损的眼中，眼内 压（IOP)升高。升高的IOP代表青光眼性视野损失的重要危险因素。几项研究的结果表明， 旨在降低眼内压的早期干预会减慢导致视力下降和失明的视神经损伤和视野损失的发展。
[0105] 拉坦前列素：
[0106] 用于本文所述方法中的一种抗青光眼剂是拉坦前列素。拉坦前列素是前列腺素 F2a类似物。它的化学名称是异丙基_(Z)_7[(1R，2R，3R，5S)3, 5-二羟基-2-[(3R)-3-羟 基-5-苯基戊基]环戊基]-5-庚烯酸酯。它的分子式是C26H4tlO5，它的化学结构是：
[0107]
【权利要求】
1. 药物插入物，所述药物插入物包含： 药心，所述药心包含均匀地且均质地遍及不可生物吸收的聚合物有机硅基质分散的拉 坦前列素和在基质中分散的磷脂赋形剂；和 不可渗透的鞘体，所述鞘体部分地覆盖药心， 其中与在没有磷脂赋形剂存在下相比，在有磷脂赋形剂存在下拉坦前列素以更高浓度 在基质中存在。
2. 根据权利要求1的药物插入物，其中所述药心含有约95 ii g拉坦前列素。
3. 根据权利要求1的药物插入物，其中所述磷脂赋形剂是二肉豆蘧酰基磷脂酰胆碱或 卵磷脂酰甘油。
4. 根据权利要求1的药物插入物，其中所述药心包含约7wt%磷脂赋形剂。
5. 根据权利要求1的药物插入物，其中所述药心包含约40wt%磷脂赋形剂。
6. 根据权利要求1的药物插入物，其中所述鞘体包含含有聚酰亚胺、PMMA或PET中至 少一种的聚合物。
7. 泪小管栓，所述泪小管栓构造成插入患者的泪小管，所述泪小管栓包含： 有机硅栓本体，所述栓本体包含药物插入物； 所述药物插入物包含： 药心，所述药心包含均匀地且均质地遍及不可生物吸收的聚合物有机硅基质分散的拉 坦前列素和在基质中分散的磷脂赋形剂； 不可渗透的鞘体，所述鞘体部分地覆盖药心， 其中与在没有磷脂赋形剂存在下相比，在有磷脂赋形剂存在下拉坦前列素以更高浓度 在基质中存在。
8. 根据权利要求7的泪小管栓，其中所述栓本体包括第一和第二部分，并从第一部分 的近端向第二部分的远端延伸；所述第一部分的近端限定纵向近端轴，且所述第二部分的 远端限定纵向远端轴；所述植入物本体构造成，当植入泪小管中时，在近端轴和远端轴之间 存在转变角度的交叉点，用于使至少一部分植入物本体偏压在位于泪小管弯曲部处或更远 端的至少一部分泪小管上；且其中所述植入物本体的第二部分包括这样的纵向长度，其具 有小于植入物本体的第一部分的纵向长度的4倍的量度。
9. 根据权利要求7的泪小管栓，其中所述药心含有约95 y g拉坦前列素。
10. 根据权利要求7的泪小管栓，其中所述磷脂赋形剂是二肉豆蘧酰基磷脂酰胆碱或 卵磷脂酰甘油.
11. 根据权利要求7的泪小管栓，其中所述药心包含约7wt%磷脂赋形剂。
12. 根据权利要求7的泪小管栓，其中所述药心包含约40wt%磷脂赋形剂。
13. 根据权利要求7的泪小管栓，其中所述鞘体包含含有聚酰亚胺、PMMA或PET中至少 一种的聚合物。
14. 泪小管栓在制备用于在眼中治疗青光眼的试剂盒中的用途，其中所述泪小管栓包 含： 有机硅栓本体，所述栓本体包含药物插入物； 所述药物插入物包含： 药心，所述药心包含均匀地且均质地遍及不可生物吸收的聚合物有机硅基质分散的拉 坦前列素和在基质中分散的磷脂赋形剂；和 不可渗透的鞘体，所述鞘体部分地覆盖药心， 其中与在没有磷脂赋形剂存在下相比，在有磷脂赋形剂存在下拉坦前列素以更高浓度 在基质中存在， 其中所述用途包括从泪小管栓向患者的眼中递送至少IOOOng/天的拉坦前列素达至 少20天。
15. 根据权利要求14的用途，其中所述栓本体包括第一和第二部分，并从第一部分的 近端向第二部分的远端延伸；所述第一部分的近端限定纵向近端轴，且所述第二部分的远 端限定纵向远端轴；所述植入物本体构造成，当植入泪小管中时，在近端轴和远端轴之间存 在转变角度的交叉点，用于使至少一部分植入物本体偏压在位于泪小管弯曲部处或更远端 的至少一部分泪小管上；且其中所述植入物本体的第二部分包括这样的纵向长度，其具有 小于植入物本体的第一部分的纵向长度的4倍的量度。
16. 根据权利要求14的用途，其中所述药心含有约95 y g拉坦前列素。
17. 根据权利要求14的用途，其中所述磷脂赋形剂是二肉豆蘧酰基磷脂酰胆碱或卵磷 脂酰甘油。
18. 根据权利要求14的用途，其中所述药心包含约7wt%磷脂赋形剂。
19. 根据权利要求14的用途，其中所述药心包含约40wt%磷脂赋形剂。
20. 根据权利要求14的用途，其中所述鞘体包含含有聚酰亚胺、PMMA或PET中至少一 种的聚合物。
【文档编号】A61M31/00GK104306103SQ201410551110
【公开日】2015年1月28日 申请日期:2010年1月22日 优先权日:2009年1月23日
【发明者】Z·巴特纳, D·尤塔克赫德, S·萨姆, D·J·卫斯曼 申请人:Qlt股份有限公司
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