F-标记的叶酸酯的制作方法

F-标记的叶酸酯的制作方法
【专利摘要】本发明涉及新的18F-叶酸酯放射性药物,其中氟-18共价连接至氨基苯甲酰基部分，后者将稠合的嘧啶杂环连接至叶酸酯结构内的氨基酸部分，以及它们的前体和它们的非放射性参照物，它们的制备方法，以及它们在诊断表达叶酸酯-受体的细胞或细胞群和监测癌症和炎症疾病和自身免疫性疾病及其治疗中的应用。
【专利说明】"F-标记的叶酸醒
[0001] 本申请是中国专利申请号200880002749. 2 (PCT/EP2008/054408)、发明名称为 "1中-标记的叶酸醋"的分案申请。 发明领域
[0002] 本发明涉及新的1中-叶酸醋（folate)放射性药物，其中氣-18共价连接至氨基苯 甲醜基部分，后者将稠合的嚼巧杂环连接至叶酸醋结构内的氨基酸部分，W及它们的前体， 它们的制备方法，W及它们在诊断表达叶酸醋-受体的细胞或细胞群和监测癌症和炎症疾 病和自身免疫性疾病及其治疗中的应用。

【背景技术】
[0003] 用于递送效应物部分（例如诊断剂或治疗剂）的细胞特异性祀向作用是一个被广 泛研究的领域，并且已导致非侵入性诊断和/或治疗医学应用的发展。特别是，在采用发射 电磁福射（如Y-射线）的放射活性物质或发射福射的粒子的核医学操作和治疗领域，需 要该些放射活性物质在祀向的细胞或组织中的选择性定位，W实现用于特定组织的显像的 高信号强度、评价疾病和/或监测治疗性治疗的作用，或者高福射剂量，W给特定患病位置 递送充足剂量的电离福射，而在其它组织例如健康组织中无福射损伤的风险。因此具有重 要利益的是，确定和评价细胞特异性结构，特别是在癌症（即肿瘤）或者炎症疾病和自身免 疫性疾病中存在的结构，例如受体、抗原、半抗原等，它们可能通过各自的生物学载体而被 特异性地祀向。
[0004] 叶酸醋受体（FR)已被鉴定为是该些结构中的一种。FR是一种高度亲和性 (Kd<1(T 9M)的膜相关蛋白。在正常组织和器官中，FR-表达高度局限于仅少数器官（例如肾、 肺、脉络丛和胎盘），在该些地方它大量地存在于上皮细胞的腔表面，并且因此在循环中无 叶酸醋供应。FR-a通常在多种特定细胞类型中过表达，例如上皮肿瘤（例如卵巢、颈脊、子 宫内膜、乳房、结肠直肠、肾、肺、鼻咽），而FR-目通常在白血病细胞中过表达（约70%的急 性髓细胞性白血病（AML)为FR-目阳性）。因此两者均可用作有价值的肿瘤标记物，用于选 择性肿瘤碑1 向作用巧Inakat 和 Ratnam,Adv. Drug Deliv. Rev. 2004;56:1067-84)。此外， 近来发现，被诊断患有类风湿性关节炎的患者中的活化的（但不是休眠的）滑液巨瞻细胞 具有功能上有活性的 FR-目 O'Jakashima-Matsushita 等人，Art虹itis&Rheumatism, 1999, 4 2巧）：1609-16)。因此，活化的巨瞻细胞可W用叶酸醋缀合物选择性地祀向进入有关节炎的 关节中，该开创了类风湿性关节炎的诊断和治疗的可能性（Paulos等人，Adv. Drug Deliv. Rev. 2004 ;56:1205-17)。
[0005] 叶酸醋在本文中用作参与一定范围的生物合成途径的化学上类似的化合物家族 的总称。叶酸醋由3个单元组成，它们包括（i)稠合的嚼巧杂环单元，它通过在C-6位的亚 甲基连接至（ii)对氨基苯甲酸单元，后者连接至（iii) 一个或多个氨基酸单元。例如，在 叶酸衍生物的情况下，蝶巧杂环单元通过在C-6位的亚甲基连接至对氨基苯甲酸单元，后 者连接至可变数目的谷氨酸单元。该3个单元中的每一个可W经历变异，W产生不同的叶 酸醋结构的库。该样的变异可W包括叶酸醋，它们的差别在于蝶巧环的氧化状态、在N5和 /或N10位的一个碳取代基的类型、缀合的氨基酸残基的类型和数目和不同单元的取代模 式。作为合成类似物和叶酸醋组的成员的叶酸本身是最多的氧化形式，而二氨叶酸醋和四 氨叶酸醋是叶酸醋的逐渐更加还原的形式（正如它们的名称所表示的）。
[0006] 叶酸醋参与生物分子（例如蛋氨酸，嘿岭和嚼巧）生物合成的关键合成途径中的 1-C单元的转移。另外，它们在丝氨酸和甘氨酸的互变和组氨酸分解代谢中起重要作用。因 而，在过去的15年中，已经对叶酸醋和它的衍生物作为祀向剂进行了集中研究，所述祀向 剂用于将治疗剂和/或诊断剂递送到具有叶酸醋受体的细胞群，W便使治疗剂和/或诊断 剂在此类细胞中相对于正常细胞而言达到选择性的浓度。
[0007] 已经将不同的探针缀合至叶酸上，并进行临床（前）评价，包括叶酸醋放射性药 物（Leamon 和 Low, Drug Discov. Today 2001 ;6:44_51 和 Jammaz 等人，J. L油el Compd Radiopharm 2006;49:125-137)，化疗剂的叶酸醋缀合物（Leamon 和 Reddy，Adv. Drug Deliv.Rev.2004;56:1127-41 ;Leamon 等人，Bioconjugate Qiem.2005;16:803-ll),蛋 白和蛋白毒素的叶酸醋缀合物（Ward等人，.J. Drug Target. 2000 ;8:119-23 ;Leamon等 人，J.Biol. Qiem. 1993 ;268:24847-54 ;Leamon 和 Low, J. Drug Target. 1994 ;2:101-12), 反义寡核巧酸的叶酸醋缀合物（Li等人，Pharm. Res. 1998 ;15:1540-45 ;aiao和Lee, Adv. Drug Del iv. Rev. 2004;56:1193-204),脂质体的叶酸醋缀合物（Xee 和 Low, Biochim. Biophys. Acta-Biomembr. 1995 ; 1233:134-44 ;G油izon 等人，Adv. Drug Deliv. Rev. 2004 ; 56:1177-92)，半抗原分子的叶酸醋缀合物（Paulos 等人，Adv. Drug Deliv. Rev. 2004; 56:1205-17)，MRI造影剂的叶酸醋缀合物化onda等人，Ma即.Reson. Mat.化ys. Biol. Med. 2001 ;12:104-13)等。通常，所有该些探针通过它的谷氨酸根部分缀合至叶酸上，该适 用于已知的駿酸偶联方法。
[0008] 叶酸醋放射性药物可W特别有用地用于改善癌症治疗效果的诊断和评价。该可W 包括治疗应答的评价和/或预测，并且因此改善放射量测定。适用于放射成像的典型显像 技术是本领域已知的，包括正电子发射断层摄影法（PET)、二维或单光子发射计算机断层摄 影（SPE讯成像、Y照相法、闪烁法等。
[0009] PET和SPECT均将放射性示踪剂用于成像、绘图和测定所选祀位置的活性。然而， PET使用正电子发射核素，后者由于正电子发射剂的短半衰期而需要附近的回旋加速器， SPECT使用可由发生器系统获得的单光子发射核素，该可W使它的使用独立于附近的设备， 例如回旋加速器或反应器，因而更方便。然而，SPECT提供了与阳T相比更低的灵敏度，此 外还缺乏少数近似定量方法。
[0010] 与之相比，PET显示出更高的灵敏度（超过SPECT的100-倍），并提供了非常精细 的定量方法。此外，PET是最复杂的功能成像技术之一，W评价配体或代谢底物在脑和其它 器官中的局部摄取和亲和力，并因此提供了基于代谢活性的成像的测定方法。该是通过例 如施用正电子发射核素给受试者而实现的，随着其经历放射性衰变，通过成对吻合连接的 检测器的环，在PET扫描机中检测到由正电子煙没而产生的Y射线。
[0011] 在选择适用于PET的同位素时，需要考虑的因素包括，正电子发射同位素的足够 的半衰期，W容许在施用于患者之前制备任选在药学可接受的载体中的诊断组合物，W及 足够的剩余半衰期，W产生足W容许PET扫描的体外测量的活性。此外，适合的同位素应当 具有足够短的半衰期，W限制患者暴露于不必要的福射。通常，适用于PET的放射性药物可 W基于金属同位素，例如嫁或铜。然而，该二者需要用于俘获该金属的馨合剂，其可能对立 体和化学性质有影响。或者，放射性药物可W基于共价连接的同位素，其提供了最小的结构 改变。用于共价连接并且适用于PET扫描的放射性核素通常是具有短半衰期的正电子发射 同位素，例如"C(约 20min)、"N(约 lOmin)、"〇(约 2min)、1中（约 llOmin)。
[0012] 迄今为止，已合成许多基于馨合物的叶酸醋放射性药物，并且成功地评 价为用于叶酸醋受体-阳性肿瘤成像的诊断剂。最广泛研究的衍生物是用Win 和 99-Tc 标记的（Siegel 等人.，J. Nucl.Med.2003, 44:700 ;M tiller 等人.，J. Organomet. Qiem. 2004, 689:4712)，或者是用 68Ga 标记的（Mathias 等人.，Nucl. Med. Biol. 2003, 30 (7) : 725)。然而，仅后一种是正电子发射剂，且适用于PET成像，而前两种是 单光子发射剂，且适用于SPECT。而且，上述的所有均需要一种适宜的馨合剂，该馨合剂通常 要通过它的氨基酸即谷氨酸根部分与叶酸连接。
[0013] 因而，具有共价连接的正电子发射核素的叶酸醋放射性药物是非常令人感兴趣 的。具体地，1中-标记的叶酸醋放射性药物最适合PET成像，因为它的优异的成像特征将会 满足所有上述考虑。与其它适宜的放射性核素（iic、"n、i 5o)相比，1中是非常有用的，因为它 的约110分钟的更长的半衰期，并且因为它通过发射具有63化eV低正电子能的正电子而衰 减，该可得到非常高分辩率的阳T影像。此外，1中的更长的半衰期还可实现更复杂并且伴随 分配到PET中央的合成，而无需回旋加速器和/或放射化学设备。另外，氣的原子半径与H 相当。该暗示着，氣对H取代的空间效应几乎不会妨碍配体与受体的结合。与未取代的类 似物相比，仅氣的高负电性可能影响氣化的配体的生化性质。
[0014] 然而，叶酸醋的结构不能适用于直接用1中放射标记。因而，迄今为止，仅有非常 少的1中-标记的叶酸醋报道于文献中炬ettio等人.，J. Nucl. Med.，2006, 47(7)，1153 ;W0 2006/071754)。此外，它们建议通过在叶酸醋的谷氨酸根部分的缀合进行1中-标记。迄今 为止，没有已知的1中-标记的叶酸醋或其衍生物，其中所述氣-18在叶酸醋骨架内连接，例 如连接至苯甲醜胺部分。另外，当前报道的放射合成费时，并且仅得到低于5%的低放射化 学产率炬ettio等人.，J. Nucl. Med.，2006, 47 (7)，1153)，因此不适用于常规临床应用。
[0015] 因而，目前已知的1中-标记的叶酸醋或其衍生物不能满足对特异性放射性药物的 需求，所述特异性放射性药物适用于肿瘤代谢成像，W改善癌症和炎症疾病和自身免疫性 疾病的诊断和治疗。
[0016] 申请人:现在已经发现，通过例如直接放射性标记术，可W得到1中-标记的叶酸醋 放射性药物，其中氣-18连接至叶酸醋骨架内的氨基苯甲醜基部分。
[0017] 因而，本发明涉及新的1中-叶酸醋放射性药物，其中所述氣-18共价连接至氨基 苯甲醜基部分，后者将蝶巧杂环连接至叶酸醋结构内的氨基酸部分，W及它们的前体，它们 的制备方法，优选通过直接放射性标记术，W及它们在诊断和监测癌症或炎症和自身免疫 性疾病的治疗中的应用。


【发明内容】

[0018] 本发明在第一个方面涉及新的1中-叶酸醋放射性药物和其前体（在下文中也称作 本发明的化合物），其中所述氣-18和/或至少一个吸电子基团共价连接至氨基苯甲醜基部 分。
[0019] 在一个具体实施方案中，所述新的叶酸醋放射性药物在氨基苯甲醜基-部分的 2' -和/或6' -位被氣-18取代，其任选包含至少一个另外的所述吸电子基团。
[0020] 在一个优选的实施方案中，本发明也涉及2'-和6' -1中-叶酸醋放射性药物，其 任选包含至少一个另外的所述吸电子基团。
[0021] 在另一个具体实施方案中，本发明涉及新的叶酸醋放射性药物的前体。它们包括， 例如，在苯甲醜基部分被至少一个吸电子基团取代的化合物，所述吸电子基团可W用作离 去基团，且能经历[1中]氣化物的亲核芳族取代。或者，至少一个吸电子基团可W用作辅助 r円氣化物的取代的激活剂。优选的吸电子基团可W包括，例如硝基、氯基、甲基）馈、 賴酸醋、醋、丽、氯、漠、氣、楓绩盐、二焼基/-芳基娃焼、娃焼醇等。
[0022] 在另一个方面，本发明涉及它们的制备方法。在一个优选的实施方案中，通过合适 前体的直接1中-放射性标记，得到本发明的1中-叶酸醋放射性药物。
[0023] 在另一个方面，本发明涉及在体外或体内诊断表达叶酸醋-受体的细胞或细胞群 和监测癌症和癌症治疗或监测炎症疾病和自身免疫性疾病如类风湿性关节炎及其治疗中 的应用。
[0024] 在一个实施方案中，本发明涉及本发明的1中-叶酸醋放射性药物用于表达叶酸 醋-受体的细胞或细胞群的诊断成像的应用。
[0025] 更具体地，本发明包括表达叶酸醋-受体的细胞或细胞群的诊断成像方法，包括 例如在组织样品中表达叶酸醋受体的细胞，例如肿瘤细胞或激活的巨瞻细胞的体外检测方 法。该样的方法也可W体内进行。
[0026] 因而，在另一个实施方案中，本发明涉及本发明的1中-叶酸醋放射性药物方便且 有效地施用于需要诊断成像和/或监测癌症或炎症疾病和自身免疫性疾病的治疗的受试 者的应用。本发明方法的受试者优选是哺乳动物，例如动物或人，优选人。
[0027] 本发明的该种方法可W与癌症或炎症疾病和自身免疫性疾病的任意其它诊断或 治疗方法组合进行，包括使用其它已经开发的诊断剂和/或治疗剂和利用X射线计算机断 层成像（CT)、磁共振成像（MRI)、磁共振功能性成像（fMRI)、单光子发射计算机断层摄影 (SPECT)、光学成像和超声的方法。
[002引从下面的详述和权利要求中会明白本发明的其它特征和优点。
[0029] 附图简述
[0030] 图1.来自使用2' -[1巧氣-叶酸的离体生物分布研究的数据：叶酸醋受体-阳 性组织中的特异性摄取。
[003。 图2.使用2'-[1巧氣-叶酸的阳T图像（箭头指示邸异种移植物肿瘤的位置）。 [003引图3.使用2' -r円氣-叶酸的PET图像(箭头指示肾）。
[0033] 图4.使用2' -r円氣-叶酸的邸异种移植物肿瘤的离体PET图像。
[0034] 发明详述
[0035] 本发明在第一个方面涉及新的1中-叶酸醋放射性药物和其前体（在下文中也称作 本发明的化合物），其中所述氣-18和/或至少一个吸电子基团共价连接至氨基苯甲醜基部 分。
[0036] 1中常用作亲电子的[1中]F,，在本文中一般用作亲核r円氣化物。W [叩]氣化物 的形式，氣-18可W更有效地生产。另外，该是大量制备没有加入载体的放射性示踪剂的唯 一可能。
[0037] 在一个优选的实施方案中，用于本发明的叶酸醋（结构）或其衍生物，在下文中也 简称作"一种叶酸醋"或"多种叶酸醋"，包含基于稠合的嚼巧杂环的化合物，所述嚼巧杂 环连接至在对位具有氨基酸部分的氨基苯甲醜基部分。本文使用的"稠合的嚼巧杂环"包括 与另一个5-或6-元杂环稠合的嚼巧，例如蝶巧或化咯并嚼巧双环。本文使用的术语"氨 基酸"包括具有氨酸基团（例如，N&或N&+)和駿基（例如，C00H或COCn的化合物。在 一个具体的实施方案中，氨基酸可W是a -氨基酸，目-氨基酸，D-氨基酸或k氨基酸。氨 基酸可W是天然存在的氨基酸（例如，丙氨酸，额氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，脯氨酸，苯 丙氨酸，色氨酸，蛋氨酸，甘氨酸，丝氨酸，苏氨酸，半脫氨酸，酪氨酸，天冬醜胺，谷 氨醜胺，天冬氨酸，谷氨酸，赖氨酸，精氨酸，或组氨酸，等），或它可W是其衍生物。衍 生物的实例包括任选取代的氨基酸，例如具有一个或多个选自CN、化1和/或N02的取代基 (例如氣代谷氨酸）。氨基酸也可W包括任意其它的非天然存在的氨基酸，例如例如正亮氨 酸，正额氨酸，k或D-蔡基丙氨酸（naphthalanine)，鸟氨酸，高精氨酸和肤领域众所周 知的其它氨基酸（参见例如M. Bodanzsky, "Principles of P巧tide Synthesis,"第1次和 第 2 次修正版，Springer-Verlag, New York, NY, 1984 和 1993,和 Stewart 和化ung, "Solid Phase P巧tide Synthesis,"第 2 版，Pierce Qiemical Co. , Rockford，比，1984,它们二者 通过参考引用并入本文）。可W商业购买（Sigma Qiemical Co. ;Advanced Qiemtech)或 使用本领域已知的方法合成氨基酸和氨基酸类似物/衍生物。在另一个具体实施方案中， 氨基酸也可W是聚氨基酸（也称作多肤）的一部分，其中多个相同或不同的上面定义的氨 基酸共价相连，即通过常规的肤或其它键相连。优选的氨基酸包括例如谷氨酸，天冬氨酸， 谷氨醜胺，天冬醜胺，赖氨酸，精氨酸，半脫氨酸，和其衍生物，优选的聚氨基酸包括均 聚物、它们各自的均聚物（即聚谷氨酸，聚天冬氨酸，等）。最优选的是任选取代的天冬氨酸 和谷氨酸。
[0038] 本文使用的叶酸醋的优选代表是基于叶酸醋骨架，即蝶醜基-谷氨酸或N-[4 (蝶 巧-6-基甲氨基）苯甲醜基]-谷氨酸）和其衍生物，包括任选地取代的叶酸，亚叶酸，蝶 醜聚谷氨酸（pteropolyglutamic acid),和叶酸醋受体结合的蝶巧类例如四氨蝶岭类，二 氨叶酸醋类，四氨叶酸醋类，和它们的去氮杂（deaza)和二去氮杂（dideaza)类似物。叶 酸是用于本发明化合物的优选基础结构。术语"去氮杂"和"二去氮杂"类似物是指本领 域公知的具有取代天然存在的叶酸结构中的1或2个氮原子的碳原子的类似物。例如，去 氮杂类似物包括1-去氮杂，3-去氮杂，5-去氮杂，8-去氮杂，和10-去氮杂类似物。二 去氮杂类似物包括，例如，1，5-二去氮杂，5, 10-二去氮杂，8, 10-二去氮杂，和5, 8-二 去氮杂类似物。优选的去氮类似物化合物包括N-[4-[2-[ (6R) -2-氨基-1，4, 5, 6, 7, 8-六 氨-4-氧杂化巧并[2, 3-d]嚼巧-6-基]己基]苯甲醜基]-k谷氨酸（洛美曲索）和 N-[4-[l-[(2,4-二氨基-6-蝶巧基）甲基]丙基]苯甲醜基]-k谷氨酸（依达曲沙）。
[0039] 在一个具体实施方案中，所述新的叶酸醋放射性药物在氨基苯甲醜基-部分的 2' -、3' -、5' -或6' -位、优选2' -或6' -位被氣-18标记。最优选的是2' -和6' -1中-叶 酸醋放射性药物。任选地，所述新的叶酸醋放射性药物另外包含至少一个吸电子基团。
[0040] 在另一个具体实施方案中，本发明涉及该些新的叶酸醋放射性药物的前体，其中 所述氨基苯甲醜基部分被至少一个吸电子基团取代，后者优选地选自：-N02, -CN，-N+(CH3)3， -5〇33'，-〇)(?'，-〇?'，-化-81'，斗，楓绩盐-1+化'）2，二焼基/-芳基娃焼-51011化'）2，和 娃焼醇-SiH巧'）2,其中R'独立地是直链或支链的Cu心焼基或包含5-、6-或10-元环系 统的任选取代的碳环和杂环，最优选在氨基苯甲醜基部分的2' -和/或6' -位的1个或2 个所述吸电子基团。
[0041] 因而，在一个具体实施方案中，本发明涉及式I化合物，
[0042]

【权利要求】
1. 包含具有氨基苯甲酰基部分的叶酸酯的化合物，其中所述氨基苯甲酰基部分被 氟-18和/或至少一个吸电子基团取代。
2. 权利要求1的包含具有氨基苯甲酰基部分的叶酸酯的化合物，其中所述氨基苯甲酰 基部分被氟-18和至少一个吸电子基团取代。
3. 权利要求1或2的化合物，其中所述氨基苯甲酰基部分在2' -位或6' -位被氟-18 取代。
4. 前述权利要求任一项的化合物，其中所述氨基苯甲酰基部分在2'-位或6'-位被至 少一个吸电子基团取代。
5. 前述权利要求任一项的化合物，其中所述吸电子基团选自：-N02，-CN，-N+(CH3)3，-SO3 R'，-C00R'，-COR'，-Cl, -Br, -F，碘·镭盐-I+(R'）2，二烷基 /-芳基硅烷-SiOH(R'）2，和硅 烷醇-SiH(R'）2，其中R'独立地是直链或支链的C(1_12)烷基或包含5-、6_或10-元环系统 的任选取代的碳环和杂环基团。
6. 前述权利要求任一项的化合物，其中所述氨基苯甲酰基部分在2' -位或6' -位被 氟-18取代，且在6' -位或2' -位被选自下述的吸电子基团取代：-N02，-CN，-N+(CH3)3，-SO 3R'，-C00R'，-C0R'，-Cl，-Br，_F，碘·铕盐-I+(R'）2，二烷基/-芳基硅烷-SiOH(R'）2，和硅 烷醇-SiH(R'）2，其中R'独立地是直链或支链的C(1_12)烷基或包含5-、6_或10-元环系统 的任选取代的碳环和杂环基团。
7. 前述权利要求任一项的化合物，具有式I
其中 A是氨基酸， X1至X5彼此独立地是N或C， X6,X7彼此独立地是C，N或0， 2是优选选自下述的吸电子基团：勵2，-^-矿(〇13) 3，-5031?'，-(1)(?'，-(1)1?'，-(：1，-81·， 4，碘.镭盐-1+〇?'）2，二烷基/-芳基硅烷-310!1〇?'）2，和硅烷醇-51冊("） 2，其中1?'独 立地是直链或支链的c(1_12)烧基或包含5-、6_或10-元环系统的任选取代的碳环和杂环基 团， R1,R2 彼此独立地是H,Hal, -OR", -NHR",C1-C12 烧基，C1-C12 烧氧基，C1-C12 烧醜基，C2-C12 链烯基，C2-C12炔基，（C1-C12烷氧基）羰基，和（C1-C12烷基氨基）羰基，其中R"是H或 C1-C6烧基， R3,R4彼此独立地是H，甲酰基，亚氨基甲基，亚硝基，C1-C12烷基，C1-C12烷氧基，C1-C12 烷酰基，卤素取代的C1-C12烷酰基， R5,R6彼此独立地是H或直链或支链的C1-C12烷基，该烷基未被取代或被至少一个CN、Hal或NO2取代，且其中一个或多个嵌入的、非相邻的CH2基团可以独立地被以下代 替：-0-、-CO-、-CO-O-、-CO-NR，-、-CH=CH-、-C=c-，m是 0, 1,2 或 3， n是O或1， ρ是0, 1或2， q具有1-7的值，且 r是0或1。
8. 根据权利要求7的化合物，其中A是选自下述的氨基酸：谷氨酸，天冬氨酸，谷氨酰 胺，天冬酰胺，赖氨酸，精氨酸，半胱氨酸，和其衍生物或选自各种均聚物的聚氨基酸。
9. 权利要求7的化合物，其中η是1或2。
10. 权利要求7的化合物，其中所述氟-18是在2' -或6' -位。
11. 前述权利要求任一项的化合物，具有式II 其中
X1至X5彼此独立地是N或C， X6,X7彼此独立地是C，N或0， Z是选自下述的吸电子基团：-Ν02, -CN，-N+(CH3)3, -S03R'，-C00R'，-COR'，-Cl, -Br, -F， 碘-铕盐-1+?'）2，二烷基/-芳基硅烷-31〇11〇?'）2，和硅烷醇-31!1〇?'） 2，其中1?'独立地 是直链或支链的C(1_12)烧基或包含5-、6_或10-元环系统的任选取代的碳环和杂环基团， R1,R2 彼此独立地是H,Hal, -OR", -NHR",C1-C12 烧基，C1-C12 烧氧基，C1-C12 烧醜基，C2-C12 链烯基，C2-C12炔基，（C1-C12烷氧基）羰基，和（C1-C12烷基氨基）羰基，其中R"是H或 C1-C6烧基， R3,R4彼此独立地是H，甲酰基，亚氨基甲基，亚硝基，C1-C12烷基，C1-C12烷氧基，C1-C12 烷酰基，卤素取代的C1-C12烷酰基， R5,R6彼此独立地是H或直链或支链的C1-C12烷基，该烷基未被取代或被至少一个CN、Hal或NO2取代，且其中一个或多个嵌入的、非相邻的CH2基团可以独立地被以下代 替：-0-、-CO-、-C0-0-、-C0-NR，-、-CH=CH-、-C=C-, m是 0, 1,2 或 3， η是0或1， ρ是0, 1或2,且 q具有1-7的值。
12. 权利要求11的化合物，其中η是1或2。
13. 权利要求11的化合物，其中所述氟-18是在2' -或6' -位。
14. 前述权利要求任一项的化合物，具有式III或IV 其中
X1至X5彼此独立地是N或C， X6,X7彼此独立地是C，N或0， Z是选自下述的吸电子基团：-N02, -CN，-N+(CH3)3, -S03R'，-C00R'，-COR'，-Cl, -Br, -F， 碘-铕盐-1+?'）2，二烷基/-芳基硅烷-31011〇?'）2，和硅烷醇-51!1〇?'） 2，其中1?'独立地 是直链或支链的C(1_12)烧基或包含5-、6_或10-元环系统的任选取代的碳环和杂环基团， R1,R2 彼此独立地是H,Hal, -OR", -NHR",C1-C12 烧基，C1-C12 烧氧基，C1-C12 烧醜基，C2-C12 链烯基，C2-C12炔基，（C1-C12烷氧基）羰基，和（C1-C12烷基氨基）羰基，其中R"是H或 C1-C6烧基， R3,R4彼此独立地是H，甲酰基，亚氨基甲基，亚硝基，C1-C12烷基，C1-C12烷氧基，C1-C12 烷酰基，卤素取代的C1-C12烷酰基， R5,R6彼此独立地是H或直链或支链的C1-C12烷基，该烷基未被取代或被至少一个CN、Hal或NO2取代，且其中一个或多个嵌入的、非相邻的CH2基团可以独立地被以下代 替：-0-、-CO-、-C0-0-、-C0-NR，-、-CH=CH-、-C=C-, m是 0, 1，2,或 3， p是0, 1或2,且 q具有1-7的值。
15. 权利要求14的化合物，其中m是0。
16. 前述权利要求任一项的化合物，具有式V或VI 其中
X1至X5彼此独立地是N或C， X6,X7彼此独立地是C，N或0， R1,R2 彼此独立地是H,Hal, -OR", -NHR",C1-C12 烧基，C1-C12 烧氧基，C1-C12 烧醜基，C2-C12 链烯基，C2-C12炔基，（C1-C12烷氧基）羰基，和（C1-C12烷基氨基）羰基，其中R"是H或 C1-C6烧基， R3,R4彼此独立地是H，甲酰基，亚氨基甲基，亚硝基，C1-C12烷基，C1-C12烷氧基，C1-C12 烷酰基，卤素取代的C1-C12烷酰基， R5,R6彼此独立地是H或直链或支链的C1-C12烷基，该烷基未被取代或被至少一个CN、Hal或NO2取代，且其中一个或多个嵌入的、非相邻的CH2基团可以独立地被以下代 替：-0-、-CO-、-C0-0-、-C0-NR，-、-CH=CH-、-C=C-, p是0, 1或2,且 q具有1-7的值。
17. 权利要求16的化合物，其中m是1或2。
18. 权利要求16的化合物，其中Z位于2' -和/或6' -位。
19. 前述权利要求任一项的化合物，具有式VII，VIII，IX，X或XI
其中 X1至X5彼此独立地是N或C， x6,X7彼此独立地是c，N或0， Z是选自下述的吸电子基团：-N02, -CN，-N+(CH3)3, -S03R'，-C00R'，-COR'，-Cl, -Br, -F， 碘.铕盐-1+?'）2，二烷基/-芳基硅烷-31011〇?'）2，和硅烷醇-51!1〇?'） 2，其中1?'独立地 是直链或支链的c(1_12)烧基或包含5-、6-或10-元环系统的任选取代的碳环和杂环基团， R1,R2 彼此独立地是H,Hal, -OR", -NHR",C1-C12 烧基，C1-C12 烧氧基，C1-C12 烧醜基，C2-C12 链烯基，C2-C12炔基，（C1-C12烷氧基）羰基，和（C1-C12烷基氨基）羰基，其中R"是H或 C1-C6烧基， R3,R4彼此独立地是H，甲酰基，亚氨基甲基，亚硝基，C1-C12烷基，C1-C12烷氧基，C1-C12 烷酰基，卤素取代的C1-C12烷酰基， R5,R6彼此独立地是H或直链或支链的C1-C12烷基，该烷基未被取代或被至少一个CN、Hal或NO2取代，且其中一个或多个嵌入的、非相邻的CH2基团可以独立地被以下代 替：-0-、-CO-、-C0-0-、-C0-NR，-、-CH=CH-、-C=C-, η是0或1， ρ是0, 1或2,且 q具有1-7的值。
20. 权利要求19的化合物，其中η= 0。
21. 具有式XII，XIII或XIV的前述权利要求任一项的化合物， 其中
X1至X5彼此独立地是N或C， X6,X7彼此独立地是C，N或0， Z是选自下述的吸电子基团：-N02, -CN，-N+(CH3)3, -S03R'，-C00R'，-COR'，-Cl, -Br, -F， 碘-锸盐-1+(1?'）2，二烷基/-芳基硅烷-310!1〇?'）2，和硅烷醇-51!1〇?'） 2，其中1?'独立地 是直链或支链的C(1_12)烧基或包含5-、6_或10-元环系统的任选取代的碳环和杂环基团， R1,R2 彼此独立地是H,Hal, -OR", -NHR",C1-C12 烧基，C1-C12 烧氧基，C1-C12 烧醜基，C2-C12 链烯基，C2-C12炔基，（C1-C12烷氧基）羰基，和（C1-C12烷基氨基）羰基，其中R"是H或 C1-C6烧基， R3,R4彼此独立地是H，甲酰基，亚氨基甲基，亚硝基，C1-C12烷基，C1-C12烷氧基，C1-C12 烷酰基，卤素取代的C1-C12烷酰基， R5,R6彼此独立地是H或直链或支链的C1-C12烷基，该烷基未被取代或被至少一个CN、Hal或NO2取代，且其中一个或多个嵌入的、非相邻的CH2基团可以独立地被以下代 替-0-、-CO-、-C0-0-、-C0-NR，-、-CH=CH-、-C=C-, p是0, 1或2,且 q具有1-7的值。
22. 前述权利要求任一项的化合物，具有式XV
其中 Z是选自下述的吸电子基团：-N02, -CN，-N+(CH3)3, -S03R'，-COOR'，-COR'，-Cl, -Br, -F， 碘-锸盐-1+?'）2，二烷基/-芳基硅烷-31〇11〇?'）2，和硅烷醇-31!1〇?'） 2，其中1?'独立地 是直链或支链的C(1_12)烧基或包含5-、6_或10-元环系统的任选取代的碳环和杂环基团， R5,R6彼此独立地是H或直链或支链的C1-C12烷基，该烷基未被取代或被至少一个 CN、Hal或NO2取代，且其中一个或多个嵌入的、非相邻的CH2基团可以独立地被以下代 替：-0-、-CO-、-C0-0-、-C0-NR，-、-CH=CH-、-C=C-, Y1,Y2彼此独立地选自：H，甲酰基，直链或支链的C1-C12烷基，该烷基未被取代或被至 少一个CN、Hal或NO2取代，且其中一个或多个嵌入的、非相邻的CH2基团可以独立地被以下 代替：-〇_、-CO-、-C0-0-、-C0-NR，-、-CH=CH-、-C=C-, R4选自H，亚硝基，C1-C12烷基，C1-C12烷氧基，C1-C12烷酰基，卤素取代的C1-C12烷酰 基， m是0, 1，2或3,且η是0或1。
23. 前述权利要求任一项的化合物，具有式XVI
其中 Z是选自下述的吸电子基团：-Ν02, -CN，-N+(CH3)3, -S03R'，-C00R'，-COR'，-Cl, -Br, -F， 碘-镭盐-1+(1?'）2，二烷基/-芳基硅烷-310!1〇?'）2，和硅烷醇-51!1〇?'） 2，其中1?'独立地 是直链或支链的C(1_12)烧基或包含5-、6_或10-元环系统的任选取代的碳环和杂环基团， R3,R4彼此独立地是H，甲酰基，亚氨基甲基，亚硝基，C1-C12烷基，C1-C12烷氧基，C1-C12 烷酰基，卤素取代的C1-C12烷酰基， R5,R6彼此独立地是H或直链或支链的C1-C12烷基，该烷基未被取代或被至少一个CN、Hal或NO2取代，且其中一个或多个嵌入的、非相邻的CH2基团可以独立地被以下代 替：-0-、-CO-、-C0-0-、-C0-NR，-、-CH=CH-、-C=C-, Y1,Y2彼此独立地选自：H，甲酰基，直链或支链的C1-C12烷基，该烷基未被取代或被至 少一个CN、Hal或NO2取代，且其中一个或多个嵌入的、非相邻的CH2基团可以独立地被以下 代替：-〇-、-CO-、-CO-O-、-CO-NR，-、-CH=CH-、-C=c-，m是0, 1，2或3,且 n是0或1。
24. 前述权利要求任一项的化合物，具有式XVII 其中
Z是选自下述的吸电子基团：-Ν02, -CN，-N+(CH3)3, -S03R'，-C00R'，-COR'，-Cl, -Br, -F， 碘-铕盐-1+?'）2，二烷基/-芳基硅烷-31〇11〇?'）2，和硅烷醇-31!1〇?'） 2，其中1?'独立地 是直链或支链的C(1_12)烧基或包含5-、6_或10-元环系统的任选取代的碳环和杂环基团 R5,R6彼此独立地是H或直链或支链的C1-C12烷基，该烷基未被取代或被至少一个 CN、Hal或NO2取代，且其中一个或多个嵌入的、非相邻的CH2基团可以独立地被以下代 替：-0-、-CO-、-C0-0-、-C0-NR，-、-CH=CH-、-C=C-, m是0, 1，2或3,且 η是0或1。
25. 前述权利要求任一项的化合物，具有式XVIII 其中，
2是优选选自下述的吸电子基团：勵2，-^-矿(〇13) 3，-5031?'，-(1)(?'，-(1)1?'，-(：1，-81·， -F，碘·播盐-I+(R'）2，二烷基/_芳基硅烷-SiOH(R'）2，和硅烷醇-SiH(R'）2，其中R'独 立地是直链或支链的C(1_12)烧基或包含5-、6_或10-元环系统的任选取代的碳环和杂环基 团， 馬是民甲基-或甲酰基-， R5,R6彼此独立地是H或直链或支链的C1-C12烷基，该烷基未被取代或被至少一个CN、Hal或NO2取代，且其中一个或多个嵌入的、非相邻的CH2基团可以独立地被以下下代 替：-0-、-CO-、-C0-0-、-C0-NR，-、-CH=CH-、-C=C-, m是0, 1，2或3,且 η是0或1。
26. 根据权利要求1-25的化合物的生产方法，其包含用[18F]氟化物直接放射性标记 所述氨基苯甲酰基部分的步骤。
27. 权利要求26的生产方法，其包含下述步骤：（i)提供具有式I的前体，其中η= 0， 和（ii)使所述前体与[18F]氟化物反应，产生具有式I的化合物，其中η= 1。
28. 根据权利要求1-25的化合物用于体外或体内对表达叶酸酯-受体的细胞或细胞群 诊断成像的应用。
29. 根据权利要求1-25的化合物用于给需要诊断成像的受试者方便且有效地给药的 应用。
30. 表达叶酸酯-受体的细胞或细胞群的诊断成像方法，所述方法包含下述步骤：以诊 断成像量施用至少一种根据权利要求1-25的化合物，并且获得所述细胞或细胞群的诊断 图像。
31. 根据权利要求30的方法，其中在体外或体内进行表达叶酸酯-受体的细胞或细胞 群的所述诊断成像。
32. 在组织样品中表达叶酸酯受体的细胞的体外检测方法，其包括，使所述组织样品与 有效量的根据权利要求1-25的化合物接触足够的时间和条件，使结合发生并通过例如放 射自显影术等技术检测这种结合。
33. 诊断成像或监测受试者的方法，包含下述步骤：（i)以诊断成像量施用至少一种根 据权利要求1-25的化合物，以及（ii)通过检测来自所述至少一种化合物的信号，使用PET 进行诊断成像。
34. 监测受试者的癌症或炎症疾病和自身免疫性疾病的治疗的方法，包含下述步骤： (i)给需要的受试者施用诊断成像量的至少一种根据权利要求1-25的化合物以及治疗活 性剂，和（ii)通过检测来自所述至少一种化合物的信号，使用PET进行诊断成像，以观察癌 症或炎症疾病和自身免疫性疾病的治疗的病程。
35. 权利要求33和34的方法，与癌症或炎症疾病和自身免疫性疾病的任意其它诊断或 治疗方法组合使用。
【文档编号】A61K51/04GK104447750SQ201410568077
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2008年4月11日 优先权日:2007年4月11日
【发明者】S·M·艾梅塔美, R·莫泽, T·L·罗斯, V·格罗恩 申请人:默克和西伊公司