专利名称：作为抗肿瘤剂的双(吖啶甲酰胺)和双(吩嗪甲酰胺)的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作抗肿瘤剂的化合物，涉及其生产及含有该化合物的药用组合物。
已知通过嵌入逆向结合DNA的许多化合物主要通过其对拓扑异构酶的抑制作用具有细胞抗增生性质及在体内具有抗肿瘤作用。例如，吖啶衍生物amsacrine[Issell，Cancer Treat.Rev.1980，7，73]，asulacrine[Harvey等，Eur.J.Cancer，1991，27，1617]和吖啶甲酰胺[Finlay等，Eur.J.Cancer 1996，32A，708]为临床抗肿瘤药物或临床试验抗肿瘤药物，及已有报道相关的9-氮杂吖啶(吩嗪)在动物模型中具有体内抗肿瘤性质[Rewcastle等，J.Med.Chem.，1987，30，843]。
已发现，双(吖啶甲酰胺)和双(9-吩嗪甲酰胺)衍生物系列具有抗肿瘤性质。因而本发明提供式(I)双(吖啶甲酰胺)或双(吩嗪甲酰胺)衍生物，或其药学上可接受的酸加成盐或其N-氧化物。所述式(I)如下
其中，每个X在已知分子式中可以相同或不同，为-CH＝或-N＝；每个R1-R4可以相同或不同，为H、C1-C4烷基、OH、SH、NH2、C1-C4烷氧基、芳基、芳氧基、NHR、N(R)2、SR或SO2R，其中R是C1-C4烷基、CF3、NO2或卤素，或R1和R2与其连接的碳原子一起形成亚甲基二氧基；每个R5和R6可以相同或不同，为H或C1-C4烷基；Z是(CH2)n、(CH2)nO(CH2)n、(CH2)nN(R7)(CH2)n、(CH2)nN(R7)(CH2)mN(R7)(CH2)n或(CH2)nN(CH2CH2)2N(CH2)n、(CH2)nCONH(CH2)m或(CH2)nCONH(CH2)mNHCO(CH2)n，其中R7是H或C1-C4烷基及n和m可以相同或不同，分别为1-4的整数；下述情况除外，所述化合物中X是N、R1-R6中的每一个是H，甲酰胺部分连接于各个吩嗪环的位置1上及Z是(CH2)2NH(CH2)2、(CH2)3NH(CH2)3、(CH2)3N(CH2CH2)2N(CH2)3、(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2或(CH2)3NH(CH2)2NH(CH2)3。
在式(I)中的各个三环生色团的环的编位根据X是-CH＝(吖啶衍生物)或-N＝(吩嗪衍生物)而不同。关于三环的部分，各种情况所用的数环法如下
(X是-CH＝)
(X是-N＝)式(I)中的取代基R1和R2，及R3和R4可以占据代表性三环生色团的任一可能的环位置。这样，当在三环部分的X是-CH＝时，则R1和R2，或者如果可能，R3和R4可以连接于没有由甲酰胺部分-C(O)-N(R5)-占据的任一可能的环位置1-8。所述甲酰胺部分反过来可连接于任一环位置1、2、3和4，优选位置1或4。一般而言，当在已给的三环部分生色团的X是-CH＝时，则R1和R2，或者如果可能，R3和R4中之一是氢，其它基团是氢或如上述式(I)定义的连接于任一环位置1-8的取代基，以及所述甲酰胺部分连接于位置1或4。
当在三环部分的X是-N＝时，则R1和R2，或者如果可能，R3和R4可以各自连接于没有由甲酰胺部分占据的任一可能的环位置1-4和6-9，尤其是位置6-9中的一个。所述甲酰胺部分反过来可连接于环位置1和2之一，优选位置1。一般而言，当在已给的三环部分生色团的X是-H＝时，则R1和R2，或者如果可能，R3和R4中之一是氢，其它基团是氢或如上述式(I)定义的连接于任一环位置1-4或6-9的取代基，尤其是位置6、7、8或9，以及所述甲酰胺部分连接于位置1或4。
当式(I)中左侧和右侧三环生色团是相同的时，所述化合物是结构对称的。当该两个生色团因一个或多个取代基的限定不同时，所述化合物是结构不对称的。在本发明优选的方面，所述化合物是结构对称的。
C1-C4烷基可以是线性的或分支的，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。类似的，C1-C4烷氧基可以是线性的或分支的，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。卤素是例如，氟、氯、溴或碘。
在本发明的一个方面，所述化合物是式(Ia)的双(吖啶甲酰胺)衍生物，或其药学上可接受的盐或其N-氧化物
其中，各R1和R3可以相同或不同，为C1-C4烷氧基、C1-C4烷基或卤素，各R2和R4可以相同或不同，为H、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基或卤素以及R5和R6各自是H。
在本发明的另一个方面，所述化合物是式(Ib)的双(吩嗪甲酰胺)衍生物，或其药学上可接受的盐或其N-氧化物
其中，R1和R3各自可以相同或不同，为C1-C4烷氧基、C1-C4烷基或卤素，R2和R4各自可以相同或不同，为H、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基或卤素以及R5和R6各自是H。
本发明化合物的具体实施例借助于其取代类型，在下述表1中描述。所述化合物均为对称的，即其左侧部分三环生色团与其右侧部分相同。这样，式(I)中R1＝R3及R2＝R4。表1No. R1＝R3R2＝R4X Z11-Me H -CH＝ (CH2)3NMe(CH2)321-Cl H -CH＝ (CH2)3NMe(CH2)332-Me H -CH＝ (CH2)3NMe(CH2)342-Cl H -CH＝ (CH2)3NMe(CH2)353-Me H -CH＝ (CH2)3NMe(CH2)365-Me H -CH＝ (CH2)3NMe(CH2)375-Et H -CH＝ (CH2)3NMe(CH2)385-ipr H -CH＝ (CH2)3NMe(CH2)395-ph H -CH＝ (CH2)3NMe(CH2)310 5-OMe H -CH＝ (CH2)3NMe(CH2)3115-F H-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3125-Cl H-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3135-Br H-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3145-CF3H-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3156-OMeH-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3166-F H-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3176-Cl H-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3186-Br H-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3196-CF3H-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3206-NMe2H-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3217-Me H-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3227-Et H-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3237-iprH-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3247-tBuH-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3257-ph H-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3267-OMeH-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3277-F H-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3287-Cl H-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3297-Br H-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3308-Me H-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3318-Cl H-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3325-Me 7-Me -CH＝(CH2)3NMe(CH2)333HH-CH＝(CH2)3NMe(CH2)334HH-CH＝(CH2)2NH(CH2)235HH-CH＝(CH2)3NH(CH2)336HH-CH＝(CH2)3NpipN(CH2)337#HH-CH＝(CH2)3NMe(CH2)338HH-N＝ (CH2)3NMe(CH2)339#H H -N＝(CH2)3NMe(CH2)3406-MeH -N＝(CH2)3NMe(CH2)3416-ClH -N＝(CH2)3NMe(CH2)3427-MeH -N＝(CH2)3NMe(CH2)3437-OMe -N＝(CH2)3NMe(CH2)3447-ClH -N＝(CH2)3NMe(CH2)3458-MeH -N＝(CH2)3NMe(CH2)3468-OMe H -N＝(CH2)3NMe(CH2)3479-MeH -N＝(CH2)3NMe(CH2)3489-MeH -N＝(CH2)3NpipN(CH2)3499-MeH -N＝(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2509-OMe H -N＝(CH2)3NMe(CH2)3519-OPh H -N＝(CH2)3NMe(CH2)3529-F H -N＝(CH2)3NMe(CH2)3539-ClH -N＝(CH2)3NMe(CH2)3549-NMe2H -N＝(CH2)3NMe(CH2)3555-NMe2H -CH＝ (CH2)3NMe(CH2)3567-NMe2H -CH＝ (CH2)3NMe(CH2)3575-Me8-Me -CH＝ (CH2)3NMe(CH2)3581-Me5-Me -CH＝ (CH2)3NMe(CH2)3598-Cl5-Me -CH＝ (CH2)3NMe(CH2)3601-Cl5-Me -CH＝ (CH2)3NMe(CH2)3613-MeH -N＝(CH2)3NMe(CH2)3623-ClH -N＝(CH2)3NMe(CH2)3632-ClH -N＝(CH2)3NMe(CH2)3648-ClH -N＝(CH2)3NMe(CH2)3656-Me9-Me -N＝(CH2)3NMe(CH2)3666-Cl9-Me -N＝(CH2)3NMe(CH2)367 4-Me H -N＝(CH2)3NMe(CH2)368 9-Me H -N＝(CH2)3NH(CH2)2NH(CH2)369 6-Me 9-Me -N＝(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)270 9-Me H -N＝(CH2)3NH(CH2)4NH(CH2)371 5-Me H -CH＝ (CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)272 H H -CH＝ (CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)273 9-Me H -N＝(CH2)2NH(CH2)3NH(CH2)274 6-Cl 9-Me -N＝(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)274a 9-Me H -N＝(CH2)2NMe(CH2)2NMe(CH2)2No.生色团 Z 生色团75 吖啶-4-甲酰胺(CH2)3NMe(CH2)3吩嗪-1-甲酰胺76 5-甲基吖啶-4-甲 (CH2)3NMe(CH2)39-甲基吩嗪-1-甲酰胺酰胺77 吩嗪-1-甲酰胺(CH2)3NMe(CH2)39-甲基吩嗪-1-甲酰胺78 5-甲基吖啶-4-甲 (CH2)NH(CH2)2-NH 9-甲基吩嗪-1-甲酰胺酰胺 (CH2)279 吖啶-4-甲酰胺(CH2)2NH(CH2)2- 吩嗪-1-甲酰胺NH(CH2)2#表示在吖啶或吩嗪2-位的甲酰胺。在全部其它情况下甲酰胺在吖啶的4位(X是-CH＝)和吩嗪的1位(X是-N＝)。
式(I)化合物及其药学上可接受的酸加成盐以及其N-氧化物由下述方法来制备，该方法包括两摩尔的式(II)吖啶甲酸或9-氮杂吖啶甲酸(吩嗪甲酸)衍生物与一摩尔的式(III)双(胺)反应，所述式(II)如下
其中R1、R2和X定义如上及A是OH、Cl或N-咪唑基，所述式(III)如下NHR5-Z-HNR6(III)其中，R5、R6和Z定义如上，及，如果需要，可转变所得化合物成为其药学上可接受的酸加成盐或其N-氧化物。本偶合反应一般在非-羟基溶剂中进行，优选THF。该反应可于温度-10℃~50℃之间容易地进行。
式(I)衍生物经过常规方法，可转变成药学上可接受的酸加成盐，并且盐可转变成游离化合物。例如，所述酸加成盐可通过用合适量的所需酸，以常规方法与所述游离碱接触制得。合适的盐包括有机和无机酸的盐。合适的酸的实例包括盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、甲磺酸等。根据结构及其条件，所述化合物可生成多阳离子形式。
式(I)化合物任选转变成其它式(I)化合物，可通过常规方法进行。例如，在式中化合物的氟基团可由氨基或巯基替代，分别得到胺或硫代醚；式(I)化合物中的苯酚基或硫醇基可以烷基化，分别得到醚或硫代醚；氨基可以酰化得到N-乙酸盐；以及硝基可以还原得到胺。这些均为常规的有机化学中的转变方法。
式(I)化合物可以通过常规技术转变成相应的N-氧化物，例如通过将其溶于CH2Cl2中，并用2-(苯基磺酰基)-3-苯基氧杂吖啶，于0℃~60℃(优选20℃)处理15分钟-24小时(优选1小时)。
所述游离碱形式可以通过用碱处理所述盐形式而生成。所述游离碱形式与其代表性盐形式在某些物理性质方面是不同的，但是对于本发明的目的，其等价于代表性游离碱形式。
通式(III)双(胺)是已知化合物，可商业购得或由文献所述方法制得。此种化合物的具体实例包括NH2(CH2)6NH2，NH2(CH2)3O(CH2)3NH2，NH2(CH2)3NH(CH2)3NH2，NH2(CH2)3NMe(CH2)3NH2，NH2(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2NH2和NH2(CH2)3N(CH2CH2)2N(CH2)3NH2。
式(II)取代吖啶酸(其中X是CH及A是OH)可通过在Atwell等，在J.Med.Chem.，1984，27，1481中所述的方法制备。这包括如下述图式1描述的相应的式IV吖啶酮-4-甲酸的Al/Hg还原，接着用FeCl3或其它温和的氧化剂再氧化。
图式1式IV吖啶酮-4-甲酸可依次通过各种已知方法制备，包括Denny等在J.Med.Chem.，1987，30，658中所述的取代邻氨基苯甲酸和卤代酸的Jourdan-Ullman偶合，Rewcastle和Denny在Synthesis，1985，217中所述的碘代间苯二酸与取代苯胺的Jourdan-Ullman偶合或Rewcastle和Denny在Synthesis，1985，220中所述的取代二苯基碘鎓甲酸盐与取代苯胺的反应，接着通过二苯基胺二酸和用PPA或PPE生成的二苯基胺单酯的环化，得到所述吖啶酮。式II吖啶-4-甲酸(其中A是OH)与1.1当量的1，1’-羰基二咪唑，于10-40℃，在DMF中反应10分钟至24小时，得到式II化合物的相应imidazolide衍生物。这些可经过滤分离，并与0.5当量的式III双胺反应，得到所需式I化合物。
一些用作制备通式(I)化合物的有用中间体的式(II)取代吖啶-4-甲酸及其衍生物是新化合物。类似的，本发明进一步提供式(IIa)化合物
其中X、R1和R2如式(I)所定义，及A是OH、Cl、N-咪唑基或OR，其中R是分支的或非分支的、饱和的或不饱和的C1-C6烷基、或芳基，下述化合物除外，其中(i) X是CH，A是OH，R1和R2之一是H，并且另一个是H、Cl、OMe或Me，以及-COA部分在三环生色团的4-位；及(ii) X是N，A是OH，R1和R2之一是H，并且另一个是H、Cl、OMe或Me，以及-COA部分在三环生色团的1-位。
这些式(IIa)新化合物可以通过下述图式2所详细描述的方法制备。类似的，本发明进一步提供生成式(IIa)化合物的方法，该方法包括式(X)化合物的环合。所述式(X)化合物如下
其中R1和R2如上所定义。所述环化反应一般在酸条件下进行，例如用纯三氟乙酸，在温度20℃-60℃下进行12小时。式(X)化合物如下述图式2制备
在图式2中，R1和R2如上述通式(I)所定义。所述取代二苯基胺的酸(VII)通过由取代邻氨基苯甲酸(V)与2-卤代苯甲酸甲酯(VI)，一般为碘代苯甲酸酯和铜催化剂，在极性溶剂，通常为丁-2，3-二醇中偶合形成。这可见Rewcastle和Denny在Synth.Comm.，1987，17，309中的介绍。取代二苯基胺的酸与1，1’-羰基二咪唑(CDI)在极性溶剂，通常在THF中反应，得到式(VIII)imidazolide，该化合物直接经过量的金属还原剂(合适的硼氢化钠)还原得到式(IX)醇。
所述醇在极性溶剂，一般为乙酸乙酯或丙酮中，用固体MnO2氧化，得到相应的式(X)醛，该醛如上述环合，生成式(II)化合物的取代吖啶酯(其中A是OMe)。这些酯在酸性或碱性条件下水解，得到相应式(II)化合物的酸(其中A是OH)。这些依次可用1，1’-羰基二咪唑在极性溶剂(优选干燥的DMF)中的反应来活化，得到相应式(IIa)化合物的imidazolide衍生物(其中A是N-咪唑基)，或通过用亚硫酰氯，在惰性溶剂，一般为二氯甲烷中处理，得到相应式(II)化合物的酰氯(其中A是Cl)。
所述后一中间体可用上述式(III)双(胺)偶合，得到所需的通式(I)化合物。此外，所述式(II)取代吖啶酯(其中A＝OMe)可以直接用通式III双(胺)，在极性溶剂，优选乙醇或异丙醇中反应，得到通式(I)化合物。
所述吩嗪酸，即式II化合物(其中X是N及A是OH)可由文献报道的方法制得。实例包括J.Med.Chem.1987，30，843；Synth.Comm.1987，17，1171；EP-A-172，744及Chem.Abstr.1986，105，97496p。这些可由上述指出的方法，转变成通式I化合物。
此外通式(I)化合物也可以由下述图式3指出的通法制得。在本方法中，式(II)化合物(其中A是咪唑基)与式(XI)单保护胺反应，得到式(XII)中间体。除去R8保护基，得到式(XIII)胺，该胺可与另一当量式(II)化合物(其中A是imidazolide)偶合，得到式(I)化合物。在图式3中，R1-R5、Z和R6定义如上述式(I)，除下述情况外，其中R7可以是BOC、三苯甲基、CO2CF3或其它适当的胺保护基，以及R8定义为BOC、三苯甲基、CO2CF3或其它适当的胺保护基。
图式3已经发现式(I)化合物及其盐和N-氧化物在生物试验中具有抗肿瘤活性。所得结果见下述实施例78。所述化合物具有可忽略的毒性，因而可用作抗肿瘤剂。植入(harbouring)肿瘤的人或动物受试者可以用包括给服式(I)化合物或其盐或N-氧化物的方法治疗。癌症患者的病情可得到改善。可以用式(I)化合物治疗的肿瘤的实例包括，肺和结肠肿瘤，黑色素瘤和中枢神经系统(CNS)肿瘤。
本发明化合物可以各种剂量形式给药，例如以片剂、胶囊剂、糖衣或薄膜包衣片剂、液体溶液剂或悬浮剂口服给药，或非肠道给药例如肌内、静脉内，或皮下给药。因而本发明化合物可以通过注射或输注给药。
所用剂量取决于包括年龄、体重和患者的病情以及给药途径等因素。然而，当本发明化合物单独对成年人给药时，各给药途径所采用的剂量一般是50mg/m2-5g/m2。可按此剂量例如每日1-5次大剂量(bolus)输注给药(例如每日3次输注数小时，如3小时)及/或重复给药。
本发明式(I)化合物及其盐和N-氧化物制成用作药用或兽用的组合物。因而本发明进一步提供包括药用或兽用可接受的载体或稀释剂及，作为活性成分的式(I)化合物或盐或其N-氧化物的药用或兽用组合物。所述组合物一般按照以下常规方法制备，并且以药用或兽用合适的形式给药。
例如，固体口服形式可以含有与活性化合物一起的稀释剂如乳糖、右旋葡萄糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉；润滑剂如硅石粉、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙烯乙二醇；连接剂如淀粉、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂如淀粉、藻酸、藻酸盐或甘油酸淀粉钠(sodium starch glycolate)；泡腾混合物，染料；甜味剂；润湿剂如卵磷脂、聚山梨酸酯、十二烷基硫酸酯。此种制剂可按已知方法例如通过混合、制粒、压片、包糖衣或薄膜包衣来制备。
口服给药的液体分散剂可以是糖浆剂、乳化剂及悬浮剂。所述糖浆剂可含有例如蔗糖或蔗糖与甘油和/或甘露醇和/或山梨醇作为载体。特别是糖浆剂可以含有例如蔗糖或蔗糖与甘油和/或甘露醇和/或山梨醇作为载体。特别是用于糖尿病患者的糖浆剂，可以仅含有例如山梨醇产品作为载体，所述山梨醇不代谢成葡萄糖或仅有很少量代谢成葡萄糖。所述悬浮剂和乳化剂可以含有例如天然胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇作为载体。
用于肌内注射剂的悬浮剂或溶液剂可以含有与所述活性成分一起的药学上可接受的载体如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、甘油如丙烯甘油，以及如果需要，含有合适量的利多卡因盐酸盐。一般式(I)化合物制成盐酸盐或其它药学上可接受的盐的水溶液制剂。用于静脉注射或灌注的溶液剂可以含有载体例如，一般注射用水的无菌水。
下述实例通过参考图将进一步介绍本发明，其中
图1是在下述实施例80中所述的在小鼠体内实验中肿瘤体积(mm3)(y轴)对时间(结肠38肿瘤细胞的生长延长的天数时间)(x轴)的曲线。
实施例1通过图式1的方法制备表I的化合物22。
将2-碘代间苯二酸(2.92g，10mmol)、4-乙基苯胺(1.82g，15mmol)、CuCl(1g)、2，3-丁二醇(12ml)和苯(10ml)的混合物加热并搅拌，期间允许蒸除苯。当反应混合物的内温达100℃时，加入N-乙基吗啉(6ml)，将该反应混合物于120℃再搅拌4小时。然后用0.5M NH4OH(50ml)稀释该反应混合物，用活性碳处理并用硅藻土过滤。用2M HCl酸化得到沉淀，该沉淀用EtOAc(2×100ml)提取，用硅藻土过滤并进一步用0.5M NH3(100ml)提取。用浓HCl酸化并对分离的产物重结晶得到2-[(4-乙基)苯基氨基]间苯二酸(2.36g，83％)，mp(EtOAc/石油醚)194.0-195.4℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ1.15(t，J＝7.6，3H，CH3)，2.51(q，J＝7.6Hz，2H，CH2)，6.84(d，J＝8.4Hz，2H，H-2’和H-6’或H-3’和H-5’)，6.97(t，J＝7.7Hz，1H，H-5)，7.04(d，J＝8.4Hz，2H，H-3’和H-5’或H-2’和H-6’)，7.92(d，J＝7.6Hz，2H，H-4和H-6)，9.65(br s，1H，NH)和12.90(br s，2H，2×COOH)。分析(C16H14NO4)C，H，N。
上述二酸(1.43g，5mmol)与多磷酸(38g)的反应，通过在120℃加热该混合物2小时来进行。冷却该混合物，倒进沸水(250ml)中，得到黄色沉淀的悬浮液。滤出该沉淀并溶于加热的MeOH(100ml)和1M NaOH(100ml)的混合物中，然后趁热过滤。用冰乙酸酸化此混合物得到黄色固体，该固体重结晶得到7-乙基-9-氧杂吖啶-4-甲酸(1.14g，89％)，mp(H2O)301℃(分解)。1H NMR[(CD3)2SO]δ1.26(t，J＝7.6Hz，3H，CH3)，2.74(q，J＝7.6Hz，2H，CH2)，7.33(t，J＝7.7Hz，1H，H-2)，7.64(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H，H-6)，7.71(d，J＝8.5Hz，1H，H-5)，8.04(br s，1H，H-8)，8.42(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H，H-3)，8.52(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H，H-1)，11.98(s，1H，NH)和13.85(br s，1H，COOH)。分析(C16H13NO3)C，H，N。
将上述吖啶酮酸(1.00g，3.75mmol)在50％EtOH水液中的悬浮液搅拌并加热，然后加入足够量的三乙胺得到亮黄色溶液。将部分铝箔(0.83g)于EtOH中的HgCl2(3g)溶液中汞齐化，然后用30分钟加入到上述激烈沸腾的溶液中。在通过tlc观察该反应完成后，过滤该反应混合物，并将收集的固体用EtOH水液中的KOH溶液洗涤。滤液用浓HCl强烈酸化，并用FeCl3在回流下处理45分钟。该反应混合物在减压下浓缩，并加入足够的乙酸钾直至pH中性。冷却时产生产物的结晶，并过滤及对所得棕色固体重结晶，得到7-乙基吖啶-4-甲酸(0.77g，82％)，mp(丙酮)210-211.5℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ1.35(t，J＝7.5Hz，3H，CH3)，2.91(q，J＝7.5Hz，2H，CH2)，7.83(dd，J＝8.3，7.2Hz，1H，H-2)，7.97(dd，J＝9.0，1.9Hz，1H，H-6)，8.09(br s，1H，H-8)，8.26(d，J＝9.0Hz，1H，H-5)，8.54(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H，H-1)，8.71(br d，J＝7.0Hz，1H，H-3)，9.43(s，1H，H-9)，17.09(br s，1H，COOH)。分析(C16H13NO2)C，H，N。
于50℃，在干燥DMF(50ml)中，将上述的吖啶酸(0.30g，1.2mmol)用CDI(0.38g，2.39mmol)处理4小时。减压除去DMF，将所得油状物溶于石油醚和CH2Cl2(20ml，3∶1)的混合物中。冷却，结晶出imidazolide，此粗品物质可用于下述偶合反应。通过将3，3’-二氨基-N-甲基二丙基胺(0.09g)溶于THF(50ml)中，冷至0℃(冰/水)，分次加入粗品imidazolide进行所述偶合。允许该反应混合物于室温搅拌过夜，除去THF，残留物用CH2Cl2(100ml)稀释，接着用1MNa2CO3(50ml)洗涤。该CH2Cl2层用Na2SO4干燥，减压除去溶剂，所得棕色油经氧化铝色谱纯化(在CH2Cl2中的0.5％ MeOH作洗脱剂)，得到双[(7-乙基吖啶-4-甲酰氨基)-丙基]甲胺(22)，为黄色油状物(0.17g，47％)。1H NMR(CDCl3)δ1.28(t，J＝7.5Hz，6H，2×CH3)，2.03-2.11(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.40(s，3H，NCH3)，2.70(q，J＝7.6Hz，4H，2×CH2CH3)，2.79(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.74(q，J＝6.2Hz，4H，2×CH2NH)，7.46(br s，2H，H-8)，7.48(dd，J＝8.9，1.8Hz，2H，H-6)，7.56(dd，J＝8.3，7.2Hz，2H，H-2)，7.89(d，J＝8.8Hz，2H，H-5)，7.98(dd，J＝8.3，1.5Hz，2H，H-1)，8.51(s，2H，H-9)，8.86(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-3)，11.80(br t，J＝5.0Hz，2H，CONH)。HRMS.(FAB+)m/z计算值C39H42N5O2612.3339，实测值612.3333。实施例2通过图式1的方法制备表I的化合物1。
已知1-甲基吖啶-4-甲酸的活化和偶合[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664]，得到双[(1-甲基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(1)，为黄色油状物(91％)。1H NMR(CDCl3)δ2.02-2.09(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.38(s，3H，NCH3)，2.75(t，J＝7.5Hz，4H，2×CH2NCH3)，2.80(d，J＝0.7Hz，6H，2CH3)，3.73(q，J＝6.1Hz，4H，2×CH2NH)，7.36(ddd，J＝8.2，6.7，0.9Hz，2H，H-6或H-7)，7.43(dd，J＝7.6，0.8Hz，2H，H-2)，7.66(ddd，J＝8.7，6.7，1.4Hz，2H，H-7或H-6)，7.80(d，J＝8.0Hz，2H，H-5或H-8)，7.99(dd，J＝8.7，0.8Hz，2H，H-8或H-5)，8.78(s，2H，H-9)，8.80(d，J＝7.3Hz，2H，H-3)，和11.77(br t，J＝5.1Hz，2H，2NH)。HRMS(FAB+)m/z计算值C37H38N5O2584.3026(MH+)，实测值584.3041。分析(C37H37N5O2.0.5H2O)C，H，N。实施例3通过图式1的方法制备表I的化合物2。
已知1-氯代吖啶-4-甲酸的活化和偶合[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664]，得到双[(1-氯代吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲基-胺(2)(83％)，mp(CH2Cl2/正己烷)94-96℃。1H NMR(CDCl3)δ2.02-2.09(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.39(s，3H，NCH3)，2.79(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.72(q，J＝6.1Hz，4H，2×CH2NH)，7.31(ddd，J＝8.2，6.7，0.8Hz，2H，H-6或H-7)，7.63(ddd，J＝8.7，6.7，1.3Hz，2H，H-7或H-6)，7.67(d，J＝7.9Hz，2H，H-2)，7.74(br d，J＝8.0Hz，2H，H-5或H-8)，7.91(br d，J＝8.7Hz，2H，H-8或H-5)，8.75(d，J＝8.0Hz，2H，H-3)，8.98(s，2H，H-9)，11.45(brt，J＝4.8Hz，2H，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z计算值C35H3235Cl2N5O2624.1933(MH+)，实测值624.1935。分析(C35H31Cl2N5O2)C，H，N。实施例4通过图式1的方法制备表I的化合物3。
已知2-甲基吖啶-4-甲酸的活化和偶合[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664]，得到双[(2-甲基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(3)，为黄色油状物(90％)。1H NMR(CDCl3)δ2.01-2.08(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.38(s，3H，NCH3)，2.60(s，3H，2×CH3)，2.73(t，J＝7.4 Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.70-3.77(m，4H，2CH2NH)，7.38(br t，J＝7.8Hz，2H，H-6或H-7)，7.64(ddd，J＝8.6，6.9，1.5Hz，2H，H-7或H-6)，7.76(br s，2H，H-1)，7.79(d，J＝8.3Hz，2H，H-5或H-8)，8.00(d，J＝8.2Hz，2H，H-8或H-5)，8.55(s，2H，H-9)，8.76(d，J＝2.2Hz，2H，H-3)和11.79(br t，J＝5.0Hz，2H，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z计算值C37H38N5O2584.3026(MH+)，实测值584.3031。分析(C37H37N5O2)C，H，N。实施例5通过图式1的方法制备表I的化合物4。
已知2-氯代吖啶-4-甲酸的活化和偶合[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664]，得到双[(2-氯代吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲基胺(4)黄色固体(54％)。mp(CH2Cl2/正己烷)175.5-176.5℃。1H NMR(CDCl3)δ2.00-2.07(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.38(s，3H，NCH3)，2.75(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.71(q，J＝6.2Hz，4H，2×CH2NH)，7.42(ddd，J＝8.3，6.6，0.9Hz，2H，H-6或H-7)，7.68(ddd，J＝8.7，6.6，1.3Hz，2H，H-7或H-6)，7.74(br d，J＝7.9Hz，2H，H-5或H-8)，7.93-7.96(m，4H，H-1和H-8或H-5)，8.49(s，2H，H-9)，8.74(d，J＝2.5Hz，2H，H-3)和11.52(br t，J＝5.0Hz，2×NH)。HRMS(FAB+)m/z计算值C35H3235Cl2N5O2624.1933(MH+)，实测值624.1900。分析(C35H31Cl2N5O2)C，H，N。实施例6通过图式1的方法制备表I的化合物5。
已知3-甲基吖啶-4-甲酸的活化和偶合[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664]，经过氧化铝，接着经硅胶色谱纯化，得到双[(3-甲基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(5)，为淡黄色胶状物(15％)。1H NMR(CDCl3)δ1.78-1.84(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.18(s，3H，NCH3)，2.48(s，6H，2×CH3)，2.67(t，J＝6.5Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.56(q，J＝6.1Hz，4H，2×CH2NH)，7.19(d，J＝8.6Hz，2H，H-1或H-2)，7.33(ddd，J＝8.4，6.6，1.0Hz，2H，H-6或H-7)，7.39(br t，J＝5.3Hz，2H，2×NH)，7.58(ddd，J＝8.8，6.6，1.4Hz，2H，H-7或H-6)，7.66(d，J＝8.7Hz，H-2或H-1)，7.70(br d，J＝7.9Hz，2H，H-5或H-8)，7.94(d，J＝8.6Hz，2H，H-8或H-5)和8.37(s，2H，H-9)。HRMS(FAB+)m/z计算值C37H38N5O2584.3026(MH+)，实测值584.3016。实施例7通过图式1的方法制备表I的化合物6。
已知5-甲基吖啶-4-甲酸的活化和偶合[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664]，得到双[(5-甲基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(6)，为黄色油状物(53％)。1H NMR(CDCl3)δ1.61(s，6H，2×CH3)，1.97-2.00(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.30(s，3H，NCH3)，2.58(t，J＝7.5Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.70(q，J＝6.5Hz，4H，2×CH2NH)，7.37(dd，J＝8.5，6.8Hz，2H，H-7)，7.57(br d，J＝6.7Hz，2H，H-8)，7.61(dd，J＝8.3，7.2Hz，2H，H-2)，7.74(br d，J＝8.6Hz，2H，H-6)，8.03(dd，J＝8.4，1.5Hz，2H，H-1)，8.69(s，2H，H-9)，8.94(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-3)，11.79(br t，J＝5.1Hz，2H，2×NH)。HRMS(FAB+)m/z计算值C37H38N5O2584.3026(MH+)，实测值584.3044。实施例8通过图式1的方法制备表I的化合物7。
类似于如上已知5-乙基-9-氧代-9，10-二氢化吖啶酮-4-甲酸的还原反应[Rewcastle和Denny，Synthesis，1985，217]，得到5-乙基吖啶-4-甲酸(79％)。mp(丙酮)239-240.5℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ1.43(t，J＝7.5Hz，3H，CH3)，3.27-3.38(m，2H，CH2-由H2O屏蔽)，7.73(br t，J＝7.2Hz，1H，H-2)，7.87(br t，J＝7.8Hz，1H，H-7)，7.93(br d，J＝6.6Hz，1H，H-1)，8.19(br d，J＝8.4Hz，1H，H-6)，8.57(br d，J＝8.2Hz，1H，H-8)，8.76(br d，J＝6.9Hz，1H，H-3)，9.54(s，1H，H-9)和17.44(br s，1，COOH)。分析(C16H13NO2)C，H，N。
如上述活化和偶合，得到双[(5-乙基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]-甲胺(7)，为黄色油状物(57％)。1H NMR(CDCl3)δ1.42(t，J＝7.5Hz，6H，2×CH3)，1.97-2.04(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.32(s，3H，NCH3)，2.61(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.24(q，J＝7.5Hz，4H，2×CH2CH3)，3.69(q，J＝6.2Hz，4H，2×CH2NH)，7.40(dd，J＝8.4，6.8Hz，2H，H-7)，7.53(dd，J＝6.7Hz，1.0，2H，H-6)，7.60(dd，J＝8.3，7.1Hz，2H，H-2)，7.74(dd，J＝8.2，1.0Hz，2H，H-8)，8.02(dd，J＝8.4，1.5Hz，2H，H-1)，8.69(s，2H，H-9)，8.93(dd，J＝7.1，1.6Hz，2H，H-3)和11.77(br t，J＝5.5Hz，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z计算值C39H42N5O2612.3339(MH+)，实测值612.3343。实施例9通过图式1的方法制备表I的化合物8。
类似于2-碘代间苯二酸和2-异丙基苯胺的反应，得到2-[(2-异丙基)苯基氨基]-间苯二酸(38％)。mp(EtOAc/石油醚)217-219℃。1HNMR[(CD3)2SO]δ1.25(d，J＝6.8Hz，6H，2×CH3)，3.22-3.29(m，1H，CH)，6.81(dd，J＝7.4，1.8Hz，1H，H-3’或H-6’)，6.93(t，J＝7.7Hz，1H，H-2)，6.92-7.02(m，2H，H-4’和H-5’)，7.26(dd，J＝7.1，2.2Hz，1H，H-6’或H-3’)，7.90(d，J＝7.7Hz，2H，H-4和H-6)，9.69(s，1H，NH)，12.93(br s，2H，2×COOH)。分析(C17H17NO4)C，H，N。
如上述环化得到5-异丙基-9-氧代-9，10-二氢化吖啶-4-甲酸(91％)。mp(H2O)304℃(分解)。1H NMR[(CD3)2SO]δ1.42(d，J＝6.8Hz，6H，2×CH3)，3.29-3.41(m，1H，CH)，7.31-7.40(m，2H，H-2和H-7)，7.74(dd，J＝7.4，1.2Hz，1H，H-6)，8.15(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H，H-8)，8.47(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H，H-3)，8.53(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H，H-1)，12.48(s，1H，NH)，14.07(br s，1H，COOH)。分析(C17H15NO3.0.25H2O).C，H，N。
如上还原得到5-异丙基吖啶-4-甲酸(70％)。mp(丙酮)238℃(分解)。1H NMR[(CD3)2SO]δ1.45(d，J＝6.8Hz，6H，2×CH3)，3.94-4.05(m，1H，CH)，7.75(dd，J＝8.4，7.1Hz，1H，H-2或H-7)，7.86(dd，J＝8.4，7.1Hz，1H，H-7或H-2)，7.95(br d，J＝6.9Hz，1H，H-6)，8.18(dd，J＝8.4，1.0Hz，1H，H-8)，8.55(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H，H-1)，8.75(dd，J＝7.1，1.4Hz，1H，H-3)，9.52(s，1H，H-9)，17.39(br s，1H，COOH)。分析(C17H15NO2)C，H，N。
如上活化和环化，得到泡沫状双[(5-异丙基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(8)(70％)。1H NMR(CDCl3)δ1.47(d，J＝7.0Hz，12H，4×CH3)，1.96-2.03(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.32(s，3H，NCH3)，2.59(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.70(q，J＝7.1，6.3Hz，4H，2×CH2NH)，4.15-4.18(m，2H，2×CH)，7.53(dd，J＝8.4，6.9Hz，2H，H-7)，7.63(dd，J＝8.3，7.2Hz，2H，H-2)，7.67(br d，J＝6.6Hz，2H，H-6)，7.83(dd，J＝8.4，1.1Hz，2H，H-8)，8.07(dd，J＝8.3，1.5Hz，2H，H-1)，8.80(s，2H，H-9)，8.95(dd，J＝7.1，1.6Hz，2H，H-3)，11.80(br t，J＝5.6Hz，2NH)。HRMS(FAB+)m/z计算值C41H46N5O2640.3652(MH+)，实测值640.3657。分析(C41H45N5O2)C，H，N。实施例10通过图式1的方法制备表I的化合物9。
已知5-苯基吖啶-4-甲酸的活化和偶合[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664]，得到双[(5-苯基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(9)，为黄色油状物(64％)。1H NMR(CDCl3)δ1.24-1.26(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.04(s，3H，NCH3)，2.06-2.10(br t，J＝7.7Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.13(q，J＝7.0，6.7Hz，4H，2×CH2NH)，7.43-7.45(m，2H，H-4’)，7.49-7.53(m，4H，H-3’和H-5’)，7.59-7.67(m，8H，H-2，H-2’，H6’，H-7)，7.75(dd，J＝6.7，1.4Hz，2H，H-6)，7.99(dd，J＝8.5，1.3Hz，2H，H-8)，8.09(dd，J＝8.4，1.5Hz，2H，H-1)，8.88(s，2H，H-9)，8.94(dd，J＝7.2，1.5Hz，2H，H-3)，11.06(brt，J＝6.0Hz，2NH)。HRMS(FAB+)m/z计算值C47H42N5O2708.3339(MH+)，实测值708.3345。实施例11通过图式1的方法制备表I的化合物10。
已知5-甲氧基吖啶-4-甲酸的活化和偶合[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664]，得到双[(5-甲氧基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(10)，为黄色油状物(71％)。1H NMR(CDCl3)δ1.99-2.06(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.38(s，3H，NCH3)，2.72(t，J＝7.6Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.65(q，J＝7.0，5.2Hz，4H，2×CH2NH)，3.87(s，6H，2×OCH3)，6.67(dd，J＝6.5，2.0Hz，2H，H-6)，7.10-7.16(m，4H，H-7和H-8)，7.54(dd，J＝8.2，7.2Hz，2H，H-2)，7.86(dd，J＝8.4，1.3Hz，2H，H-1)，8.36(s，2H，H-9)，8.82(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-3)，12.04(br t，J＝4.6Hz，2H，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z计算值C37H38N5O4616.2924(MH+)，实测值616.2943。实施例12通过图式1的方法制备表I的化合物11。
已知如上5-氟-9-氧代-9，10-二氢化吖啶-4-甲酸的还原[Rewcastle和Denny，Synthesis，1985，217]，得到5-氟代吖啶-4-甲酸(90％)。mp(MeOH/H2O)295-298℃(分解)。1H NMR[(CD3)2SO]δ7.74-7.80(m，1H，ArH)，7.90-7.96(m，2H，ArH)，8.19(d，J＝8.6Hz，1H，ArH)，8.61(dd，J＝8.6，1.2Hz，1H，ArH)，8.81(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H，ArH)，9.65(s，1H，H-9)。分析(C14H8FNO2)C，H，N，F。
如上活化和偶合，得到双[(5-氟代吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(11)(96％)，mp(HCl盐)188℃(分解)。1H NMR(CDCl3)δ2.06(quin，J＝7.2Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.38(s，3H，CH3)， 2.73(t，J＝7.6Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.72(q，J＝6.3Hz，4H，2×CH2NH)，7.26(m，4H，ArH)，7.56(m，2H，ArH)，7.59(dd，J＝8.4，7.2Hz，2H，H-2)，7.99(dd，J＝8.4 1.4Hz，2H，H-1)，8.64(d，J＝0.6Hz，2H，H-9)，8.93(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-3)，11.61(t，J＝4.57Hz，2H CONH)。实施例13通过图式1的方法制备表I的化合物12。
如上已知5-氯代吖啶-4-甲酸的活化和偶合[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664]，得到双[(5-氯代吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(12)，为黄色油状物(62％)。1H NMR(CDCl3)δ2.01-2.05(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.33(s，3H，NCH3)，2.64(t，J＝7.5Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.72(q，J＝6.4Hz，4H，2×CH2NH)，7.33(dd，J＝8.4，7.3Hz，2H，H-7)，7.58(dd，J＝8.2，7.2Hz，2H，H-2)，7.74-7.77(m，4H，H-6和H-8)，7.96(dd，J＝8.4，1.5Hz，2H，H-1)，8.64(s，2H，H-9)，8.91(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-3)，11.74(brt，J＝5.3Hz，2H，2×NH)。HRMS(FAB+)m/z计算值C35H3235Cl2N5O2624.1933(MH+)，实测值624.1940。实施例14通过图式1的方法制备表I的化合物13。
已知如上5-溴-9-氧代-9，10-二氢化吖啶-4-甲酸的还原[Rewcastle和Denny，Synthesis，1985，217]，得到5-溴代吖啶-4-甲酸(70％)。mp(MeOH/H2O)327℃(分解)。1H NMR[(CD3)2SO]δ7.71(dd，J＝8.3，7.4Hz，1H，H-2)，7.94(dd，J＝8.4，7.1Hz，1H，H-7)，8.40(dd，J＝8.7，0.8Hz，1H，ArH)，8.50(dd，J＝7.3，1.0Hz，1H，ArH)，8.64(dd，J＝8.3，1.3Hz，1H，ArH)，8.85(dd，J＝7.1，1.3Hz，1H，ArH)，9.66(s，1H，H-9)，16.77(br s，1H，COOH)。分析(C14H8BrNO2)C，H，N，Br。
如上活化和偶合，得到双[(5-溴代吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(13)(80％)，mp(HCl盐)212-214℃。1H NMR(CDCl3)δ2.05(quin，J＝7.3Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.33(s，3H，CH3)，2.63(t，J＝7.6Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.73(q，J＝6.7Hz，4H，2×CH2NH)，7.28(dd，J＝8.2，7.2Hz，2H，H-2)，7.57(dd，J＝8.4，7.2Hz，2H，H-7)，7.81(dd，J＝8.5，0.9Hz，2H，H-1)，7.91(m，4H，ArH)，8.64(s，2H，H-9)，8.90(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-3)，11.72(t，J＝5.6Hz，2H)。实施例15通过图式1的方法制备表I的化合物15。
已知6-甲氧基吖啶-4-甲酸的活化和偶合[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664]，得到双[(6-甲氧基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(15)(24％)，mp(HCl盐)204-206℃(分解)。1H NMR[(CD3)2SO]δ2.20(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.85(d，J＝4.65Hz，3H，CH3)，3.59-3.69(m，8H，4×CH2)，3.95(s，6H，2×OCH3)，7.17(d，J＝8.9Hz，1H，ArH)，7.57(br s，1H，ArH)，7.64(t，J＝7.7Hz，1H，H-2)，7.70(d，J＝0.8Hz，1H，H-5)，7.97(d，J＝8.35Hz，1H，ArH)，8.25(d，J＝8.35Hz，1H)，8.63(d，J＝6.55Hz，1H，ArH)，9.11(s，1H，H-9)，10.74(br s，1H，NH)，11.21(br s，2H，2×CONH)，14.43(brs，1H，NH)。实施例16通过图式1的方法制备表I的化合物16。
已知如上6-氟-9-氧代-9，10-二氢化吖啶-4-甲酸的还原，得到6-氟代吖啶-4-甲酸(91％)。mp(MeOH/H2O)268-270℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ7.76(td，J＝8.9，2.5Hz，1H，H-7)，7.86(td，J＝8.9，2.5Hz，1H，H-2)，8.21(dd，J＝10.6，2.4Hz，1H，H-6)，8.45(dd，J＝9.3，6.4Hz，1H，H-1)，8.58(dd，J＝8.4，1.3Hz，1H，ArH)，8.77(dd，J＝7.1，1.5Hz，1H，ArH)，9.60(s，1H，H-9)，16.67(brs，1H，COOH)。
如上活化和偶合，得到双[(6-氟代吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(16)(57％)，mp(HCl盐)165.5℃(分解)。1H NMR(CDCl3)δ2.04(quin，J＝7.1Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.39(s，3H，CH3)，2.72(t，J＝7.4Hz，6H，2×CH2NCH3)，3.45(q，J＝6.4Hz，4H，2×CH2NH)，7.28(ddd，J＝9.2，8.0，2.4Hz，2H，H-2)，7.62(dd，J＝8.35，7.2Hz，2H，H-7)，7.69(dd，J＝7.6，2.4Hz，2H，H-3)，7.89(dd，J＝9.2，6.1Hz，2H，H-8)，8.05(dd，J＝8.3，1.5Hz，2H，H-1)，8.74(s，2H，H-9)，8.95(dd，J＝7.2，1.5Hz，2H，H-5)，11.57(t，J＝4.85Hz，2H，2×CONH)。分析(C35H31F2N5O2.HCl.4H2O)C，H，N。实施例17通过图式1的方法制备表I的化合物17。
已知6-氯代吖啶-4-甲酸的活化和偶合[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664]，得到双[(6-氯代吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(17)(62％)，mp(HCl盐)216-218℃(分解)。1H NMR[(CD3)2SO]δ2.17(quin，J＝6.9Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.87(d，J＝4.7Hz，3H，CH3)，3.30(m，4H，2×CH2)，3.63(m，4H，2×CH2)，7.47(dd，J＝8.9，2.0Hz，1H，ArH)，7.69(t，J＝7.7Hz，1H，ArH)，8.06(d，J＝9.0Hz，1H，H-8)，8.28(dd，J＝8.3，1.3Hz，1H，ArH)，8.38(d，J＝1.7Hz，1H，H-5)，8.64(dd，J＝7.1，1.3Hz，1H，ArH)，9.16(s，1H，H-9)，10.17(br s，1H，NH)，11.09(t，J＝5.7Hz，2H，2×NH)，11.44(br s，2H，2×CONH)。实施例18通过图式1的方法制备表I的化合物21。
已知7-甲基吖啶-4-甲酸的活化和偶合[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664]，得到双[(7-甲基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(21)(73％)，为黄色油状物。1H NMR(CDCl3)δ2.03-2.10(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.34(s，6H，2×CH3)，2.39(s，3H，NCH3)，2.80(t，J＝7.6Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.73(q，J＝6.1Hz，4H，2×CH2NH)，7.30(br s，2H，H-8)，7.35(dd，J＝8.8，1.9Hz，2H，H-6)，7.55(dd，J＝8.4，7.1Hz，2H，H-2)，7.77(d，J＝8.9Hz，2H，H-5)，7.92(dd，J＝8.4，1.5Hz，2H，H-1)，8.36(s，2H，H-9)，8.84(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-3)，11.74(br t，J＝5.0Hz，2H，2×CONH。HRMS(FAB+)m/z计算值 C37H38N5O2584.3026(MH+)，实测值584.3043。实施例19通过图式1的方法制备表I的化合物23。
类似2-碘代间苯二酸与4-异丙基苯胺的反应得2-[(4-异丙基)-苯基氨基]间苯二酸(62％)，mp(EtOAc/石油醚)208℃(分解)。1H NMR[(CD3)2SO]δ1.16(d，J＝6.9Hz，6H，2×CH3)，2.78-2.82(m，1H，CH)，6.83(d，J＝8.4Hz，2H，H-2’和H-6’或H-3’和H-5’)，6.97(t，J＝7.7Hz，1H，H-5)，7.07(d，J＝8.5Hz，2H，H-3’和H-5’或H-2’和H-6’)，7.92(d，J＝7.7Hz，2H，H-4和H-6)，9.66(br s，1H，NH)，12.89(br s，2H，2×COOH)。分析(C17H17NO4)C，H，N。
如上环化得到7-异丙基-9-氧代-9，10-二氢化吖啶-4-甲酸(95％)，mp(H2O/MeOH/TEA/AcOH)289-291℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ1.28(d，J＝6.9Hz，6H，2×CH3)，3.03-3.07(m，1H，CH)，7.34(t，J＝7.7Hz，1H，H-2)，7.70(dd，J＝8.6，1.6Hz，1H，H-6)，7.74(d，J＝8.5Hz，1H，H-5)，8.07(d，J＝1.6Hz，H-8)，8.43(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H，H-3)，8.54(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H，H-1)，11.93(s，1H，NH)，13.80(br s，1H，COOH)。分析(C17H15NO3.0.25H2O)C，H，N。
如上还原得到7-异丙基吖啶-4-甲酸(95％)，mp(丙酮)186-187℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ1.37(d，J＝6.9Hz，6H，2×CH3)，3.15-3.25(m，1H，CH)，7.84(dd，J＝8.3，7.2Hz，1H，H-2)，8.03(dd，J＝9.0，1.8Hz，1H，H-6)，8.11(br s，1H，H-8)，8.27(d，J＝9.0Hz，1H，H-5)，8.54(dd，J＝8.5，1.0Hz，1H，H-1)，8.73(dd，J＝7.0，1.2Hz，1H，H-3)，9.45(s，1H，H-9)，17.10(br s，1H，COOH)。分析(C17H15NO2)C，H，N。
如上活化和偶合，得到双[(7-异丙基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(23)(73％)，为黄色油状物。1H NMR(CDCl3)δ1.33(d，J＝6.9Hz，12H，4×CH3)，2.04-2.08(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.38(s，3H，NCH3)，2.74(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.03-3.06(m，2H，2×CH)，3.74(q，J＝6.2Hz，4H，2×CH2NH)，7.58(dd，J＝8.3，7.2Hz，2H，H-2)，7.60-7.66(m，4H，H-6和H-8)，8.01(d，J＝9.5Hz，2H，H-5)，8.03(dd，J＝8.3，1.5Hz，2H，H-1)，8.66(s，2H，H-9)，8.88(dd，J＝7.2，1.5Hz，2H，H-3)，11.85(br t，J＝5.1Hz，2H，2×NH)。HRMS(FAB+)m/z计算值C41H46NsO2640.3652(MH+)，实测值640.3657。实施例20通过图式1的方法制备表I的化合物24。
类似2-碘代间苯二酸与4-叔丁基苯胺的反应，得到2-[(4-叔丁基)苯基氨基]间苯二酸(93％)，mp(EtOAc/石油醚)221-222℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ1.24(s，9H，3×CH3)，6.84(d，J＝8.7Hz，2H，H-2’和H-6’或H-3’和H-5’)，6.99(t，J＝7.7Hz，1H，H-5)，7.21(d，J＝8.6Hz，2H，H-3’和H-5’或H-2’和H-6’)，7.93(d，J＝7.8Hz，2H，H-4和H-6)，9.65(br s，1H，NH)和12.99(br s，2H，2×COOH)。分析(C18H13NO2)C，H，N。
如上环化得到7-叔丁基-9-氧代-9，10-二氢化吖啶-4-甲酸(79％)，mp(H2O/MeOH)326-327.5℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ1.37(s，9H，3×CH3)，7.34(t，J＝7.8Hz，1H，H-2)，7.74(d，J＝8.8Hz，1H，H-5)，7.88(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H，H-6)，8.19(d，J＝2.4Hz，1H，H-8)，8.43(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H，H-3)，8.53(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H，H-1)，11.96(s，1H，NH)和13.85(br s，1H，COOH)。分析(C18H17NO3)C，H，N。
如上还原得到7-叔丁基吖啶-4-甲酸(62％)，mp(丙酮)253-253.5℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ1.46(s，9H，3×CH3)，7.83(dd，J＝8.4，7.1Hz，1H，H-2)，8.18(d，J＝1.7Hz，1H，H-8)，8.22(dd，J＝9.2，2.0Hz，1H，H-6)，8.27(d，J＝9.2Hz，1H，H-5)，8.52(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H，H-1)，8.72(dd，J＝7.1，1.2Hz，1H，H-3)，9.46(s，1H，H-9)和17.11(br s，1H，COOH)。分析(C18H17NO2)C，H，N。
如上活化和偶合，得到双[(7-叔丁基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(24)(82％)，为黄色油状物。1H NMR(CDCl3)δ1.43(s，18H，6×CH3)，2.04-2.07(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.38(s，3H，NCH3)，2.72(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.74(q，J＝6.8，5.6Hz，4H，2×CH2NH)，7.59(dd，J＝8.3，7.2Hz，2H，H-2)，7.81(d，J＝2.1Hz，2H，H-8)，7.88(dd，J＝9.2，2.1Hz，2H，H-6)，8.05(dd，J＝8.3，1.4Hz，2H，H-1)，8.07(d，J＝9.3Hz，2H，H-5)，8.73(s，2H，H-9)，8.89(dd，J＝7.2，1.5Hz，2H，H-3)和11.87(br t，J＝5.1Hz，2H，2×(CONH))。HRMS(FAB+)m/z计算值C43H50N5O2668.3965(MH+)，实测值668.3963。实施例21通过图式1的方法制备表I的化合物25。
已知7-苯基-9-氧代-9，10-二氢化吖啶-4-甲酸的如上还原[Denny等，J.Med.Chem.1987，30，658]，得到7-苯基吖啶-4-甲酸(69％)，mp(丙酮)239-241℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ7.49(t，J＝7.3Hz，1H，H-4’)，7.60(t，J＝7.3Hz，2H，H-3’和H-5’)，7.86(dd，J＝8.4，7.1Hz，1H，H-2)，7.96(d，J＝7.3Hz，2H，H-2’和H-6’)，8.43(br s，2H，H-6和H-8)，8.58(dd，J＝8.5，1.2Hz，1H，H-1)，8.64(br s，1H，H-5)，8.74(br d，J＝7.1Hz，1H，H-3)，9.56(s，1H，H-9)，16.93(br s，1H，COOH)。分析(C20H13NO2)C，H，N。
如上活化和偶合，得到双[(7-苯基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(25)(90％)，mp(CH2Cl2/MeOH)162-163℃。1H NMR(CDCl3)δ2.07-2.14(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.42(s，3H，NCH3)，2.82(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.77(q，J＝6.5，5.6Hz，4H，2×CH2NH)，7.40-7.52(m，4H，H-2和H-4’或H-3’和H-5’)，7.48-7.52(m，4H，H-3’和H-5’或H-2和H-4’)，7.63-7.65(m，4H，H-2’和H-6’)，7.82-7.84(m，4H，H-6和H-8)，7.87(dd，J＝8.4，1.4Hz，2H，H-1)，7.97(d，J＝9.5Hz，2H，H-5)，8.54(s，2H，H-9)，8.80(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-3)，11.69(br t，J＝5.2Hz，2H，2NH)。HRMS(FAB+)m/z计算值C47H42N5O2708.3339(MH+)，实测值708.3351。实施例22通过图式1的方法制备表I的化合物26。
已知7-甲氧基吖啶-4-甲酸的活化和偶合[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664]，得到双[(7-甲氧基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(26)(93％)，为黄色油状物。1H NMR(CDCl3)δ2.02-2.06(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.37(s，3H，NCH3)，2.74(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.72(q，J＝6.7，5.6Hz，4H，2×CH2NH)，3.88(s，6H，OCH3)，6.89(d，J＝2.7Hz，2H，H-8)，7.32(dd，J＝9.3，2.7Hz，2H，H-6)，7.54(dd，J＝8.2，7.2Hz，2H，H-2)，7.85(d，J＝9.3Hz，2H，H-5)，7.94(dd，J＝8.4，1.5Hz，2H，H-1)，8.44(s，2H，H-9)，8.82(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-3)，11.69(br t，J＝5.1Hz，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z计算值C37H38N5O4616.2924(MH+)，实测值616.2927。实施例23通过图式1的方法制备表I的化合物27。
已知7-氟-9-氧代-二氢化吖啶-4-甲酸的如上还原[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，658]，得到7-氟代吖啶-4-甲酸(95％)，mp(MeOH/H2O)267-268℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ7.87(dd，J＝8.4，7.0Hz，1H，H-2)，8.01(ddd，J＝9.5，8.5，2.3Hz，1H，H-6)，8.13(dd，J＝9.3，2.8Hz，1H，H-8)，8.45(dd，J＝9.6，5.3Hz，1H，H-5)，8.54(dd，J＝8.5，1.3Hz，1H，H-1)，8.73(dd，J＝6.9，1.4Hz，1H，H-3)，9.47(s，1H，H-9)，16.53(br s，1H，COOH)。分析(C14H8FNO2)C，H，N，F。
如上活化和偶合，得到双[(7-氟代吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(27)(57％)，mp(HCl盐)173.5℃(分解)。1H NMR(CDCl3)δ2.04(quin，J＝7.07Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.73(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.73(q，J＝6.3Hz，4H，2×CH2NH)，7.32(dd，J＝8.6，2.7Hz，2H，H-8)，7.42(ddd，J＝9.4，8.1，2.7Hz，4H，H-6)，7.63(dd，J＝7.7，7.2Hz，2H，H-2)，7.96(dd，J＝9.1，4.9Hz，2H，H-5)，7.99(dd，J＝7.7，1.5Hz，2H，H-1)，8.56(s，2H，H-9)，8.89(dd，J＝7.0，1.5Hz，2H，H-3)，11.50(t，J＝4.95Hz，2H，2×CONH)。实施例24通过图式1的方法制备表I的化合物28。
已知7-氯代吖啶-4-甲酸的活化和偶合[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664]，得到双[(7-氯代吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(28)(75％)，为黄色油状物。1H NMR(CDCl3)δ2.03-2.07(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.38(s，3H，NCH3)，2.75(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.73(q，J＝6.1Hz，4H，2×CH2NH)，7.45(dd，J＝9.2，2.3Hz，2H，H-6)，7.63-7.67(m，4H，H-2和H-8)，7.84(d，J＝9.2Hz，2H，H-5)，7.99(dd，J＝8.4，1.5Hz，2H，H-1)，8.48(s，2H，H-9)，8.93(dd，J＝7.2，1.5Hz，2H，H-3)，11.42(br t，J＝5.0Hz，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z计算值C35H3235Cl2N5O2624.1933(MH+)，实测值624.1923。实施例25通过图式1的方法制备表I的化合物29。
如上还原7-溴-9-氧代-二氢化吖啶-4-甲酸，得到7-溴代吖啶-4-甲酸(59％)，mp(MeOH/H2O)304℃(分解)。1H NMR[(CD3)2SO]δ7.87(dd，J＝8.4，7.2Hz，1H，H-2)，8.13(dd，J＝9.2，2.2Hz，1H，H-6)，8.32(d，J＝9.2Hz，1H，H-5)，8.56(dd，J＝8.5，1.3Hz，1H，H-1)，8.66(d，J＝2.1Hz，1H，H-8)，8.74(dd，J＝7.1，1.4Hz，1H，H-3)，9.48(s，1H，H-9)，16.49(s，1H，COOH)。分析(C14H8BrNO2)C，H，N，Br。
如上活化和偶合，得到双[(7-溴代吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(29)(25％)，mp(HCl盐)138-142℃。1H NMR(CDCl3)δ2.04(quin，J＝7.0Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.38(s，3H，CH3)，2.75(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.73(q，J＝6.3Hz，4H，2×CH2NH)，7.55(dd，J＝9.1，2.1Hz，2H，H-6)，7.66(dd，J＝8.3，7.2Hz，2H，H-2)，7.76(d，J＝9.2Hz，2H，H-5)，7.83(d，J＝2.1Hz，2H，H-8)，7.99(dd，J＝8.2，1.4Hz，2H，H-1)，8.46(s，2H，H-9)，8.94(dd，7.0，1.5Hz，2H，H-3)，11.41(t，J＝4.9Hz，2H，2×CONH)。实施例26通过图式1的方法制备表I的化合物30。
已知8-甲基-9-氧代-9，10-二氢化吖啶-4-甲酸的活化和偶合[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664]，得到双[(8-甲基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(30)(61％)，为黄色油状物。1H NMR(CDCl3)δ2.03-2.10(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.39(s，3H，NCH3)，2.66(s，6H，2×CH3)，2.79(t，J＝7.5Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.74(q，J＝6.2Hz，4H，2×CH2NH)，7.09(d，J＝6.9Hz，2H，H-5或H-7)，7.49(dd，J＝8.8，6.8Hz，2H，H-6)，7.62(dd，J＝8.4，7.1Hz，2H，H-2)，7.83(d，J＝8.7Hz，2H，H-7或H-5)，8.04(dd，J＝8.3，1.5Hz，2H，H-1)，8.74(s，2H，H-9)，8.91(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-3)和11.78(br t，J＝4.8Hz，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z计算值C37H38N5O2584.3026(MH+)，实测值584.3033。分析(C37H37N5O2.0.5H2O)C，H，N。实施例27通过图式1的方法制备表I的化合物31。
已知氯代吖啶-4-甲酸的活化和偶合，得到双[(8-氯代吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(31)(88％)，为黄色油状物。1H NMR(CDCl3)δ2.04-2.10(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.40(s，3H，NCH3)，2.84(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.74(q，J＝6.1Hz，4H，2CH2NH)，7.10(dd，J＝7.3，0.8Hz，2H，H-5或H-7)，7.33(dd，J＝8.8，7.3Hz，2H，H-2或H-6)，7.65(dd，J＝8.3，7.2Hz，2H，H-6或H-2)，7.73(d，J＝8.7Hz，2H，H-7或H-5)，8.06(dd，J＝8.8，1.5Hz，2H，H-1)，8.86(s，2H，H-9)，8.90(dd，J＝7.2，1.5Hz，2H，H-3)和11.36(brt，J＝5.0Hz，2H，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z计算值C35H3235Cl2N5O2624.1933(MH+)，实测值624.1939。分析(C35H31Cl2N5O2)C，H，N。实施例28通过图式1的方法制备表I的化合物37。
已知吖啶-2-甲酸的活化和偶合，得到双[(吖啶-2-甲酰氨基)丙基]甲胺(37)(60％)，mp(CH2Cl2/石油醚)199-200℃。1H NMR(CDCl3)δ1.85-1.91(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.36(s，3H，NCH3)，2.59(t，J＝6.2Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.65(dd，J＝6.3，5.9Hz，4H，2×CH2NH)，7.41(ddd，J＝8.4，6.6，1.0Hz，2H，H-6或H-7)，7.64(br t，J＝5.3Hz，2H，2×NH)，7.70(ddd，J＝8.9，6.6，1.4Hz，2H，H-7或H-6)，7.75(d，J＝8.1Hz，2H，H-5或H-8)，8.06(dd，J＝9.1，1.9Hz，2H，H-3)，8.13(dd，J＝8.9，0.8Hz，2H，H-8或H-5)，8.20(d，J＝9.1Hz，2H，H-4)，8.36(d，J＝1.9Hz，2H，H-1)和8.52(s，2H，H-9)。HRMS(FAB+)m/z计算值C35H34N5O2556.2713(MH+)，实测值556.2694。分析(C35H33N5O2)C，H，N。实施例29通过图式2的方法制备表I的化合物33。
将在干燥THF(200ml)中的2-[N-(2-羧基苯基)氨基]苯甲酸甲酯溶液[Rewcastle和Denny，Synth.Comm.，1987，17，309](10g，36.9mmol)用CDI(8.97g，55.4mmol)处理。允许该反应混合物于室温搅拌1小时，然后，imidazolide中间产物不经分离，慢慢加入在H2O(200ml)中的NaBH4(7.00g)悬浮液中。当观察到反应结束时(tlc；约30分钟)，用浓HCl淬灭该混合物，并在CH2Cl2(200ml)和NaHCO3(200ml)中分配，有机层用Na2SO4干燥。除去溶剂及将残留馏分通过在石油醚/EtOAc(4∶1)柱塞中的闪式硅胶过滤，得到2-[N-(2-羟甲基)苯氨基]苯甲酸甲酯(7.85g，83％)，mp(CH2Cl2/石油醚)69.0-71.0℃。1H NMR(CDCl3)δ1.93(br s，1H，OH)，3.91(s，3H，COOCH3)，4.72(s，2H，CH2OH)，6.74(ddd，J＝8.0，7.0，1.1Hz，1H，H-5)，7.08-7.44(m，6H，H-3，3’4，4’，5’，6’)，7.97(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H，H-6)，9.59(brs，1H，NH)。分析(C15H14NO3)C，H，N。
搅拌的上述醇(7.74g，30mmol)在丙酮(200ml)中的溶液于室温用MnO2(10g)的悬浮液处理3天，至全部原料消耗掉(tlc)。滤除MnO2(硅藻土)，减压除去丙酮得到2-[N-(2-甲酰基)苯氨基]苯甲酸甲酯，为浅黄色固体(7.70g，100％)。样品由EtOAc/石油醚中重结晶，mp 110.0-112.0℃。1H NMR(CDCl3)δ3.95(s，3H，COOCH3)，6.95-7.03(m，2H，H-4’，5)，7.41-7.45(m，2H，H-5’，6) ，7.50(br d，J＝8.5Hz，1H，H-3或H-6’)，7.61(br d，J＝8.2Hz，1H，H-6’或H-3)，7.65(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H，H-3’)，8.01(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H，H-6)，10.00(s，1H，CHO)，11.26(br s，1H，NH)。分析(C15H13NO3)C，H，N。
将上述醛(210mg，0.8mmol)置于两口瓶中，通入N2，加入三氟乙酸(10ml)，在N2下该溶液于室温搅拌15分钟。减压除去三氟乙酸，向含有所得粗品吖啶-4-甲酸甲酯的烧瓶中通入氮气。#然后加入脱气的2 M在醇水(1∶1)(35ml)中的NaOH溶液，在氮气下该混合物于50℃搅拌3小时，直至得到清亮溶液，然后用冰AcOH中和，并用EtOAc(3×50ml)提取。蒸发有机层，残留物经硅胶层析用EtOAc/石油醚(1∶4)洗脱，得到吖啶-4-甲酸(160mg，87％)mp(Me2CO)196-197℃[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664的报道mp202-204℃]。
#此时的残留物用CH2Cl2稀释，并将溶液用Et3N小心中和，接着减压除去溶剂，残留物过滤，并以EtOAc/石油醚(1∶3)经闪式硅胶的短柱过滤，得到吖啶-4-甲酸甲酯，为橙色油状物。1H NMR(CDCl3)δ4.12(s，3H，COOCH3)，7.53-7.58(m，2H，H-2和H-6或H-7)，7.79(ddd，J＝8.8，6.6，1.4Hz，1H，H-7或H-6)，8.00(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H，H-1)，8.12-8.14(m，2H，H-5，8)，8.30(dd，J＝8.7，0.9Hz，1H，H-3)，8.80(s，1H，H-9)。
将在DMF(25ml)中的吖啶-4-甲酸(4.00g，17.9mmol)的悬浮液，用CDI(3.49g，21.5mmol)处理，并于30℃搅拌2小时。冷却后，该混合物用CH2Cl2(25ml)处理，接着用石油醚(75ml)处理得到产物的沉淀，收集，并用石油醚/CH2Cl2(4∶1)洗涤，并干燥，得易吸湿的imidazolide(3.81g，78％)。该物质与N，N-双(3-氨基丙基)甲胺反应，并经上述过程。所得产物经氧化铝-90层析，用CH2Cl2/MeOH(20∶1)洗脱纯化，得到双[(吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(33)(83％)泡沫状物。1HNMR[(CD3)2SO]δ9.06(s，2H，H-9)，8.65(d，J＝7.1Hz，2H，H-3)，8.24(d，J＝8.5Hz，2H，ArH)，8.00(t，J＝9.5Hz，4H，ArH)，7.8-7.6(m，4H，ArH)，7.45(t，J＝7.5Hz，2H，ArH)，3.58(q，J＝6.2Hz，4H，2×NHCH2)，2.65(t，J＝7.0Hz，4H，2×CH2NCH3)，2.29(s，3H，CH3)，1.91(五重峰，J＝6.9Hz，4H，2×CH2CH2CH2)。在MeOH/EtOAc/HCl中结晶得到三盐酸盐，mp 168-170℃。分析(C35H33N5O2.3HCl)C，C，N，Cl。实施例30通过图式2的方法制备表I的化合物34。
吖啶-4-甲酸imidazolide与N，N-双(2-氨基乙基)胺如上反应，接着该粗产物经MeOH/H2O结晶，得到双[2-(吖啶-4-甲酰氨基)乙基]胺(34)(84％)。1H NMR[(CD3)2SO]δ11.57(t，J＝5.0Hz，2H，2×CONH)，8.80(s，2H，H-9)，8.46(d，J＝7.1Hz，2H，H-3)，8.08(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.92(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，7.79(d，J＝8.1Hz，2H，ArH)，7.55(t，J＝7.7Hz，2H，ArH)，7.41(t，J＝7.6Hz，2H，ArH)，7.27(t，J＝7.4Hz，2H，ArH)，3.73(q，J＝5.5Hz，4H，2×NHCH2)，3.11(t，J＝5.6Hz，4H，CH2NHCH2)。在MeOH/EtOAc/HCl中结晶得到三盐酸盐，mp 182-184℃。分析(C32H27N5O2.3HCl)C，H，N，Cl。实施例31通过图式2的方法制备表I的化合物35。
类似的吖啶-4-甲酸imidazolide与N，N-双(3-氨基丙基)胺如上反应，接着所得产物经氧化铝-90层析，用CH2Cl2/MeOH(20∶1)洗脱纯化，得到双[3-(吖啶-4-甲酰氨基)丙基]胺(35)(80％)油状物。1H NMR[(CD3)2SO]δ11.40(t，J＝5.4Hz，2H，2×CONH)，9.19(s，2H，H-9)，8.71(d，J＝7.1Hz，2H，H-3)，8.32(d，J＝8.5Hz，2H，ArH)，8.18-8.00(m，4H，ArH)，7.83-7.62(m，4H，ArH)，7.51(t，J＝7.5Hz，2H，ArH)，3.64(q，J＝6.0Hz，4H，2×CONHCH2)，2.86(t，J＝6.7Hz，4H，CH2NHCH2)，1.92(五重峰，J＝6.5Hz，4H，2×CH2CH2CH2)。在MeOH/EtOAc/HCl中结晶得到三盐酸盐，mp 171-173℃。分析(C34H31N5O2.2HCl.2H2O)C，H，N，Cl。实施例32通过图式2的方法制备表I的化合物36。
类似的吖啶-4-甲酸imidazolide与1，4-双(3-氨基丙基)哌嗪如上反应，及所得粗产物经CH2Cl2/EtOAc/iPro2O结晶，得到N1，N4-双[(吖啶-4-甲酰氨基)丙基]哌嗪(36)(91％)。1H NMR[(CD3)2SO]δ11.39(t，J＝5.2Hz，2H，2×CONH)，9.33(s，2H，H-9)，8.73(d，J＝7.0Hz，2H，H-3)，8.38(d，J＝8.5Hz，2H，ArH)，8.32-8.20(m，4H，ArH)，7.97(t，J＝7.8Hz，2H，ArH)，7.82-7.63(m，4H，ArH)，3.57(q，J＝6.0Hz，4H，2×NHCH2)，2.6-2.3(m，12H，H-哌嗪，2×CH2CH2CH2N)，1.85(五重峰，J＝6.7Hz，4H，CH2CH2CH2)。在MeOH/EtOAc/HCl中结晶得到四盐酸盐，mp248-253℃。分析(C38H38N6O2.4HCl)O，H，N，Cl。实施例33通过图式2的方法制备表I的化合物18。
2-碘代苯甲酸甲酯与4-溴代邻氨基苯甲酸经[Rewcastle和Denny，Synth.Comm，1987，17，309]报道的方法反应，得到4-溴代-2-[(2-甲氧基羰基-苯基)氨基]苯甲酸(70％)，mp(MeOH/H2O)218-219.5℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ3.85(s，3H，COOCH3)，7.08-7.12(m，2H，2×ArH)，7.50(d，J＝1.9Hz，1H，H-3)，7.57(d，J＝3.8Hz，3H，2×ArH)，7.84(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.93(d，J＝7.7Hz，1H，ArH)，10.80(s，1H，NH)，13.33(br s，1H，COOH)。分析(C15H12BrNO4)C，H，N。
imidazolide的生成及其如上还原，得到2-[N-(5-溴-2’-羟甲基)苯氨基]苯甲酸甲酯(81％)。1H NMR[(CD3)2SO]δ3.91(s，3H，COOCH3)，4.68(d，J＝4.8Hz，2H，CH2)，6.79-6.84(m，1H，ArH)，7.17-7.21(m，2H，2×ArH)，7.25(d，J＝8.5Hz，1H，ArH)，7.40-7.43(m，2H，ArH)，7.55(d，J＝1.8Hz，1H，H-6’)，9.66(s，1H，NH)。如上氧化得到2-[N-(5’-溴-2’-甲酰基)苯氨基]苯甲酸甲酯(两步得率67％)，mp(MeOH/H2O)122-123℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ3.95(s，3H，CO2CH3)，7.05-7.11(m，2H，ArH)，7.41-7.52(m，2H，2×ArH)，7.58-7.62(m，2H，2×ArH)，8.03(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H，ArH)，9.93(s，1H，O)，11.33(br s，1H，NH)。分析(C15H12BrNO3)C，H，N。
如上环化得到粗品6-溴代吖啶-4-甲酸甲酯，该酯立刻如上水解，得到6-溴代吖啶-4-甲酸(两步得率100％)，mp(MeOH/H2O)283-285℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ7.87(dd，J＝8.3，7.15Hz，1H，H-2)，7.99(dd，J＝9.0，1.9Hz，1H，H-7)，8.23(d，J＝9.1Hz，1H，H-8)，8.56(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H，H-1)，8.70(s，1H，H-5)，8.73(dd，J＝7.06，1.4Hz，H-4)，9.57(s，1H，H-9)，16.44(br s，1H，COOH)。分析(C14H8BrNO2)C，H，N。
如上活化和偶合，得到双[(6-溴代吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(18)(91％)，mp(HCl盐)218-221℃。1H NMR(CDCl3)δ2.07(quin，J＝7.0Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.41(s，3H，CH3)，2.76(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.75(q，J＝6.4Hz，4H，2×CH2NH)，7.42(dd，J＝8.95，1.8Hz，2H，ArH)，7.65(m，4H，ArH)，8.03(dd，J＝8.4，1.5Hz，2H，ArH)，8.25(d，J＝0.9Hz，H-5)，8.67(s，2H，H-9)，8.95(dd，J＝7.15，1.5Hz，2H，ArH)，11.45(t，J＝5.0Hz，2H，CONH)。实施例34通过图式2的方法制备表I的化合物14。
2-氨基-3-三氟甲基苯甲酸与2-碘代苯甲酸甲酯经与[Rewcastle和Denny，Synth.Comm，1987，17，309]报道的方法类似的反应，得到3-三氟甲基2-[(2-甲氧基羰基)苯基氨基]苯甲酸(51％)，mp(MeOH/H2O)113-115℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ3.89(s，3H，CO2CH3)，6.35(d，J＝8.5Hz，1H，ArH)，6.78(t，J＝7.5Hz，1H，ArH)，7.30(ddd，J＝7.8，7.8，1.6Hz，1H，ArH，7.59(t，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.88(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H，ArH)，8.03(d，J＝7.4Hz，1H，ArH)，8.07(d，J＝8.07Hz，1H，ArH)，9.49(s，1H，NH)，13.15(br s，1H，COOH)。分析(C16H12F3NO2)C，H，N，F。
相应的imidazolide的生成，及其立即如上还原，得到粗品2-[N-(2-羟甲基-6-三氟甲基)苯氨基]苯甲酸甲酯(100％)，为油状物。1HNMR[(CD3)2SO]δ3.94(s，3H，CO2CH3)，4.50(d，J＝14.0Hz，1H，CH)，4.72(d，J＝14.0Hz，1H，CH)，6.18(dd，J＝8.6，0.7Hz，1H，ArH)，6.72(ddd，J＝7.7，7.5，1.0Hz，1H，ArH)，7.23(ddd，J＝8.5，7.1，1.5Hz，1H，ArH)，7.46(t，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.70(d，J＝7.1Hz，1H，ArH)，7.83(d，J＝7.7Hz，1H，ArH)，7.98(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H，ArH)，9.25(s，1H，NH)。
上述粗品酯的溶液如上氧化，得到2-[N-(6-三氟甲基-2-甲酰基)苯氨基]苯甲酸甲酯(100％)，mp(MeOH/H2O)122-123℃。1H NMR(CDCl3)δ3.96(s，3H，CO2CH3)，6.49(dd，J＝8.3，0.8Hz，1H，ArH)，6.79(td，J＝7.5，1.0Hz，1H，ArH)，7.25(ddd，J＝8.3，6.5，1.6Hz，1H，ArH)，7.50(t，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.9-8.01(m，2H，2×ArH)，8.14(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H，ArH)，9.71(br s，1H，CHO)，10.09(s，1H，NH)。分析(C16H12F3NO3)C，H，N。
环化，接着如上水解得，到5-三氟甲基吖啶-4-甲酸(76％)，mp(MeOH/H2O)287-288℃。1H NMRδ7.89-7.98(m，2H，2×ArH)，8.55(d，J＝7.0Hz，1H，ArH)，8.65(td，J＝8.7，1.3Hz，2H，2×ArH)，8.86(dd，J＝6.9，1.4Hz，1H，ArH)，9.74(S，1H，H-9)，16.13(brs，1H，COOH)。分析(C18H8F3NO4)C，H，N。
如上活化和偶合，得到双[(5-三氟甲基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(14)(52％)，mp(EtOAc/MeOH)231-233℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ1.81(quin，J＝7.1Hz，4H，CH2CH2CH2)，2.42(s，3H，NCH3)，2.44(t，J＝7.1Hz，4H，CH2NH3)，3.51(q，J＝6.8Hz，4H，NHCH2CH2)，7.73(q，J＝7.4Hz，4H，4×ArH)，8.24-8.29(m，4H，4×ArH)，8.42(d，J＝8.1Hz，2H，ArH)，8.78(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，ArH)，9.30(s，2H，H-9)，10.97(t，J＝5.8Hz，2H，CONH)。分析(C37H31F6N5O2.3HCl.2H2O)C，H，N。实施例35通过图式2的方法制备表I的化合物19。
4-三氟甲基邻氨基苯甲酸与2-碘代苯甲酸甲酯经与[Rewcastle和Denny，Synth.Comm，1987，17，309]报道的方法反应，得到4-三氟甲基-2-(2-甲氧基羰基苯氨基)苯甲酸(43％)，mp(MeOH/H2O)206-207℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ3.87(s，3H，CO2CH3)，7.12(ddd，J＝8.0，6.1，2.1Hz，1H，H-5’)，7.23(dd，J＝8.3，1.0Hz，1H，ArH)，7.55-7.62(m，3H，3×ArH)，7.95(dd，J＝8.0，1.3Hz，1H，ArH)，8.12(d，J＝8.2Hz，1H，ArH)。相应的imidazolide的生成及其立即如上还原，得到2-[N-(5’-三氟甲基-2’-羟甲基)苯氨基]苯甲酸甲酯(86％)，mp(己烷)86-87℃。1H NMR(CDCl3)δ2.00(t，J＝5.6Hz，1H，OH)，3.92(s，3H，CO2CH3)，4.78(d，J＝5.3Hz，2H，CH2)，6.84(td，J＝7.6，1.1Hz，1H，ArH)，7.15(dd，J＝8.6，0.8Hz，1H，ArH)，7.31-7.39(m，2H，2×ArH)，7.52(d，J＝7.7Hz，1H，ArH)，7.70(s，1H，H-6’)，8.76(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H，ArH)，9.72(s，1H，NH)。
如上氧化得到2-[N-(5’-三氟甲基-2’-甲酰基)苯氨基]苯甲酸甲酯(85％)，mp(MeOH/H2O)79.5-80.5℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ3.86(s，3H，CO2CH3)，7.20(ddd，J＝8.0，6.2，2.0Hz，1H，ArH)，7.34(dd，J＝7.5，0.8Hz，1H，ArH)，7.60-7.66(m，3H，3×ArH)，7.98(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H，ArH)，8.09(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，10.09(s，1H，NH)，11.16(s，1H，CHO)。
如上环化，接着立即水解粗品6-三氟甲基吖啶-4-甲酸甲酯，得到6-三氟甲基吖啶-4-甲酸(81％)，mp(MeOH/H2O)244-246℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ7.93(t，J＝7.9Hz，1H，H-3)，7.98(dd，J＝8.9，1.5Hz，1H，ArH)，8.56(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，8.60(d，J＝8.5Hz，1H，ArH)，8.79(dd，J＝7.0，1.1Hz，1H，ArH)，8.86(s，1H，H-5)，9.66(s，1H，H-9)。
如上活化和偶合，得到双[(6-三氟甲基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(19)(60％)，mp(己烷)169-171℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ1.89(quin，J＝6.6Hz，4H，CH2CH2CH2)，2.28(s，3H，NCH3)，2.66(t，J＝6.8Hz，4H，CH2CH3)，3.56(q，J＝6.1Hz，4H，NHCH2CH2)，7.60(dd，J＝8.8，1.5Hz，2H，H-7)，7.68(dd，J＝8.3，7.2Hz，2H，H-2)，8.14(d，J＝8.8Hz，2H，H-8)，8.23(dd，J＝8.4，1.4Hz，2H，ArH)，8.38(s，2H，H-5)，8.55(dd，J＝7.2，1.5Hz，2H，ArH)，9.13(s，2H，H-9)，10.78(t，J＝5.5Hz，2H，CONH)。分析(C37H31F6N5O2.0.5H2O)C，H，N。实施例36通过图式2的方法制备表I的化合物32。
2-氨基-3，5-二甲基苯甲酸与碘代苯甲酸甲酯如(Rewcastle和Denny，Synth.Comm，1987，17，309)报道的反应，产物在硅胶上用EtOAc/石油醚(1∶4)洗脱纯化，得到3，5-二甲基-2-[(2-甲氧基羰基)苯氨基]苯甲酸(73％)，mp(EtOAc/石油醚)210-211.5℃。1H NMR(CDCl3)δ2.07(s，3H，CH3)，2.40(s，3H，CH3)，3.97(s，3H，COOCH3)，6.40(dd，J＝8.3，0.9Hz，1H，H-6’)，6.90-6.94(m，1H，H-4’)，7.28-7.32(m，2H，H-5’和H-4或H-6)，8.00(d，J＝1.8Hz，1H，H-6或H-4)，8.03(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H，H-3’)，9.45(br s，1H，NH)。
经imidazolide如上还原，得到2-[N-(4，6-二甲基-2-羟甲基)苯氨基]苯甲酸甲酯(86％)，mp(EtOAc/石油醚)105-106℃。1H NMR(CDCl3)δ1.83(br s，1H，OH)，2.13(s，3H，CH3)，2.36(s，3H，CH3)，3.92(s，3H，COOCH3)，4.51(d，J＝12.8Hz，1H，CH2OH)，4.63(d，J＝12.8Hz，1H，CH2OH)，6.22(d，J＝8.3Hz，1H，H-3)，6.65(brt，J＝7.6Hz，1H，H-5)，7.07(br s，1H，H-3’或H-5’)，7.16(brs，1H，H-5’或H-3’)，7.16-7.22(m，1H，H-4)，7.95(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H，H-6)，9.01(br s，1H，NH)。
如上氧化得到2-[N-(4，6-二甲基-2-甲酰基)苯氨基]苯甲酸甲酯(95％)，mp(EtOAc/石油醚)103-104℃。1H NMR(CDCl3)δ2.19(s，3H，CH3)，2.40(s，3H，CH3)，3.95(s，3H，COOCH3)，6.31(dd，J＝8.3，0.8Hz，1H，H-3)，6.69-6.73(m，1H，H-5)，7.20-7.24(m，1H，H-4)，7.37(d，J＝1.6Hz，1H，H-3’或H-5’)，7.60(d，J＝1.7Hz，1H，H-5’或H-3’)，7.97(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H，H-6)，9.42(br s，1H，NH)，10.14(s，1H，CHO)。
如上环化得到5，7-二甲基吖啶-4-甲酸甲酯(99％)。1H NMR(CDCl3)δ2.53(s，3H，CH3)，2.88(s，3H，CH3)，4.12(s，3H，COOCH3)，7.49(brs，1H，H-6或H-8)，7.52(dd，J＝8.5，7.0Hz，1H，H-2)，7.57(brs，1H，H-8或H-6)，8.03(dd，J＝6.8，1.4Hz，1H，H-1或H-3)，8.05(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H，H-3或H-1)，8.61(s，1H，H-9)。如上水解得到5，7-二甲基吖啶-4-甲酸(73％)，mp(MeOH/TEA/AcOH)312-315℃。1H NMR[(CD3)2SO/NaOD]d 2.49(s，部分由DMSO掩盖，3H，CH3)，7.39-7.45(m，2H，H-1或H-2)，7.49(br s，1H，H-6或H-8)，7.67(br s，1H，H-8或H-6)，7.85(dd，J＝7.7，2.1Hz，1H，H-3)和8.76(s，1H，H-9)。分析(C16H13NO2)C，H，N。
如上活化和偶合，得到双[(5，7-二甲基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(32)橙色油(56％)。1H NMR(CDCl3)δ1.94-2.05(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.31(s，3H，NCH3)，2.45(s，6H，2×CH3)，2.58(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH2NCH3)，2.70(s，6H，2×CH3)，3.68(dd，J＝7.2，5.7Hz，4H，2×CH2NH)，7.32(br s，2H，H-6或H-8)，7.41(br s，2H，H-8或H-6)，7.57(dd，J＝8.3，7.2Hz，2H，H-2)，7.96(dd，J＝8.4，1.4Hz，2H，H-1)，8.49(s，2H，H-9)，8.89(dd，J＝7.2，1.5Hz，2H，H-3)和11.75(br t，J＝5.3Hz，2H，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z计算值C39H42N5O2612.3339(MH+)，实测值612.3330。分析(C39H41N5O2.0.5H2O)C，H，N。实施例37制备表I的化合物20。
将双(6-氟代)物的三盐酸盐(16)(0.52g，0.7mmol)与40％二甲胺水液(10ml)置于MeOH(10ml)中，在高压储罐中于100℃加热一星期。减压蒸发除去溶剂和过量的试剂，加入氨水，该混合物用CH2Cl2提取。蒸发并将残留物在氧化铝上层析，用MeOH-CH2Cl2梯度洗脱，得到双[(6-(二甲基氨基)吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(20)(84％)，mp(由MeOH/EtOAc中得到的HCl盐)100℃(分解)。1H NMR(在CDCl3中的游离碱)δ2.03(quin，J＝7.0Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.37(s，3H，NCH3)，2.82(t，J＝7.6Hz，4H，2×CH2NCH3)，2.85(s，12H，2×N(CH3)2)，3.73(q，J＝6.1Hz，4H，2×CH2NH)，6.54(d，J＝2.2Hz，2H，H-5)，6.67(dd，J＝9.2，2.4Hz，2H，H-7)，7.31(d，J＝9.2Hz，2H，H-8)，7.40(t，J＝7.6Hz，2H，H-2)，7.86(dd，J＝8.2，1.6Hz，2H，H-1)，8.21(s，2H，H-9)，8.81(dd，J＝7.2，1.6Hz，2H，H-3)，12.15(t，J＝5.0Hz，2H，2×CONH)。实施例38制备表I的化合物38。
在DMF(8ml)中的吩嗪-1-甲酸悬浮液[Rewcastle和Denny，Synth.Comm.，1987，17，1171](1.30g，5.8mmol)，用1，1’-羰基二咪唑(1.13g，7.0mmol)处理，并将该混合物于45℃搅拌30分钟。冷却后，该混合物用CH2Cl2/石油醚(1∶1)稀释至粗品imidazolide完全生成。将该粗品imidazolide(1.33g，4.85mmol)加至冰冷却的，在THF(15ml)中的N，N-双(3-氨基丙基)甲胺(0.35g，2.41mmol)溶液中。减压除去挥发物，并于20°搅拌该混合物4小时。将残留物在CH2Cl2和Na2CO3水液中分配。将该有机物用水洗涤，干燥并蒸发，及将该残留物经氧化铝-90层析，用CH2Cl2/MeOH(20∶1)洗脱，接着由EtOAc/iPr2O中结晶，得到双[(吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(38)(1.02g，由酸计得率63％)，mp 153-154℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ1.87(quin，J＝6.5Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.27(s，3H，CH3)，2.62(t，J＝6.7Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.53(q，J＝5.7Hz，4H，2×CH2NH)，7.5-7.8(m，4H，ArH)，7.8-8.1(m，6H，ArH)，8.16(d，J＝8.6Hz，2H，ArH)，8.47(d，J＝6.9Hz，2H，ArH)，10.14(t，J＝5.0Hz，2H，2×NH)。用MeOH/EtOAc/HCl(1当量)处理得到单盐酸盐，mp(MeOH/EtOAc)233-235℃。分析(C33H31N7O2.HCl.0.5H2O)C，H，N，Cl。实施例39制备表I的化合物39。
如上活化和偶合吩嗪-2-甲酸，得到双[(吩嗪-2-甲酰氨基)丙基]甲胺(39)黄色固体(88％)，mp 196-197.5℃。1H NMR(CDCl3)δ1.90-1.96(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.34(s，3H，NCH3)，2.64(t，J＝6.2Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.71(q，J＝6.0Hz，2H，2×CH2NH)，7.66(ddd，J＝8.6，6.6，1.5Hz，2H，H-7或H-8)，7.72(ddd，J＝8.7，6.6，1.5Hz，2H，H-8或H-7)，7.99(dd，J＝8.7，1.3Hz，2H，H-6或H-9)，8.12(dd，J＝8.4，1.3Hz，2H，H-9或H-6)，8.16(m，4H，H-4和NH)，8.21(dd，J＝9.1，1.9Hz，2H，H-3)和8.44(d，J＝1.6Hz，2H，H-1)。分析(C33H31N7O2)C，H，N，HRMS(FAB+)M/z计算值C33H32N7O2558.2617(MH+)，实测值558.2599。实施例40制备表I化合物40已知6-甲基吩嗪-1-甲酸如上活化和偶合[Rewcastle等.，J.Med.Chem.，1987，30，843]，得到双[(6-甲基吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(40)(47％)，mp(HCl盐)228-230℃(MeOH/EtOAc)。1H NMR(CDCl3)δ2.06(quin，J＝6.9Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.39(s，3H，NCH3)，2.79(s，6H，2×ArCH3)，2.81(t，J＝7.0Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.75(q，J＝6.1Hz，4H，2×CH2NH)，7.42(t，J＝7.8Hz，2H，H-8)，7.61(d，J＝8.8Hz，2H，2×ArH)，7.87(dd，J＝8.5，7.1Hz，4H，H-3，2×ArH)，8.27(dd，J＝8.7，1.5Hz，2H，H-4)，8.88(dd，J＝7.0，1.5Hz，2H，H-2)，10.93(br s，2H，2×CONH)。实施例41制备表I化合物41已知6-氯代吩嗪-1-甲酸如上活化和偶合[Reweastle等.，J.Med.Chem.，1987，30，843]，得到双[(6-氯代吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(41)(56％)，mp(CH2Cl2/MeOH)198-200℃。1H NMR(CDCl3)δ2.01-2.06(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.37(s，3H，NCH3)，2.73(t，J＝7.2Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.72(q，J＝6.2Hz，2H，2×CH2NH)，7.62(dd，J＝8.7，7.2Hz，2H，H-8)，7.74(dd，J＝7.2，1.2Hz，2H，H-7或H-9)，7.91(dd，J＝8.8，1.2Hz，2H，H-9或H-7)，7.93(dd，J＝8.7，7.1Hz，2H，H-3)，8.39(dd，J＝8.7，1.6Hz，2H，H-4)，8.88(dd，J＝7.1，1.6Hz，2H，H-2)，10.59(br t，J＝5.1Hz，2H，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z计算值C33H29Cl2N7O4626.1838(MH+)，实测值618.1840。分析(C33H29Cl2N7O2)C，H，N，Cl。实施例42制备表I化合物42已知7-甲基吩嗪-1-甲酸如上活化和偶合[Rewcastle等.，J.Med.Chem.，1987，30，843]，得到双[(7-甲基吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(42)(63％)，mp(HCl盐)213-215℃(MeOH/EtOAc)。1H NMR(CDCl3)δ2.06(quin，J＝6.9Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.38(s，3H，NCH3)，2.44(s，6H，2×ArCH3)，2.79(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.75(q，J＝6.2Hz，4H，2×CH2NH)，7.40(dd，J＝8.9，1.6Hz，2H，H-8)，7.62(br s，2H，H-6)，7.77(d，J＝8.9Hz，2H，H-9)，7.86(dd，J＝8.5，7.1Hz，2H，H-3)，8.22(dd，J＝8.6，1.5Hz，2H，H-4)，8.86(dd，J＝7.2，1.5Hz，2H，H-2)，10.85(t，J＝4.9Hz，2H，2×CONH)。分析(C35H35N7O2.HCl)C，H，N，Cl。实施例43制备表I化合物43已知7-甲氧基吩嗪-1-甲酸如上活化和偶合[Rewcastle等.，J.Med.Chem.，1987，30，843]，得到双[(7-甲氧基吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(43)(60％)，mp(HCl盐)225-229℃(MeOH/EtOAc)。1H NMR(CDCl3)δ2.03(quin，J＝6.9Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.37(s，3H，NCH3)，2.74(t，J＝7.2Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.73(q，J＝6.3Hz，4H，2×CH2NH)，3.93(s，6H，2×ArOCH3)，7.10(d，J＝2.7Hz，2H，H-6)，7.28(dd，J＝9.1，3.1Hz，2H，2×ArH)，7.78(d，J＝9.5Hz，2H，H-9)，7.83(dd，J＝8.7，1.5Hz，2H，H-8)，8.17(dd，J＝8.6，1.5Hz，2H，2×ArH)，8.81(J＝7.2，1.5Hz，2H，H-2)，10.77(t，J＝4.6Hz，2H，2×CONH)。分析(C35H35N7O4.2HCl.3H2O)C，H，N。实施例44制备表I化合物44已知7-氯代吩嗪-1-甲酸如上活化和偶合[Rewcastle等.，J.Med.Chem.，1987，30，843]，得到双[(7-氯代吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(44)(71％)，mp(CH2Cl2/MeOH)173-175℃。1H NMR(CDCl3)δ1.99-2.06(m，4H，CH2CH2CH2)，2.37(s，3H，NCH3)，2.73(t，J＝7.2Hz，4H，CH2NCH3)，3.73(q，J＝6.5，5.8Hz，2H，CH2NH)，7.54(dd，J＝9.3，2.4Hz，2H，H-8)，7.84(d，J＝9.3Hz，2H，H-9)，7.90(d，J＝2.5Hz，2H，H-6)，7.92(dd，J＝8.7，7.1Hz，2H，H-3)，8.20(dd，J＝8.7，1.6Hz，2H，H-4)，8.88(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-2)，10.54(br t，J＝5.1Hz，2H，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z计算值C33H29Cl2N7O4626.1838(MH+)，实测值618.1844。分析(C33H29Cl2N7O2)C，H，N，Cl。实施例45制备表I化合物45已知8-甲基吩嗪-1-甲酸如上活化和偶合[Rewcastle等.，Synth.Comm.，1987，17 1171]，得到双[(8-甲基吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(45)(76％)，mp(HCl盐)215℃(分解)(MeOH/EtOAc)。1H NMR(CDCl3)δ2.16(quin，J＝6.6Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.52(s，9H，NCH3，2×ArCH3)，2.93(m，4H，2×CH2NCH3)，3.76(q，J＝6.3Hz，4H，2×CH2NH)，7.41(d，J＝8.6Hz，2H，H-6)，7.77(br s，2H，H-9)，7.86(dd，J＝8.5，7.1Hz，4H，H-3，7)，8.26(dd，J＝8.6，1.5Hz，2H，H-4)，8.87(dd，J＝7.7，1.5Hz，2H，H-2)，11.00(br s，2H，2×CONH)。实施例46制备表I化合物46已知8甲氧基吩嗪-1-甲酸如上活化和偶合[Rewcastle等.，Synth.Comm.，1987，17 1171]，得到双[(8-甲氧基吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(46)(99％)，mp 182-186℃(分解)(MeOH/EtOAc)。1HNMR(CDCl3)δ1.92(m，4H，2×CH2)，2.30(s，3H，NCH3)，2.71(m，4H，2×CH2)，3.60(q，J＝6.1Hz，4H，2×CH2NH)，3.85(s，6H，2×ArOCH3)，7.06(s，2H，H-9)，7.19(dd，J＝9.4，2.4Hz，2H，H-7)，7.69(d，J＝9.4Hz，2H，H-6)，7.80(dd，J＝8.6，7.2Hz，2H，H-3)，8.11(dd，J＝8.5，1.4Hz，2H，H-4)，8.48(J＝7.1，1.5Hz，2H，H-2)，10.39(t，J＝5.4Hz，2H，2×CONH)。分析(C35H35N7O4)C，H，N。实施例47制备表I化合物47已知9-甲基吩嗪-1-甲酸如上活化和偶合[Rewcastle等.，J.Med.Chem.，1987，30，843]，得到双[(9-甲基吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(47)(82％)，mp(HCl盐)262-264℃(MeOH/EtOAc)。1H NMR(CDCl3)δ1.99(quin，J＝7.3Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.32(s，3H，NCH3)，2.60(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH2NCH3)，2.79(s，6H，2×ArCH3)，3.75(q，J＝6.7Hz，4H，2×CH2NH)，7.56(d，J＝6.73Hz，2H，H-8)，7.65(dd，J＝8.7，7.2Hz，2H，H-7)，7.89(dd，J＝8.7，7.2Hz，2H，H-3)，7.97(d，J＝8.6Hz，2H，H-6)，8.27(dd，J＝8.7，1.5Hz，2H，H-4)，8.93(dd，J＝7.2，1.5Hz，2H，H-2)，10.94(br s，2H，2×CONH)。分析(C35H35N7O2HCl)C，H，N，Cl。实施例48制备表I化合物48如上活化和偶合9-甲基吩嗪-1-甲酸，接着与1，4-双(氨基丙基)哌嗪偶合，得到粗品产物，该产物溶于MeOH/AcOH，用活性炭/硅藻土处理并过了过滤，然后用Et3N碱化，得到双[(9-甲基吩嗪-1-甲酰胺)丙基]-1，4-哌嗪(48)(45％)游离碱，mp(MeOH)252-253℃。1H NMR(在D2O中的盐酸盐)δ2.07(quin，J＝7.5Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.89(s，6H，2×CH3)，3.10(t，J＝7.0Hz，6H，3×CH2)，3.29(br s，6H，3×CH2)，3.64(t，J＝6.7Hz，6H，3×CH2)，7.92-7.98(m，4H，4×ArH)，8.11(dd，J＝9.6，7.2Hz，2H，2×ArH)，8.15(d，J＝8.4Hz，2H，2×ArH)，8.45(dd，J＝8.7，1.3Hz，2H，2×ArH)，8.69(dd，J＝7.1，1.3Hz，2H，H-2)。分析(C38H40N8O2.0.5H2O)C，H，N。实施例49制备表I化合物49如上活化和偶合9-甲基吩嗪-1-甲酸，接着与乙三胺(ethylenetriamine)偶合，得到粗品产物，该产物溶于MeOH/AcOH，用活性炭/硅藻土处理并过滤，然后用Et3N碱化，得到双[(9-甲基吩嗪-1-甲酰胺)乙基]-1，4-乙二胺(49)(33％)，mp(得自MeOH/EtOAc的HCl盐)281℃(分解)。1H NMR(在D2O中的盐酸盐)δ2.89(s，6H，2×CH3)，3.38(m，8H，4×CH2)，3.90(q，J＝6.9Hz，4H，2×CH2)，7.90(m，4H，4×ArH)，8.07(dd，J＝8.6，7.2Hz，2H，H-3)，8.13(d，J＝8.2Hz，2H，2×ArH)，8.44(dd，J＝8.7，1.4Hz，2H，2×ArH)，8.71(dd，J＝7.1，1.4Hz，2H，H-2)。分析HRMS(FAB+)m/z计算值 C34H34N8O22586.61(MH+)，实测值587.29。实施例50制备表I化合物50已知9-甲氧基吩嗪-1-甲酸如上活化和偶合[Rewcastle等.，J.Med.Chem.，1987，30，843]，得到双[(9-甲氧基吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(50)(86％)，mp(CH2Cl2/MeOH)220-222℃。1H NMR(CDCl3)δ1.99-2.05(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.39(s，3H，NCH3)，2.73(t，J＝7.6Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.66(q，J＝6.0Hz，2H，2×CH2NH)，3.90(s，6H，OCH3)，6.60(dd，J＝6.7，1.9Hz，2H，H-6或H-8)，7.32-7.38(m，4H，H-7和H-8或H-6)，7.84(dd，J＝8.7，7.2Hz，2H，H-3)，8.11(dd，J＝8.7，1.5Hz，2H，H-4)，8.83(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-2)，11.12(br t，J＝4.7Hz，2H，NH)。HRMS(FAB+)m/z计算值C35H35N7O4618.2829(MH+)，实测值618.2847。分析(C35H35N7O4)C，H，N。实施例51制备表I化合物51已知9-苯氧基吩嗪-1-甲酸如上活化和偶合[Atwell等.，Eur.Pat.Appl.EP 172，744，1986年2月；Chem.Abstr.1986，105，97496p]，得到双[(9-苯氧基吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(51)，为橙色油状物(51％)。1H NMR(CDCl3)δ1.69-1.73(m， 4H，2×CH2CH2CH2)，1.97(s，3H，NCH3)，2.31(t，J＝7.3Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.43(q，J＝6.4Hz，2H，2×CH2NH)，7.11-7.14(m，6H，H-2’，H-6’和H-6或H-8)，7.18(t，J＝7.5Hz，2H，H-4’)，7.39(t，J＝7.5Hz，4H，H-3’和H-5’)，7.69(dd，J＝8.7，7.6Hz，2H，H-7)，7.89(dd，J＝8.7，1.0Hz，2H，H-3，H-8或H-6)，8.26(dd，J＝8.7，1.5Hz，2H，H-4)，8.90(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-2)和10.98(brt，J＝5.2Hz，2H，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z计算值C45H40N7O4742.3142(MH+)，实测值742.3147。实施例52制备表I化合物52已知9-氟代吩嗪-1-甲酸如上活化和偶合[Rewcastle等.，Synth，Comm.，1987，17，1171]，得到双[(9-氟代吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(52)(87％)，mp(CH2Cl2/MeOH)186-187℃。1H NMR(CDCl3)δ2.00-2.04(m，4H，CH2CH2CH2)，2.36(s，3H，NCH3)，2.72(t，J＝7.4Hz，4H，CH2NCH3)，3.73(q，J＝6.2Hz，2H，CH2NH)，7.30-7.35(m，2H，H-7或H-8)，7.54-7.60(m，2H，H-8或H-7)，7.84(d，J＝9.0Hz，2H，H-6)，7.94(dd，J＝8.7，7.0Hz，2H，H-3)，8.25(dd，J＝8.7，1.5Hz，2H，H-4)，8.95(dd，J＝7.0，1.5Hz，2H，H-2)，10.94(br t，J＝5.0Hz，2H，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z计算值C33H29F2N7O4594.2429(MH+)，实测值594.2403。分析(C33H29F2N7O2.0.5H2O)C，H，N。实施例53制备表I化合物53已知9-氯代吩嗪-1-甲酸如上活化和偶合[Rewcastle等.，J.Med.Chem.，1987，30，843]，得到双[(9-氯代吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(53)(86％)，mp(CH2Cl2/MeOH)169-171.5℃。1H NMR(CDCl3)δ1.99-2.03(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.32(s，3H，NCH3)，2.62(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.70(q，J＝6.2Hz，2H，CH2NH)，7.64(dd，J＝8.8，7.4Hz，2H，H-7)，7.80(dd，J＝7.2，1.0Hz，2H，H-6或H-8)，7.95(dd，J＝8.7，7.2Hz，2H，H-3)，8.01(dd，J＝8.7，1.0Hz，2H，H-8或H-6)，8.27(dd，J＝8.7，1.5Hz，2H，H-4)，8.99(dd，J＝7.2，1.5Hz，2H，H-2)，10.94(br t，J＝5.0Hz，2H，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z计算值C33H29Cl2N7O4626.1838(MH+)，实测值618.1848。分析(C33H29Cl2N7O2)C，H，N。实施例54制备表I化合物54将于Me2NH(40％水溶液，20ml)中的9-氟代吩嗪-1-甲酸溶液[Rewcastle等.，J.Synth，Comm.，1987，17，1171]于100℃，在耐压容器中加热3小时。所得深紫色溶液用水稀释，然后用AcOH中和。接着用CHCl3(3×50ml)提取该水溶液，直至将有色物提取净。有机层进一步用水洗(1×150ml)，接着用Na2SO4干燥，并减压除去溶剂。将所的紫色固体溶于极少量CH2Cl2中，加入石油醚直至产生沉淀，得到9-(二甲基氨基)吩嗪-1-甲酸，为暗紫色针晶(210g，95％)，mp 186-187.5℃。1H NMR(CDCl3)δ3.16[s，6H，N(CH3)2]，7.26(dd，J＝6.8，1.8Hz，1H，H-6或H-8)，7.81-7.88(m，2H，H-7和H-8或H-6)，8.01(dd，J＝8.7，7.0Hz，1H，H-3)，8.48(dd，J＝8.7，1.2Hz，1H，H-4)和8.91(dd，J＝7.0，1.3Hz，1H，H-2)。分析(C15H13N3O2)C，H，N。此物质如上活化和偶合，得到双[(9-二甲基氨基)吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(54)红紫色油(78％)。1H NMR(CDCl3)δ1.91-2.00(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.29(s，3H，NCH3)，2.57(t，J＝7.3Hz，4H，CH2NCH3)，3.05(s，12H，2×N(CH3)2)，3.68(q，J＝6.5Hz，2H，CH2NH)，7.07(dd，J＝7.2，1.3Hz，2H，H-6或H-8)，7.65(dd，J＝8.7，7.3Hz，2H，H-7)，7.70(dd，J＝8.7，1.3Hz，2H，H-8或H-6)，7.90(dd，J＝8.6，7.1Hz，2H，H-3)，8.27(dd，J＝8.6，1.4Hz，2H，H-4)，8.87(dd，J＝7.1，1.4Hz，2H，H-2)和10.99(br t，J＝5.1Hz，2H，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z计算值C37H42N9O2644.3461(MH+)，实测值644.3485。实施例55制备表I化合物55于100℃，将在过量的40％二甲胺/MeOH水溶液中的双(5-氟代)类似物(11)在加压容器中加热8周，然后蒸发除去溶剂，并将残留物在氧化铝上层析，得到双[3-(5-(二甲基氨基)吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(55)(60％)，为泡沫状物。1H NMR(CDCl3)δ1.97(quin，J＝7.3Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.30(s，3H，NCH3)，2.59(t，J＝7.3Hz，4H，CH2N(CH3)CH2)，3.01(s，12H，2×N(CH3)2)，3.68(q，J＝6.7Hz，4H，2×CH2NH)，7.12(dd，J＝7.2，0.9Hz，2H，H-6)，7.39(dd，J＝8.4，7.3Hz，2H，H-7)，7.51(dd，J＝8.2，0.8Hz，2H，H-8)，7.62(dd，J＝8.3，7.2Hz，2H，H-2)，8.04(dd，J＝8.4，1.4Hz，2H，H-1)，8.70(s，2H，H-9)，8.91(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-3)，11.94(br s，2H，2×CONH)。分析(C39H43N7O2.H2O)C，H。实施例56制备表I化合物56于100℃，将在过量的40％二甲胺/MeOH水溶液中的双(7-氟代)类似物(27)在加压容器中加热6周，然后蒸发除去溶剂，并将残留物在氧化铝上层析，得到双[3-(7-(二甲基氨基)吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(56)(89％)，为泡沫状物。1H NMR(CDCl3)δ2.08(quin，J＝7.0Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.40(s，3H，NCH3)，2.86(t，J＝7.6Hz，4H，CH2N(CH3)CH2)，2.99(s，12H，2×N(CH3)2)，3.75(q，J＝6.1Hz，4H，2×CH2NH)，6.30(d，J＝2.8Hz，2H，H-8)，7.18(dd，J＝9.5，2.8Hz，2H，H-6)，7.44(dd，J＝8.2，7.2Hz，2H，H-2)，7.67(d，J＝9.5Hz，2H，H-5)，7.82(dd，J＝8.5，1.4Hz，2H，H-1)，8.13(s，2H，H-9)，8.69(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-3)，11.84(t，J＝5.0Hz，2H，2×CONH)。分析(C39H43N7O2.H2O)C，H，N。实施例57通过图式1的方法制备表I化合物57在实施例1所述的条件下，使2，5-二甲基苯胺与2-碘代间苯二酸反应，得到N-(2，5-二甲基苯基)间苯二酸。该酸直接与PPA环化，得到5，8-二甲基吖啶酮-4-甲酸(总得率46％)mp(MeOH/H2O)343-346℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ2.87(s，6H，2×CH3)，6.98(d，J＝7.3Hz，1H，H-6)，7.33(t，J＝7.7Hz，1H，H-2)，7.51(d，J＝7.5Hz，1H，H-7)，8.41(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H，H-1)，8.46(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H，H-3)，12.00(br s，1H，NH)，13.93(br s，1H，COOH)。分析(C16H13NO3)C，H，N。
5，8-二甲基吖啶酮-4-甲酸如上还原，得到5，8-二甲基吖啶-4-甲酸(82％)mp(MeOH/H2O)239-241℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ2.78(s，3H，CH3)，2.83(s，3H，CH3)，7.50(d，J＝6.7Hz，1H，H-6)，7.81(d，J＝7.0Hz，1H，H-7)，7.88(dd，J＝8.3，7.2Hz，1H，H-2)，8.62(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H，H-1)，8.76(dd，J＝7.0，1.4Hz，1H，H-3)，8.61(s，1H，H-9)，17.48(s，1H，COOH)。分析(C16H13NO2)C，H，N。
5，8-二甲基吖啶-4-甲酸如上活化和偶合，得到双-[3-(5.8-二甲基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(57)(79％)，mp(CH2Cl2/己烷)119-124℃。1H NMR(CDCl3)δ2.00(quin，J＝7.3Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.31(s，3H，NCH3)，2.60(t，J＝7.4Hz，4H，CH2N(CH3)CH2)，2.70(s，6H，2×CH3)，2.73(s，6H，2×CH3)，3.70(q，J＝6.7Hz，4H，2×CH2NH)，7.16(d，J＝7.1Hz，2H，H-6)，7.40(d，J＝6.8Hz，2H，H-7)，7.61(dd，J＝8.1，7.3Hz，2H，H-2)，8.06(dd，J＝8.3，1.4Hz，2H，H-1)，8.81(s，2H，H-9)，8.93(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-3)，11.81(br s，2H，2×CONH)。分析(C39H41N5O2)C，H，N。实施例58通过图式1的方法制备表I化合物58在实施例1所述的条件下，使3-甲基邻氨基苯甲酸与2-溴代-4-甲基苯甲酸反应，得到粗品N-(2-甲基-6-甲酸基苯基)-4-甲基邻氨基苯甲酸。该酸直接与PPA如上环化，得到1，5-二甲基吖啶酮-4-甲酸(总得率49％)，mp(MeOH)317-318℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ2.51(s，3H，CH3)，2.91(s，3H，CH3)，7.07(d，J＝8.1Hz，1H，H-2)，7.20(t，J＝7.0Hz，1H，H-7)，7.51(d，J＝7.0Hz，1H，H-6)，8.05(d，J＝7.7Hz，1H，H-3)，8.26(d，J＝7.8Hz，1H，H-8)，12.45(br s，1H，CO2H)。分析(C16H13NO3)C，H，N。
1，5-二甲基吖啶酮-4-甲酸如上还原，得到1，5-二甲基吖啶-4-甲酸(98％)mp(MeOH)267℃(分解)。1H NMR[(CD3)2SO]δ2.83(s，3H，CH3)，2.93(s，3H，CH3)，7.70(dd，J＝8.1，7.2Hz，2H，H-2，7)，7.95(d，J＝6.7Hz，1H，H-6)，8.25(d，J＝8.4Hz，1H，H-8)，8.67(d，J＝7.3Hz，1H，H-3)，9.63(s，1H，H-9)，17.55(s，1H，CO2H)。分析(C16H13NO2)C，H，N。
1，5-二甲基吖啶-4-甲酸如上活化和偶合，得到双-[3-(1，5-二甲基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(58)(82％)，mp(CH2Cl2/己烷)110-116℃(分解)。1H NMR(CDCl3)δ2.01(quin，J＝6.9Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.34(s，3H，NCH3)，2.64(br t，4H，CH2N(CH3)NCH2)，2.77(s，12H，4×CH3)，3.69(q，J＝6.7Hz，4H，2×CH2NH)，7.36(dd，J＝8.4，6.9Hz，2H，H-7)，7.42(dd，J＝7.2，0.8Hz，2H，H-6)，7.52(d，J＝6.8Hz，2H，H-8)，7.75(d，J＝8.4Hz，2H，H-2)，8.80(s，2H，H-9)，8.8(d，J＝8.6Hz，2H，H-3)，11.80(br s，2H，2×CONH)。分析(C39H41N5O2.2H2O)C，H，N。实施例59通过图式1的方法制备表I化合物59在实施例1所述的条件下，使2-甲基-5-氯代苯胺与2-碘代间苯二酸反应，得到N-(2-甲基-5-氯代苯基)间苯二酸。该酸直接与PPA如上环化，得到8-氯代-5-甲基吖啶酮-4-甲酸(总得率51％)，mp(MeOH)325-330℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ2.50(s，3H，CH3；由DMSO峰屏蔽)，7.81(d，J＝7.2Hz，1H，H-6)，7.38(t，J＝7.8Hz，1H，H-2)，7.61(d，J＝7.7Hz，1H，H-7)，8.43-8.48(m，2H，H-1，3)，12.18(brs，1H，NH)，14.10(s，1H，CO2H)。分析(C15H10ClNO3)C，H，N。
8-氯代-5-甲基吖啶-4-甲酸如上还原，得到8-氯代-5-甲基吖啶-4-甲酸(84％)mp(MeOH)259-260℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ2.81(s，3H，CH3)，7.86-7.95(m，3H，H-1，2，3)，8.74(d，J＝8.4Hz，1H，H-6)，8.80(d，J＝7.0Hz，1H，H-7)，9.70(s，1H，H-9)，16.83(s，1H，CO2H)。分析(C15H10ClNO2)C，H，N。
8-氯代-5-甲基吖啶-4-甲酸如上活化和偶合，得到双-[3-(8-氯代-5-甲基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(59)(81％)，mp(CH2Cl2/己烷)212-215℃；1H NMR(CDCl3)δ1.98(quin，J＝7.3Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.02(s，3H，NCH3)，2.60(t，J＝7.4Hz，4H，CH2N(CH3)CH2)，2.67(s，6H，2×CH3)，3.70(q，4H，2×CH2NH)，7.28(dd，J＝7.7，0.9Hz，2H，H-7)，7.32(d，J＝7.4Hz，2H，H-6)，7.65(dd，J＝8.3，7.2Hz，2H，H-2)，8.07(dd，J＝8.6，1.5Hz，2H，H-1)，8.96(dd，J＝7.2，1.5Hz，2H，H-3)，9.01(s，2H，H-9)，11.41(t，J＝5.3Hz，2H，2×CONH)。分析(C37H35Cl2N2O5.0.5H2O)C，H，N，Cl。实施例60通过图式2的方法制备表I化合物60将在2，3-二丁醇(20ml)中的3-甲基邻氨基苯甲酸(7.6g，50mmol)、4-氯代-2-碘代苯甲酸甲酯(19.2g，65mmol)、Cu和CuI(催化量)混合物与苯(30ml)油浴加热。蒸馏去掉苯后，加入N-乙基吗啉(50ml)，并于110℃，将该搅拌的混合物加热18小时，然后用稀HCl稀释，提取进入EtOAc中，过滤除去Cu盐。分离有机层，并提取进入稀NH4OH中，然后沉淀出产物的铵盐。收集该盐并在稀HCl中搅拌，该混合物过滤并用水洗，得到2-[[(5-氯代-2-甲氧基羰基)苯基]氨基]-3-甲基苯甲酸(6.6g，41％)mp(MeOH)187-188.5℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ2.10(s，3H，CH3)，3.87(s，3H，OCH3)，6.12(d，J＝2.0Hz，1H，H-6’)，6.79(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H，H-4’)，7.29(t，J＝7.6Hz，1H，H-5)，7.52(d，J＝7.4Hz，1H，H-4)，7.74(d，J＝7.4Hz，1H，H-6)，7.89(d，J＝8.5Hz，1H，H-3’)，9.90(br s，1H，NH)。分析(C16H14ClNO4)C，H，N，Cl。
于20℃，在干燥THF中的2-[[(5-氯代-2-甲氧基羰基)苯基]氨基]-3-甲基苯甲酸(6.0g，18.8mmol)，用CDI(6.0g，37.6mmol)处理18小时，然后将该溶液滴加至在H2O(50ml)中的NaBH4(0.69g，5当量)悬浮液中。当反应结束后(30分钟，由TLC监测)，将该混合物用稀HCl淬灭，并用CH2Cl2提取。CH2Cl2层过滤后干燥，得到粗品产物，该产物在硅胶上层析，用在CH2Cl2中的1％ MeOH梯度洗脱，得到4-氯代-2-[N-(2-羟甲基-6-甲基)苯氨基]-苯甲酸甲酯(1.0g，17％)，mp(CH2Cl2/己烷)114-115℃。1H NMR(CDCl3)δ1.78(br s，1H，OH)，2.18(s，3H，CH3)，3.92(s，3H，CO2CH3)，4.54(dd，J＝12.8，4.3Hz，1H，CHOH)，4.67(dd，J＝12.8，4.3Hz，1H，CHOH)，6.01(d，J＝2.0Hz，1H，H-3)，6.63(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H，H-5)，7.24-7.29(m，2H，2ArH)，7.35-7.39(m，1H，ArH)，7.89(d，J＝8.6Hz，1H，H-6)，9.22(s，1H，NH)。分析(C16H16ClNO3)C，H，N。
在回流下，将在EtOAc(100ml)中的4-氯代-2-[N-(2-羟甲基-6-甲基)苯氨基]-苯甲酸甲酯(0.72g，2.35mmol)溶液与MnO2(1g)一起加热7小时。该混合物通过硅藻土过滤，除去Mn残留物，蒸掉溶剂，将残留物通过在CH2Cl2中的硅胶柱过滤，得到4-氯代-2-[N-(2-甲酰基-6-甲基)苯氨基]-苯甲酸甲酯(0.7g，98％)mp(MeOH/H2O)81-82℃。1H NMR(CDCl3)δ2.23(s，3H，CH3)，3.95(s，1H，CO2CH3)，6.27(d，J＝2.0Hz，1H，H-3)，6.70(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H，H-5)，7.37(t，J＝7.6Hz，1H，H-4’)，7.58(d，J＝7.9Hz，1H，H-5’)，7.81(dd，J＝7.7，1.3Hz，1H，H-3’)，7.92(d，J＝8.6Hz，1H，H-6)，9.68(br s，1H，NH)，10.15(s，1H，CHO)。对4-氯代-2-[N-(2-甲酰基-6-甲基)苯氨基]苯甲酸甲酯分析。分析(C16H14ClNO3)C，H，N。
于40℃，在氮气下将在三氟乙酸(8ml)中的4-氯代-2-[N-(2-甲酰基-6-甲基)苯氨基]苯甲酸酯(0.65g，2.1mmol)溶液搅拌4小时。于40℃除去过量的试剂，将残留物悬浮于2N NaOH(25ml)和EtOH(18ml)中，加热1小时，直至得到澄清溶液。用AcOH中和冷却的反应混合物，收集得到的沉淀，用水洗涤并干燥，得到1-氯代-5-甲基吖啶-4-甲酸(0.56g，96％)，mp(MeOH/H2O)260℃(分解)。1H NMR(CDCl3)δ2.93(s，3H，CH3)，7.64(dd，J＝8.4，7.9Hz，1H，H-7)，7.83-7.86(m，2H，H-2 & H-6或H-8)，8.08(d，J＝8.6Hz，1H，H-8或H-6)，8.84(d，J＝7.8Hz，1H，H-3)，9.4(s，1H，H-9)，17.26(s，1H，CO2H)。分析(C15H10ClNO2)C，H，N。
1-氯代-5-甲基吖啶-4-甲酸如上活化和偶合，得到双[3-(1-1-氯代-5-甲基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(60)(84％)，mp(CH2Cl2/己烷)156-158.5℃)。1H NMR(CDCl3)δ1.85(quin，J＝7.2Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.32(s，3H，NCH3)，2.60(t，4H，CH2N(CH3)CH2)，2.74(s，6H，2×CH3)，3.68(q，J＝6.7Hz，4H，2×CH2NH)，7.38(dd，J＝8.3，6.8Hz，2H，H-7)，7.52(d，J＝6.8Hz，2H，H-6)，7.65(d，J＝8.0Hz，2H，H-2)，7.76(d，J＝8.5Hz，2H，H-8)，8.80(d，J＝8.0Hz，2H，H-3)，9.04(s，2H，H-9)，11.50(br s，2H，2×CONH)。对双[3-(1-氯代-5-甲基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(60)分析。分析(C37H35Cl2N5O2)C，H，N，Cl。实施例61制备表I化合物61已知3-甲基吩嗪-1-甲酸活化和偶合[Rewcastle等.，J.Med.Chem.，1987，30，843]，得到双[2-(3-甲基吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(61)，为黄色固体(84％)，mp 75-78℃(CH2Cl2/n-己烷)。1H NMR(CDCl3)δ2.03(quin，J＝7.0Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.37(s，3H，NCH3)，2.67(d，J＝0.9Hz，6H，2×CH3)，2.73(t，J＝7.2Hz，4H，CH2N(CH3)CH2)，3.73(q，J＝6.3Hz，2H，2×CH2NH)，7.62-7.70(m，4H，H-7和H-8)，7.98-8.03(m，6H，H-6，H-9和H-2或H-4)，8.73(d，J＝2.1Hz，2H，H-2)和10.88(br t，J＝5.2Hz，2H，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z计算值C35H36N7O2586.2930(MH+)，实测值586.2931。分析(C35H35N7O2.H2O)C，H，N。实施例62制备表I化合物62已知3-氯代吩嗪-1-甲酸活化和偶合[Rewcastle等.，J.Med.Chem.，1987，30，843]，得到双[(3-氯代吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(62)，为黄色固体(76％)，mp 169-170℃(CH2Cl2/n-己烷)。1H NMR(CDCl3)δ2.02(quin，J＝6.9Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.36(s，3H，NCH3)，2.72(t，J＝7.3Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.71(q，J＝6.3Hz，2H，2×CH2NH)，7.69-7.76(m，4H，H-7和H-8)，7.94-8.00(m，4H，H-6和H-9)，8.20(d，J＝2.5Hz，2H，H-4)，8.74(d，J＝2.5Hz，2H，H-2)和10.65(br t，J＝5.2Hz，2H，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z计算值C33H2935Cl2N7O2626.1838(MH+)，实测值626.1824。分析(C33H29Cl2N7O2.H2O)C，H，N。实施例63制备表I化合物63已知2-氯代吩嗪-1-甲酸活化和偶合[Rewcastle等.，J.Med.Chem.，1987，30，843]，得到双[3-(2-氯代吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(63)，为黄色固体(45％)，mp 206-207℃(CH2Cl2/n-己烷)。1H NMR(CDCl3)δ1.83(quin，J＝6.0Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.17(s，3H，NCH3)，2.72(t，J＝6.1Hz，4H，CH2N(CH3)CH2)，3.67(q，J＝6.0Hz，2H，2×CH2NH)，7.03(br t，J＝5.9Hz，2H，2×CONH)，7.47(d，J＝9.4Hz，2H，H-3或H-4)，7.60-7.68(m，4H，H-7和H-8)，7.89(d，J＝9.3Hz，2H，H-4或H-3)，7.91-7.97(m，4H，H-6和H-9)。HRMS(FAB+)m/z计算值C33H2935Cl2N7O2626.1838(MH+)，实测值626.1854。分析(C33H29Cl2N7O2)C，H，N。实施例64制备表I化合物64已知8-氯代吩嗪-1-甲酸活化和偶合[Rewcastle等.，J.Med.Chem.，1987，30，843]，得到双[3-(8-氯代吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(64)淡黄色固体(85％)，mp 210-212℃(CH2Cl2/n-己烷)。1H NMR(CDCl3)δ2.04(quin，J＝7.0Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.39(s，3H，NCH3)，2.73(t，J＝7.2Hz，4H，CH2N(CH3)CH2)，3.74(q，J＝6.3Hz，4H，2×CH2NH)，7.56(dd，J＝9.2，2.4Hz，2H，H-7)，7.92(dd，J＝8.7，7.2Hz，2H，H-3)，7.98(d，J＝9.2，2H，H-6)，8.03(d，J＝2.2Hz，2H，H-9)，8.26(dd，J＝8.7，1.5Hz，2H，H-4)，8.92(dd，J＝7.2，1.5Hz，2H，H-2)和10.64(br t，J＝5.2Hz，2H，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z计算值C33H3035Cl2N7O2626.1838(MH+)，实测值626.1860。分析(C33H30Cl2N7O2)C，H，N，Cl。实施例65制备表I化合物652-溴代-3-硝基苯甲酸与2，5-二甲代苯胺反应，得到2-(2，5-二甲基苯氨基)-3-硝基苯甲酸(65％)mp 215-217℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ2.10(s，3H，CH3)，2.23(s，3H，CH3)，6.53(s，1H，H-6’)，6.79(d，J＝7.4Hz，1H，H-4’)，7.02(t，J＝8.0Hz，1H，H-5)，7.11(d，J＝7.7Hz，1H，H-3’)，8.03(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H，H-6)，8.22(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H，H-4)，9.84(br s，1H，NH)，13.8(br s，1H，CO2H)。分析(C15H14N2O4)C，H，N。
上述酸用NaOC2H5/NaBH4还原环合，得到6，9-二甲基吩嗪-1-甲酸(64％)，mp 246-247℃(MeOH)。1H NMR[(CD3)2SO]δ2.78(s，3H，CH3)，2.83(s，3H，CH3)，7.80(d，J＝7.0Hz，1H，H-7或H-8)，7.84(s，d，J＝7.0Hz，1H，H-7或H-8)，8.12(dd，J＝8.5，7.2Hz，1H，H-3)，8.56(d，J＝8.7Hz，1H，H-4)，8.66(d，J＝7.0Hz，1H，H-2)，15.24(br s，1H，CO2H)。分析(C15H12N2O2)C，H，N。
上述酸活化和偶合，得到双[3-(6，9-二甲基吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(65)，为亮黄色固体(53％)，mp 97-101℃(CH2Cl2/n-己烷)。1H NMR(CDCl3)δ2.02(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.34(s，3H，NCH3)，2.60-2.68(br m，4H，CH2N(CH3)CH2)，2.68(s，6H，2×ArCH3)，2.78(s，6H，2×ArCH3)，3.70(q，J＝6.6Hz，4H，2×CH2NH)，7.32-7.40(m，4H，H-7和H-8)，7.86(dd，J＝8.6，7.2Hz，2H，H-3)，8.28(dd，J＝8.7，1.5Hz，2H，H-4)，8.90(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-2)和11.00(br s，2H，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z计算值C37H40N7O2614.3243(MH+)，实测值614.3237。分析(C37H40N7O2.0.5H2O)C，H.N。实施例66制备表I化合物66
于70℃，将在丁-2，3-二醇(25ml)和N-乙基吗啉(15ml)中的5-氯代-2-甲基苯胺(8.63g，61.0mmol)、2-溴代-3-硝基苯甲酸(10.0g，41.0mmol)、CuCl(0.5g)、铜粉(0.1g)混合物搅拌并加热18小时。将该混合物用0.5M NH4OH(500ml)稀释，然后通过硅藻土过滤。然后将该有机过滤物慢慢加至搅拌的2N HCl溶液中，过滤收集所得黄色沉淀，干燥并重结晶，得到2-[(5-氯代-2-甲基)苯氨基]-3-苯甲酸，为亮黄色结晶固体(70％)，mp 228-230℃(EtOAc/n-己烷)。1H NMR(CDCl3)δ2.35(s，3H，CH3)，6.79(d，J＝2.1Hz，1H，H-6’)，6.96-7.00(m，2H，H-4’和H-5’)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H，H-3’)，8.07(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H，H-4或H-6)，8.24(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H，H-6或H-4)9.51(s，1H，COOH)。分析(C14H11ClN2O4)C，H，N。
将在2M NaOH中的2-[(5-氯代-2-甲基)苯氨基]-3-苯甲酸(3.59g，11.7mmol)和NaBH4(2.62g，68.8mmol)的溶液加热回流8小时。然后冷却该反应混合物，用AcOH酸化至沉淀出粗品吩嗪酸。收集该固体并重结晶，得到6-氯代-9-甲基吩嗪-1-甲酸，为芥末色(mustard)-黄色针晶(45％)，mp 255-257℃(丙酮)。1H NMR[(CD3)2SO]δ2.86(s，3H，CH3)，7.90(dd，J＝7.4，1.1Hz，2H，ArH)，8.11-8.18(m，2H，ArH)，8.57-8.61(m，2H，ArH)和14.52(br s，1H，COOH)。分析(C14H9ClN2O2)C，H，N，Cl。
将上述6-氯代-9-甲基吩嗪-1-甲酸活化和偶合，得到双[(6-氯代-9-甲基吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(66)，为绿-黄色固体(84％)，mp 200-202℃(CH2Cl2/n-己烷)。1H NMR(CDCl3)δ1.97(quin，J＝7.2Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.31(s，3H，NCH3)，2.59(t，J＝7.1Hz，4H，CH2N(CH3)CH2)，2.76(s，6H，2×ArCH3)，3.69(q，J＝6.7Hz，4H，2×CH2NH)，7.50(dd，J＝7.6，1.0Hz，2H，H-8)，7.78(d，J＝7.5Hz，2H，H-7)，7.93(dd，J＝8.7，7.2Hz，2H，H-3)，8.41(dd，J＝8.7，1.5Hz，2H，H-2)，8.94(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-4)和10.72(br s，2H，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z计算值C35H3435Cl2N7O2654.2151(MH+)，实测值654.2159。分析(C35H34Cl2N7O2.0.5H2O)C，H，N。实施例67制备表I化合物67已知4-甲基吩嗪-1-甲酸活化和偶合[Rewcastle等.，J.Med.Chem.，1987，30，843]，得到双[(4-甲基吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(67)亮黄色固体(78％)，mp 218-220℃(CH2Cl2/n-己烷)。1H NMR(CDCl3)δ2.04(quin，J＝7.0Hz，2H，2×CH2CH2CH2)，2.38(s，3H，NCH3)，2.75(t，J＝7.3Hz，4H，CH2N(CH3)CH2)，2.90(s，6H，2×CH3)，3.71(q，J＝6.3Hz，4H，2×CH2NH)，7.58(ddd，J＝8.6，6.7，1.3Hz，2H，ArH)，7.65(ddd，J＝8.6，6.6，1.4Hz，2H，ArH)，7.70(dd，J＝7.2，1.0Hz，2H，ArH)，7.94(dd，J＝8.6，0.9Hz，2H，ArH)，8.00(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，8.77(d，J＝7.3Hz，2H，ArH)和10.88(br s，2H，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z计算值C35H36N7O2586.2930(MH+)，实测值586.2922。分析(C35H36N7O2.2.5H2O)C，H，N。实施例68制备表I化合物68将9-甲基吩嗪-1-甲酸活化并与N，N’-双(3-氨基丙基)乙二胺偶合，得到双[3-(9-甲基吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]-1，2-乙二胺(68)胶体物，该胶体物转化成二盐酸盐(10％)，mp(MeOH)276℃。1H NMR(D2O)δ2.07(quin，J＝6.7Hz，4H，2×CH2)，2.82(s，6H，2×ArCH3)，3.17(m，4H，2×CH2)，3.31(br s，4H，2×CH2)，3.65(t，J＝6.6Hz，4H，2×CH2)，7.87(m，4H，4×ArH)，7.96-8.00(m，4H，4×ArH)，8.27-8.30(m，2H，2×ArH)，8.60(d，J＝7.2Hz，2H，2×ArH)。HRMS(FAB+)C36H38N8O2计算值615.3196，实测值615.3196。实施例69制备表I化合物69将6，9-二甲基吩嗪-1-甲酸活化，并与三亚乙基四胺偶合，得到双[2-(6，9-二甲基吩嗪-1-甲酰氨基)乙基]-1，2-乙二胺(69)(99％)(由MeOH得到的二盐酸盐)，mp 299℃(分解)。1H NMR(CF3CO2D)δ3.06(s，6H，2×CH3)，3.09(s，6H，2×CH3)，3.87(br s，4H，2×CH2)，3.91(br s，4H，2×CH2)，4.27(br s，4H，2×CH2)，8.20(d，J＝7.3Hz，2H，H-7或H-8)，8.24(d，J＝7.3Hz，2H，H-7或H-8)，8.43(t，J＝8.1Hz，2H，H-3)，8.96(d，J＝8.8Hz，2H，H-4)，9.02(d，J＝7.3Hz，2H，H-2)。分析(C36H40Cl2N8O2)C，H，N。实施例70制备表I化合物70将9-甲基吩嗪-1-甲酸活化，并与N，N’-双(3-氨基丙基)丁二胺偶合，得到双[2-(9-甲基吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]-1，4-丁二胺(70)(73％)，mp(CH2Cl2/己烷)86-90.5℃。1H NMR(CDCl3)δ1.53(quin，J＝3.2Hz，4H，2×CH2)，1.97(quin，J＝7.0Hz，4H，CH2)，2.62(t，J＝6.2Hz，4H，2×CH2)，2.79(t，J＝7.0Hz，4H，2×CH2)，2.88(s，6H，2×CH3)，3.74(q，J＝6.6Hz，4H，2×CH2)，7.71-7.78(m，4H，ArH)，7.93(dd，J＝8.7，7.2Hz，2H，H-3)，8.08(d，J＝7.9，0.8Hz，2H，ArH)，8.34(dd，J＝8.7，1.5Hz，2H，H-4)，8.96(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-2)，11.05(t，J＝5.2Hz，2H，2×CONH)。分析(C38H42N8O2.1.5H2O)C，H，N。实施例71制备表I化合物71将5-甲基吖啶-4-甲酸活化并与三亚乙基四胺偶合，得到双[3-(5-甲基吖啶-4-甲酰氨基)乙基]-1，2-乙二胺(71)(76％)，mp(CH2Cl2/己烷)167-170℃。1H NMR(CDCl3)δ2.08(s，6H，2×CH3)，2.85(s，4H，2×CH2)，2.99(t，J＝6.2Hz，4H，2×CH2)，3.74(q，J＝6.1Hz，4H，2×CH2)，7.39(dd，J＝8.4，6.8Hz，2H，H-2)，7.57-7.61(m，4H，H-6 & H-7)，7.75(d，J＝8.7Hz，2H，H-8)，8.02(dd，J＝8.4，1.5Hz，2H，H-1)，8.68(s，2H，H-9)，8.91(dd，J＝7.2，1.5Hz，2H，H-3)，11.81(t，J＝5.5Hz，2H，2×CONH)。分析(C36H36N6O2)C，H，N。实施例72制备表I化合物72
将吖啶-4-甲酸活化并与三亚乙基四胺偶合，得到双[3-(吖啶-4-甲酰氨基)乙基]-1，2-乙二胺(72)(72％)，mp(CH2Cl2/己烷)170-171℃。1H NMR(CDCl3)δ2.91(s，8H，4×CH2)，3.53(q，J＝5.4Hz，4H，2×CH2)，7.53(t，J＝7.4Hz，2H，ArH)，7.68(dd，J＝8.3，7.1Hz，2H，ArH)，7.81-7.85(m，2H，ArH)，8.03(d，J＝8.3Hz，2H，ArH)，8.22(d，J＝8.9Hz，2H，ArH)，8.26(dd，J＝8.5，1.4Hz，2H，ArH)，8.64(dd，J＝7.1，1.6Hz，2H，H-3)，9.87(s，2H，H-9)，11.56(t，J＝5.0Hz，2H，2×CONH)。分析(C34H32N6O2.2H2O)C，H，N。实施例73制备表I化合物73将已知9-甲基吩嗪-1-甲酸活化[Rewcastle等.，J.Med.Chem.，1987，30，843]，并接着与N，N’-双(2-氨基乙基)-1，3-丙二胺偶合，得到双[(9-甲基吩嗪-1-甲酰氨基)乙基]-1，3-丙二胺(73)，为黄色固体(68％)，mp 194-195℃(CH2Cl2/n-己烷)。1H NMR(CDCl3)δ1.73(quin，J＝6.9Hz，2H，CH2CH2CH2)，2.79(t，J＝6.9Hz，4H，2×CH2)，2.88(s，6H，2×ArCH3)，2.97(t，J＝6.2Hz，4H，2×CH2)，3.75(q，J＝6.0Hz，4H，2×CH2)，7.64-7.69(m，2H，ArH)，7.72(dd，J＝8.6，6.8Hz，2H，ArH)，7.93(dd，J＝8.7，7.2Hz，2H，ArH)，8.04(dd，J＝8.7，0.9Hz，2H，ArH)，8.33(dd，J＝8.7，1.5Hz，2H，ArH)，8.96(dd，J＝7.2，1.5Hz，2H，ArH)和11.06(br t，J＝5.3Hz，2H，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z计算值C35H37N8O2601.3039(MH+)，实测值601.3043。分析(C35H36N8O2.0.5H2O)C，H，N。实施例74制备表I化合物746-氯代-9-甲基吩嗪-1-甲酸如上活化，并接着与三亚乙基四胺偶合，得到双[2-(6-氯代-9-甲基吩嗪-1-甲酰氨基)乙基]-1，2-乙二胺(74)黄色固体(6％)，mp 301℃(分解)(HCl盐)(MeOH/EtOAc)。1H NMR(CF3CO2D)δ3.87(br s，4H，2×CH2NH)，4.04(br s，4H，2×CH2NH)，4.09(s，6H，2×CH3)，4.29(br s，4H，2×CONHCH2)，8.25(br d，J＝7.9Hz，2H，ArH)，8.44(br d，J＝7.7Hz，2H，ArH)，8.53(br s，2H，ArH)，9.03(br d，J＝8.7Hz，2H，ArH)和9.09(br s，2H，ArH)。HRMS(FAB+)m/z计算值C34H3335Cl2N8O2655.2104(MH+)，实测值655.2075。实施例74a制备表I化合物74a根据[Alcock等，J.Chem Soc.Dalton Trans.1987，2643]报道的方法，合成N，N’-二甲基-N，N’-双(氰基甲基)乙二胺。然后，于20℃将该化合物(5.0g，100mmol)用在由无水氨饱和的无水EtOH中的Raney镍氢化5天(如果需要，加入更多的Raney镍)。通过硅藻土垫滤除催化剂，蒸掉溶剂得到基本上纯的N，N’-二甲基-N，N’-双(2-氨基乙基)乙二胺(4.6g，88％)。1H NMR(CDCl3)δ2.24(s，6H，2×CH3)，2.43(br s，4H，2×CH2)，2.49(s，2H，2×CH2)，2.73(br s，2H，2×CH2)，可直接使用。
于50-60℃，将在DMF(10ml)中的9-甲基吩嗪-1-甲酸(1.0g，4.2mmol)和CDI(1.36g，8.4mmol)搅拌1小时，然后冷至20℃。加入干燥苯(20ml)和Sephadex LH-20(2g)，于20℃搅拌该混合物1小时，然后，通过硅藻土垫滤除Sephadex。该过滤物经减压蒸发至干，残留物溶于干燥THF(15ml)中，在冰/盐中冷却。加入N，N’-二甲基-N，N’-双(2-氨基乙基)乙二胺(0.36g，2.1mmol)，搅拌该混合物并允许温热至20℃。加入水(50ml)，减压蒸除THF。所的沉淀过滤，并用Na2CO3水溶液(3×50ml)和水洗涤，然后溶于CH2Cl2(100ml)，并干燥(Na2SO4)。蒸除溶剂得到粗品，该粗品经硅胶层析，用在CH2Cl2中的1-6％MeOH梯度洗脱，得到74a，为油状物(1.1g，78％)。1H NMR(CDCl3)δ2.33(s，6H，2×NCH3)，2.63(br s，4H，CH3NCH2CH2NCH3)，2.74(t，J＝6.5Hz，4H，CONHCH2CH2)，2.83(s，6H，2×ArCH3)，3.73(q，J＝6.2Hz，4H，2×CONHCH2)，7.61(d，J＝6.7Hz，2H，H-8)，7.68(dd，J＝8.7，6.8Hz，2H，H-7)，7.89(dd，J＝8.7，7.2Hz，2H，H-3)，7.98(d，J＝8.7Hz，2H，H-6)，8.26(dd，J＝8.，1.5Hz，2H，H-4)，8.89(dd，J＝7.0，1.5Hz，2H，H-2)，10.85(t，J＝5.2Hz，2H，2×CONH)。实施例75制备表I化合物75如[Huang，T.L.，Dredar，S.A.，Manneh，V.A.，Blankenship，J.W.，Fries，D.S.，J.Med.Chem.，1992，35，2414-2418]报道的方法，制备N-(叔-丁氧羰基)-3，3’-二氨基-N-甲基二丙基胺。用1.5小时，将在THF(15ml)中的二碳酸二-叔-丁酯(2.51g，11.5mmol)溶液加至3，3’-二氨基-N-甲基二丙基胺(5.00g，34.4mmol)的THF(15ml)溶液中(该溶液保持在0℃(冰/水))。于室温搅拌该反应混合物18小时，然后，减压除去溶剂，并将所得残留物在NaCl(饱和)(100ml)与CH2Cl2(200ml)中分配。CH2Cl2层进一步用部分NaCl溶液(100ml)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，减压除去溶剂得到N-(叔-丁氧基羰基)-3，3’-二氨基-N-甲基二丙基胺(2.58g，46％)，为澄清粘性油。1H NMR(CDCl3)δ1.44[br s，9H，C(CH3)3]，1.58-1.67(m，6H，2×CH2CH2CH2和NH2)，2.22(s，3H，NCH3)，2.34-2.40(m，4H，2×CH2NCH3)，2.74(t，J＝6.9Hz，2H，CH2NH2)，3.12-3.21(br m，2H，CH2NHBOC)和5.37(brs，1H，NHBOC)。
按照[Rewcastle，G.W.，Denny，W.A.，Baguley，B.C.，J.Med.Chem.，1987，30，843-857]文献的方法，制备吩嗪-1-甲酸(494mg，2.24mmol)，接着于30℃，在干燥DMF(15ml)中与CDI(544mg，3.36mmol)反应2.5小时。减压除去DMF，并将所得黄色固体溶于石油醚和CH2Cl2(40ml，3∶1)的混合物中。冷却下结晶析出imidazolide，该粗品物质可用于下面的偶合反应。所述粗品imidazolide悬浮于THF(20ml)中，冷至0℃(冰/水)，然后加入上述N-(叔-丁氧基羰基)-3，3’-二氨基-N-甲基二丙基胺(659mg，2.69mmol)的THF(20ml)溶液。允许该反应混合物于0℃进一步搅拌2小时，然后减压除去溶剂，并将所得，为黄色油状物在CH2Cl2(200ml)与1M Na2CO3(200ml)中分配。CH2Cl2层用Na2SO4干燥，减压除去溶剂，所得黄-绿色油状物经氧化铝层析(在CH2Cl2中的0.25％MeOH)纯化，得到N-1-(3-{N-甲基-N-[N-(叔-丁氧基羰基)-3-氨基丙基]}氨基丙基)吩嗪-1-甲酰胺(992mg，98％)，为黄-绿色油状物，该油可直接使用。1H NMR(CDCl3)δ1.41(br s，9H，C(CH3)3)，1.44(br s，2H，CH2CH2CH2NHBOC)，1.95-2.04(m，2H，CH2CH2CH2NHCOAr)，2.18(s，3H，NCH3)，2.46(t，J＝6.7Hz，2H，CH2CH2CH2NHBOC)，2.56(t，J＝7.2Hz，2H，CH2CH2CH2NHCOAr)，3.20(m，2H，CH2NHBOC)，3.74(q，J＝6.2Hz，2H，CH2NHCOAr)，5.45(br s，1H，NHBOC)，7.89-8.00(m，3H，ArH)，8.22-8.26(m，1H，ArH)，8.28-8.32(m，1H，ArH)，8.40(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H，ArH)，9.02(dd，J＝7.1，1.5Hz，1H，ArH)和11.03(brs，1H，CONH)。
向上述在CH2Cl2(8ml)中的BOC-保护的胺(545mg，1.21mmol)溶液中加入三氟乙酸(8ml)。于室温搅拌该混合物2小时。此时由TLC检测反应完成。减压除去全部溶剂，并将油性残留物在CH2Cl2(100ml)与1M(Na2CO3)(100ml)中分配。水层用另外的CH2Cl2(4×100ml)提取，合并全部CH2Cl2提取液，用Na2SO4干燥。减压除去溶剂得到N-1-{3-[N-甲基-N-(3-氨基丙基)]氨基丙基}吩嗪-1-甲酰胺(392mg，92％)，为绿-黄色油，该油可直接使用。1H NMR(CDCl3)δ1.61-1.67(m，4H，CH2CH2CH2NH2)，2.00(quin，J＝7.1Hz，2H，CH2CH2CH2NHCOAr)，2.29(s，3H，NCH3)，2.46(t，J＝7.2Hz，2H，CH2CH2CH2NH2)，2.59(t，J＝7.2Hz，2H，CH2CH2CH2NHCOAr)，2.75(t，J＝6.8Hz，2H，CH2NH2)，3.72(q，J＝6.5Hz，2H，CH2NHCOAr)，7.89-7.99(m，3H，ArH)，8.22-8.25(m，1H，ArH)，8.28-8.32(m，1H，ArH)，8.40(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H，ArH)，9.01(dd，J＝7.1，1.5Hz，1H，ArH)和11.01(brs，1H，CONH)。
使已知的吖啶-4-甲酸(274mg，1.23mmol)[Atwell，G.J.，Rewcastle，G.W.，Baguley，B.C.，Denny，W.A.，J.Med.Chem.，1987，30，664-669]与CDI(300mg，1.85mmol)反应，生成如上分离的imidazolide。使该imidazolide悬浮于THF(15ml)中，将该悬浮液冷至0℃(冰/水)，然后慢慢加入上述胺(392mg，1.12mmol)的THF(10ml)溶液。于0℃，搅拌该反应混合物2小时，接着于室温搅拌18小时。减压除去溶剂，并将残留物在CH2Cl2(100ml)与1M(Na2CO3)(200ml)中分配。CH2Cl2层用Na2SO4干燥，减压除去溶剂得到橙色固体，该固体经氧化铝(在CH2Cl2中的0.5％ MeOH作洗脱剂)和硅胶(在CH2Cl2中的1％ MeOH和0.25％三乙胺作洗脱剂)层析纯化，得到N-1-{3-[{3-[(吖啶-4-羰基)氨基]丙基}(甲基)氨基]丙基}吩嗪-1-甲酰胺(75)，为淡黄色固体；mp 171-173℃(CH2Cl2/n-己烷)。1H NMR(CDCl3)δ1.88(quin，J＝5.6Hz，2H，CH2CH2CH2)，2.02(quin，J＝6.0Hz，CH2CH2CH2)，2.38(s，3H，NCH3)，2.65-2.70(m，4H，2×CH2NCH3)，3.62-3.68(m，2H，CH2NHCO)，3.76(q，J＝6.5Hz，2H，CH2NHCO)，7.11(t，J＝7.7Hz，1H，ArH)，7.22-7.29(m，1H，ArH)，7.36(d，J＝8.3Hz，1H，ArH)，7.65(ddd，J＝8.3，6.9，1.5Hz，1H，ArH)，7.85-7.93(m，3H，ArH)，8.00(dd，J＝7.5，0.9Hz，1H，ArH)，8.09-8.13(m，1H，ArH)，8.23-8.27(m，1H，ArH)，8.36(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H，ArH)，8.42(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，8.53(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H，ArH)，8.88(dd，J＝7.2，1.5Hz，1H，ArH)，9.15(s，1H，H-9)，11.03[br s，1H，NH(吩嗪)]和12.55[br s，1H，NH(吖啶)]。分析(C34H32N6O2.2H2O)C，H，N。实施例76通过图式3的方法制备表I化合物76如实施例75，将9-甲基吩嗪-1-甲酸活化，和与N-(叔-丁氧羰基)-3，3’-二氨基-N-甲基二丙基胺偶合[Rewcastle，G.W.，Denny，W.A.，Baguley，B.C.，J.Med.Chem.，1987，30，843-857]，得到N-1-(3-{N-甲基-N-[N-(叔-丁氧基羰基)-3-氨基丙基]}氨基丙基)-9-甲基吩嗪-1-甲酰胺，为黄-绿色油状物(89％)，该油可直接使用。1H NMR(CDCl3)δ1.41(br s，9H，C(CH3)3)，1.65(quin，J＝6.6Hz，2H，CH2CH2CH2NHBOC)，1.98(quin，J＝7.2Hz，2H，CH2CH2CH2NHCOAr)，2.24(s，3H，NCH3)，2.42(t，J＝6.7Hz，2H，CH2CH2CH2NHBOC)，2.53(t，J＝7.3Hz，2H，CH2CH2CH2NHCOAr)，2.94(s，3H，ArCH3)，3.12-3.23(br s，2H，CH2NHBOC)，3.73(q，J＝6.7Hz，2H，CH2NHCOAr)，5.39(br s，1H，NHBOC)，7.77(dt，J＝6.5，1.1Hz，1H，ArH)，7.81(dd，J＝8.5，6.8Hz，1H，ArH)，7.97(dd，J＝8.7，7.2Hz，1H，ArH)，8.14(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，8.39(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H，ArH)，9.02(dd，J＝7.2，1.5Hz，1H，ArH)和11.13(br t，J＝5.2Hz，1H，CONH)。
将上述BOC-保护的胺如实施例75脱保护，得到N-1-{3-[N-甲基-N-(3-氨基丙基)]氨基丙基}-9-甲基吩嗪-1-甲酰胺，为绿-黄色油状物(85％)，该油可直接使用。1H NMR(CDCl3)δ1.62(quin，J＝7.0Hz，2H，CH2CH2CH2NH2)，1.98(quin，J＝7.3Hz，2H，CH2CH2CH2NHCOAr)，2.26(s，3H，NCH3)，2.43(t，J＝7.2Hz，2H，CH2CH2CH2NH2)，2.53(t，J＝7.3Hz，2H，CH2CH2CH2NHCOAr)，2.75(m，2H，CH2NH2)，2.93(s，3H，ArCH3)，3.73(q，J＝6.7Hz，2H，CH2NHCOAr)，7.76(dt，J＝6.7，1.3Hz，1H，ArH)，7.81(dd，J＝8.4，6.9Hz，1H，ArH)，7.97(dd，J＝8.6，7.1Hz，1H，ArH)，8.13(dd，J＝8.7，1.0Hz，1H，ArH)，8.38(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H，ArH)，9.00(dd，J＝7.1，1.5Hz，1H，ArH)和11.11(br s，1H，CONH)。
将5-甲基吖啶-4-甲酸活化，及与上述实施例75中的脱保护胺偶合[Atwell，G.J.，Rewcastle，G.W.，Baguley，B.C.，Denny，W.A.，J.Med.Chem.，1987，30，664-669]，得到N-1-{3-[{3-[(5-甲基吖啶基-4-羰基)氨基]丙基}(甲基)氨基]丙基}-9-甲基吩嗪-1-甲酰胺(76)，为淡黄色固体(66％)，mp 116-121℃(CH2Cl2/n-己烷)。1H NMR(CDCl3)δ1.94-2.02(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.32(s，3H，NCH3)，2.58-2.63(m，4H，2×CH2NCH3)，2.73(s，3H，ArCH3)，2.80(s，3H，ArCH3)，3.66-3.74(m，4H，2×CH2NHCO)，7.31(dd，J＝8.4，6.8Hz，1H，ArH)，7.52(m，2H，ArH)，7.59(dd，J＝8.2，7.2Hz，1H，ArH)，7.63-7.69(m，2H，ArH)，7.90(dd，J＝8.7，7.2Hz，1H，ArH)，7.95-8.00(m，2H，ArH)，8.28(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H，ArH)，8.61(s，1H，H-9)，8.90-8.95(m，2H，ArH)，10.87[br s，1H，NH(吩嗪)]和11.78[br s，1H，NH(吖啶)]。对N-1-{3-[{3-[(5-甲基吖啶基-4-羰基)氨基]丙基}(甲基)氨基]丙基}-9-甲基吩嗪-1-甲酰胺(76)分析分析(C36H36N6O2.H2O)C，H，N。实施例77通过图式3的方法制备表I化合物77如上，将吩嗪-1-甲酸活化，及与N-1-{3-[N-甲基-N-(3-氨基丙基)]氨基丙基}-9-甲基吩嗪-1-甲酰胺[制备见实施例76]偶合[Rewcastle，G.W.，Denny，W.A.，Baguley，B.C.，J.Med.Chem.，1987，30，843-857]，得到N-1-{3-[{3-[(吩嗪基-1-羰基)氨基]丙基}(甲基)氨基]丙基}-9-甲基吩嗪-1-甲酰胺(77)，为黄色固体(77％)，mp 120℃(分解)(CH2Cl2/n-己烷)。1H NMR(CDCl3)δ1.96-2.07(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.36(s，3H，NCH3)，2.65-2.73(m，7H，2×CH2NCH3和ArCH3)，3.68-3.78(m，4H，2×CH2NHCO)，7.47(dt，J＝6.9，1.1Hz，1H，ArH)，7.57(ddd，J＝8.7，6.6，1.2Hz，1H，ArH)，7.63(dd，J＝8.7，6.8Hz，1H，ArH)，7.71(ddd，J＝8.7，6.7，1.5Hz，1H，ArH)，7.87(dd，J＝8.7，7.2Hz，1H，ArH)，7.90(dd，J＝8.6，7.1Hz，1H，ArH)，7.94(d，J＝9.2Hz，1H，ArH)，8.00(d，J＝8.6Hz，1H，ArH)，8.08(d，J＝8.5Hz，1H，ArH)，8.21(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H，ArH)，8.31(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H，ArH)，8.89(dd，J＝7.1，1.5Hz，1H，ArH)，8.92(dd，J＝7.2，1.5Hz，1H，ArH)和10.87(br s，2H，2×NH)。对N-1-{3-[{3-[(吩嗪基-1-羰基)氨基]丙基}(甲基)氨基]-丙基}-9-甲基吩嗪-1-甲酰胺(77)分析分析(C34H33N7O2.H2O)C，H，N。实施例78通过图式3的方法制备表I化合物78按照Blagbrough等(Pharm，Sciences，1997，待出版，个人通讯(personal communication))的方法，用二碳酸二-叔-丁酯处理三亚乙基四胺，经柱层析(在CH2Cl2中的20％ MeOH作洗脱剂)纯化后，得到N-氨基乙基-N，N’-双(叔-丁氧基羰基)-N-[(N-叔-丁氧基羰基)氨基乙基]乙二胺，为淡黄色粘性油(59％)。1H NMR(CDCl3)？1.39-1.50[m，29H，3×C(CH3)3，NH2]，3.00-3.62(m，12H，6×CH2)，4.45(br s，1H，NHBOC)。
如上报道，用CDI(1.02g，6.33mmol)处理5-甲基吖啶-4-甲酸(1.00g，4.23mmol)，生成imidazolide。于室温，将该imidazolide悬浮于THF(80ml)中，缓慢加入上述胺(2.04g，4.65mmol)的THF(20ml)溶液。然后于20℃，搅拌该反应混合物18小时。减压除去THF，将所得黄色固体在CH2Cl2(200ml)与1M(Na2CO3)(200ml)中分配。CH2Cl2层用Na2SO4干燥，减压除去溶剂，得到，为黄色油状物，该油经氧化铝柱层析(在CH2Cl2中的0.5％ MeOH作洗脱剂)纯化，得到黄色泡沫状N-1-[2-(N-{2-[N-(2-氨基乙基)]氨基乙基})氨基乙基]-5-甲基吖啶-4-甲酰胺的triBOC类似物(1.41g，51％)。1H NMR(CDCl3)d 1.46[m，30H，3×C(CH3)3，ArCH3]，3.13-3.65(m，12H，6×CH2)，4.43(br s，1H，NHBOC)，7.48-7.55(m，1H，ArH)，7.64-7.74(m，2H，ArH)，7.88-7.94(m，1H，ArH)，8.12-8.19(m，1H，ArH)，8.85-8.90(m，1H，ArH)，8.93-9.00(m，1H，ArH)，12.23(br s，1H，NH)。
将三氟乙酸(10ml)加至上述tri-BOC酰胺(1.00g，1.52mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中。于20℃，搅拌该混合物2小时，此时由TLC检测反应完成。减压除去全部溶剂，将所得油性残留物在CHCl3(100ml)与饱和Na2CO3(20ml)中分配。水层用另外的CHCl3(11×100ml)进一步提取，合并全部CHCl3提取液，用Na2SO4干燥。减压除去溶剂得到N-1-[2-(N-{2-[N-(2-氨基乙基)]氨基乙基})氨基乙基]-5-甲基吖啶-4-甲酰胺(533mg，98％)，为黄色油状物。1H NMR(CDCl3)d2.58-2.68(m，2H，CH2)，2.70-2.76(m，4H，2×CH2)，2.82-2.86(m，2H，CH2)，2.93(s，3H，ArCH3)，3.03-3.07(m，2H，CH2)，3.82-3.88(m，2H，CH2)，7.49-7.55(m，1H，ArH)，7.65-7.75(m，2H，ArH)，7.89-7.94(m，1H，ArH)，8.13-8.18(m，1H，ArH)，8.88(br d，J＝5.3Hz，1H，ArH)，8.98(td，J＝7.1，1.5Hz，1H，ArH)，12.04(br s，1H，NH)。
用CDI(1.02g，6.30mmol)与9-甲基吩嗪-1-甲酸(1.00g，4.20mmol)反应，生成如上分离的imidazolide。使该imidazolide悬浮于THF(20ml)中，将该悬浮液冷至0℃(冰/水)，然后慢慢加入上述多元胺(529mg，1.48mmol)的THF(20ml)溶液。于0℃，搅拌该反应混合物2小时，接着于室温搅拌18小时。减压除去溶剂，并将残留物在CH2Cl2(100ml)与1M Na2CO3(100ml)中分配。CH2Cl2层用Na2SO4干燥，减压除去溶剂得到黄色固体(553mg，61％)，该固体经氧化铝(在CH2Cl2中的2％ MeOH作洗脱剂)柱层析纯化，得到N-1-(2-{[2-({2-[(5-甲基吖啶基-4-羰基)氨基]乙基}氨基)乙基]氨基}-乙基)-9-甲基吩嗪-1-甲酰胺(78)黄色固体。1H NMR(CDCl3)d 2.77(s，3H，ArCH3)，2.79(s，3H，ArCH3)，2.82-2.88(m，4H，2×CH2)，2.97(t，J＝6.0Hz，2H，CH2)，3.02(t，J＝6.0Hz，2H，CH2)，3.70(q，J＝5.9Hz，2H，CH2)，3.79(q，J＝6.0Hz，2H，CH2)，7.31(dd，J＝8.4，6.8Hz，1H，ArH)，7.51-7.70(m，5H，ArH)，7.87(dd，J＝8.5，7.1Hz，1H，ArH)，7.91-7.96(m，2H，ArH)，8.26(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H，ArH)，8.57[s，1H，H-9(吖啶)]，8.85-8.91(m，2H，ArH)，10.83[br t，J＝5.1Hz，1H，NH(吩嗪)]，11.83[br t，J＝5.4Hz，1H，NH(吖啶)]。实施例79通过图式3的方法制备表I化合物79按照Overman和Burk[Bradshaw等，Tetrahedron，1992，48，4475]的方法，将乙二胺用过量氯代乙腈烷基化，所得产物经闪式硅胶柱(plug)过滤(在CH2Cl2中的1％ MeOH作洗脱剂)纯化，得到N，N’-双(氰甲基)乙二胺，为黄色油状物，该油冷却固化(88％)，mp 41-42℃。1H NMR(CDCl3)d 1.58(s，2H，2×NH)，2.90(s，4H，2×CH2)，3.63(s，4H，2×CH2)。
用二碳酸二-叔-丁酯(19.0g，87.0mmol)处理在THF(90ml)、水(10ml)和三乙胺(10ml)混合物中的上述二胺(3.00g，21.7mmol)。减压除去全部溶剂，将所得残留物在水(100ml)与EtOAc(2×100ml)中分配。干燥(Na2SO4)合并的EtOAc层，除去溶剂。所得淡棕色固体经硅胶闪式层析(50％ EtOAc/PE作洗脱剂)，得到N，N’-双(叔丁氧羰基)-N，N’-双(氰甲基)乙二胺白色固体(6.59g，90％)，mp 112-113℃(EtOAc/石油醚)。1H NMR(CDCl3)d 1.50[s，18H，2×C(CH3)3]，3.52(s，4H，2×CH2)，4.13(br s，4H，2×CH2)。
按照[Ravikumar，Syn.Commun.，1994，24，1767]报道的方法，用W-7 Raney镍对上述物质氢化，得到N，N’-双(氨基乙基)-N，N’-双(叔丁氧羰基)乙二胺白色固体(100％)，mp 81-82℃。1H NMR(CDCl3)d1.46[s，18H，2×C(CH3)3]，1.57(br s，4H，2×NH2)，2.83(br s，4H，2×CH2)，3.30(br m，8H，4×CH2)。
按照Blagbrough等(Pharm.Sciences，1997，待出版，个人通讯)的方法，用三氟乙酸乙酯与上述二胺反应，得到N-氨基乙基-N，N’-双(叔丁氧羰基)-N’-[(N-三氟乙酰氨基)氨基乙基]-乙二胺，为清亮油状物(39％)。1H NMR(CDCl3)d 1.46[s，18H，2×C(CH3)3]，1.95(brs，2H，NH2)，2.84-2.96(m，2H，CH2)，3.20-3.48(m，10H，5×CH2)，7.99，8.21，8.51(均为br s，总计1H，NH)。
用CDI(230mg，1.42mmol)与吩嗪-1-甲酸(212mg，0.95mmol)反应，生成如上分离的imidazolide。然后将该imidazolide悬浮于THF(10ml)中，慢慢将上述单三氟乙酰胺(416mg，0.95mmol)的THF(10ml)溶液加至该溶液中。允许该反应混合物于室温搅拌18小时，减压除去溶剂，并将残留物在CH2Cl2(100ml)与1M Na2CO3(50ml)中分配。然后CH2Cl2层用Na2SO4干燥，减压除去溶剂得到残留物，该残留物经氧化铝(在CH2Cl2中的0.5％ MeOH作洗脱剂)层析纯化，得到N-1-{2-[N’-叔-丁氧羰基]-N’-(2-{N-叔-丁氧羰基-N-[2-(N-三氟乙酰氨基)氨基乙基]氨基乙基)]氨基乙基}吩嗪-1-甲酰胺，为黄色油状物(558mg，91％)。1H NMR(CDCl3)d 1.39[br s，9H，C(CH3)3]，1.43[br s，9H，C(CH3)3]，3.31-3.68(m，10H，5×CH2)，3.82-3.89(m，2H，CH2)，7.90-8.44[m，7H，6×ArH，NHC(O)CF3)，8.99(br s，1H，ArH)，11.13(br s，1H，CONH)。
用K2CO3(584mg，4.23mmol)处理在MeOH(30ml)和H2O(20ml)混合物中的上述三氟乙酰胺(584mg，0.85mmol)溶液。将该反应搅拌并加热回流2小时，接着于室温搅拌18小时。通过TLC观察三氟乙酰胺完全转化成游离碱。减压除去MeOH，然后将饱和Na2CO3(20ml)加至残留物中，该水液部分用CHCl3(2×50ml)提取。合并的CHCl3部分用Na2SO4干燥，减压除去溶剂得到N-1-[2-(N’-叔-丁氧羰基-N’-{2-[N-(氨基乙基)-N-叔-丁氧羰基]-氨基乙基})氨基乙基]吩嗪-1-甲酰胺(470mg，100％)。1H NMR(CDCl3)d 1.38[br s，9H，C(CH3)3]，1.43[br s，9H，C(CH3)3]，2.78(t，J＝6.5Hz，2H，NH2)，3.18-3.70(m，10H，5×CH2)，3.81-3.90(m，2H，CH2)，7.89-8.00(m，3H，ArH)，8.21-8.43(m，3H，ArH)，9.00(br s，1H，ArH)，11.08(br s，1H，CONH)。
用CDI(210mg，1.29mmol)与吖啶-4-甲酸(192mg，0.86mmol)反应，生成如上分离的imidazolide。然后将所得imidazolide悬浮于THF(20ml)中，慢慢将上述胺(470mg，0.86mmol)的THF(10ml)溶液加至该搅拌的溶液中。允许该反应混合物于室温搅拌18小时，减压除去溶剂，并将残留物在CH2Cl2(100ml)与1M Na2CO3(50ml)中分配。CH2Cl2层用Na2SO4干燥，减压除去溶剂得到残留物，该残留物经氧化铝(在CH2Cl2中的0.5％ MeOH作洗脱剂)柱层析纯化，得到N-1-(2-{[2-({2-[(吖啶-4-羰基)氨基]乙基}-N-叔-丁氧羰基氨基)乙基]-N’-叔-丁氧羰基氨基}乙基)吩嗪-1-甲酰胺，为黄色油状物(568mg，89％)。1H NMR(CDCl3)d 1.42[br s，9H，C(CH3)3]，1.46[br s，9H，C(CH3)3]，3.37-3.69(m，10H，5×CH2)，3.81-3.89(m，2H，CH2)，7.09-7.15(m，1H，ArH)，7.25(t，J＝7.4Hz，1H，ArH)，7.36(d，J＝8.3Hz，1H，ArH)，7.64(t，J＝7.2Hz，1H，ArH)，7.83-7.97(m，4H，ArH)，8.11-8.27(m，3H，ArH)，8.31-8.45(m，2H，ArH)，8.53-8.61(br s，1H，ArH)，8.89-8.99(br s，1H，ArH)，11.01[s，1H，CONH(吩嗪)]，12.52[s，1H，CONH(吖啶)]。
将气体HCl鼓泡通入MeOH中，直至溶液对pH试纸呈强酸性。将上述保护的胺溶于该溶液(20ml)中，并于室温搅拌18小时。减压除去MeOH，并将残留物溶于饱和Na2CO3(50ml)中，然后用CHCl3(13×50ml)提取。合并的CHCl3提取物用Na2SO4干燥，减压除去溶剂得到N-1-(2-{[2-({2-[(吖啶-4-羰基)氨基]乙基}氨基)乙基]氨基}乙基)吩嗪-1-甲酰胺(79)黄色固体(159mg，96％)，mp 173-176℃(CH2Cl2/MeOH)。1H NMR(CDCl3)d 2.83-2.96(m，6H，3×CH2)，3.07(t，J＝5.9Hz，2H，CH2)，3.46(q，J＝5.3Hz，2H，CH2)，3.80(q，J＝5.8Hz，2H，CH2)，7.01(t，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.25(ddd，J＝8.1，7.2，0.9Hz，1H，ArH)，7.32(d，J＝8.2Hz，1H，ArH)，7.55(brs，1H，ArH)，7.65(ddd，J＝8.3，7.0，1.5Hz，1H，ArH)，7.79-7.90(m，4H，ArH)，8.12-8.16(m，2H，ArH)，8.26(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H，ArH)，8.39(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H，ArH)，8.43(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H，ArH)，8.89(dd，J＝7.1，1.5Hz，1H，ArH)，11.11[s，1H，CONH(吩嗪)]，12.20[s，1H，CONH(吖啶)]。实施例80本发明化合物的生物学试验。体外试验本发明化合物的体外细胞毒性，通过对鼠的P388白血病、最近期-传代小鼠的Lewis肺癌株系LLTC，及野生型人白血病株系(Jurkat；JLc)的研究来评价。细胞的生长由Finlay等在Oncol.Res.1994，6，33-37和在Eur.J.Cancer 1996，32A，708-714中报道，生长抑制分析通过在药物存在下，在微量培养平板(每孔150ul)上，以4×103(P388)、103(LLTC)和3.75×103(Jurkat株系)培养细胞3天(P388)或4天来进行。细胞生长通过如Marshall等在J.Natl.Cancer Inst.1992，84，340-345中介绍的[3H]TdR吸收(P388)来测定，或如Skehan等在J.Natl.Cancer Inst.1990，82，1107-1112中介绍的硫氰酸胺(sulforhodamine)分析来测定。各个分析重复进行，变异系数分别是12％(P388)、12％(LLTC)和6.3％(JLc)。表II. 选自式(I)的化合物的生物活性列于表I。No IC50值(nM)P388LLTCJLc6＜6 1171708738 154091086254310 620 167 34511 32 8712 8 3313 10 7 2814 15 39 11415 76 17 5816 27 20 5217 59 13 6618 49 17 6919 165 38020 322 22321 370 73 27522 1370795 164023 15002079207924 16301620130026 20 14727 138 36 9928 190 ＜2413729 220 36 2263112931412503356 81 11034320 20947335260 81 9336140 18 10238520 119137411512094274 30043600 64 1954483 274451421754624 30472.24.851500 1310 125052120172538.8145444 8.516552130671155056972 1837605735 3.21158* 1.13.85941 8.820.360* 5.01361435 48 20862204 12 746312,300 8370 23706494 43.5 42.36526 5.321.36633 5.29.867* 17 8568* 33.6 1.269* 3.90.5570* 1128.77124 7.70.672630＞50 6.973＜6.2 1.20.247439 10.5 0.675* 78 27276* 1.88.877* 19 31体内试验选自通式(I)的化合物也显示在小鼠体内抗皮下结肠38肿瘤的活性。这些数据以伴随化合物13(60mg/kg)和17(90mg/kg)的图式1说明。在本分析中，结肠38肿瘤由在麻醉的小鼠(90mg/kg戊巴比妥)侧面皮下植入1mm3片段，皮下生长。当肿瘤长至直径约4mm(通常7天后)开始治疗。小鼠按对照组和药物治疗组分为5组，各组的平均肿瘤体积相当。药物可以溶于蒸馏水或15％乙醇水液，以每小时间隔两次等量注射给药的分次剂量为，每克体重注射0.01ml。密切监测小鼠，7天后称重，检查因药物产生的失重。当小鼠的平均肿瘤直径超过20mm时将之处死。每周用卡尺测量肿瘤的直径三次，肿瘤的体积计算作0.52′a2′b，，其中a和b是肿瘤的最小轴和最大轴。数据按半对数曲线绘制(平均肿瘤体积对治疗后的时间)，计算肿瘤长至四倍于其治疗前体积的平均体积所需的时间。由此，计算相对于对照小鼠的肿瘤生长的延长时间。
权利要求
1.式(I)双(吖啶甲酰胺)或双(吩嗪甲酰胺)衍生物化合物，或其药学上可接受的酸加成盐或其N-氧化物。所述式(I)如下
其中，每个X在已知分子式中可以相同或不同，为-CH＝或-N＝；每个R1-R4可以相同或不同，为H、C1-C4烷基、OH、SH、NH2、C1-C4烷氧基、芳基、芳氧基、NHR、N(R)2、SR或SO2R，其中R是C1-C4烷基、CF3、NO2或卤素，或R1和R2一起生成亚甲基二氧基；每个R5和R6可以相同或不同，为H或C1-C4烷基；Z是(CH2)n、(CH2)nO(CH2)n、(CH2)nN(R7)(CH2)n(CH2)nN(R7)(CH2)nN(R7)(CH2)n或(CH2)nN(CH2CH2)2N(CH2)n、(CH2)nCONH(CH2)m或(CH2)nCONH(CH2)mNHCO(CH2)n，其中R7是H或C1-C4烷基及n和m可以相同或不同，分别为1-4的整数；下述情况除外，所述化合物中X是N、R1-R6中的每一个是H，甲酰胺部分连接于各个吩嗪环的位置1及Z是(CH2)2NH(CH2)2、(CH2)3NH(CH2)3、(CH2)3N(CH2CH2)2N(CH2)3、(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2或(CH2)3NH(CH2)2NH(CH2)3。
2.权利要求1的化合物，其为式(Ia)的双(吖啶甲酰胺)衍生物，或其药学上可接受的盐或其N-氧化物
其中，各R1和R3可以相同或不同，为C1-C4烷氧基、C1-C4烷基或卤素，各R2和R4可以相同或不同，为H、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基或卤素，以及各R5和R6是H。
3.权利要求1的化合物，其为式(Ib)的双(吩嗪甲酰胺)衍生物，或其药学上可接受的盐或其N-氧化物
其中，各R1和R3可以相同或不同，为C1-C4烷氧基、C1-C4烷基或卤素，各R2和R4可以相同或不同，为H、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基或卤素以及R5和R6各自是H。
4.制备如权利要求1所定义的化合物的生产方法，该方法包括两摩尔的式(II)吖啶甲酸或9-氮杂吖啶甲酸衍生物与一摩尔的式(III)双(胺)反应，所述式(II)如下
其中R1、R2和X如权利要求1定义，及A是OH、Cl或N-咪唑基，所述式(III)如下NHR5-Z-NHR6(III)其中，R5、R6和Z如权利要求1定义；以及如果需要，可转变所得化合物成为其药学上可接受的酸加成盐或其N-氧化物。
5.包括药学上可接受的载体或稀释剂，以及作为活性成分的如权利要求1定义的化合物的药用组合物。
6.用于治疗人和动物的治疗方法的权利要求1定义的化合物。
7.用作抗肿瘤剂的权利要求6的化合物。
8.权利要求1的化合物在用作抗肿瘤剂药物生产中的用途。
9.式(IIa)化合物
其中X、R1和R2如权利要求1所定义，及A是OH、卤素、N-咪唑基或OR，其中R是分支的或非分支的、饱和的或不饱和的C1-C6烷基、或芳基，下述化合物除外，其中(i)X是CH，A是OH，R1和R2之一是H，而另一个是H、Cl、OMe或Me，以及-COA部分在三环生色团的4-位；及(ii)X是N，A是OH，R1和R2之一是H，而另一个是H、Cl、OMe或Me，以及COA部分在三环生色团的1-位。
10.制备如权利要求9所定义的式(IIa)化合物的方法，该方法包括式(X)化合物的环合。所述式(X)化合物如下
其中R1和R2如权利要求1所定义。
全文摘要
式(Ⅰ)双(吖啶甲酰胺)或双(吩嗪甲酰胺)衍生物化合物,或其药学上可接受的酸加成盐或基N－氧化物;该化合物具有抗肿瘤和抗菌剂的活性,其中每个X在给定的分子中可以相同或不同,为－CH=或－N=,R
文档编号A61K31/495GK1240430SQ9718061
公开日2000年1月5日 申请日期1997年10月17日 优先权日1996年10月18日
发明者W·A·丹奈, S·A·加马格, J·A·斯派塞, B·C·巴古莱, G·J·芬赖 申请人:埃克森诺瓦有限公司