单环l－核苷、类似物及其应用的制作方法

专利名称：单环l－核苷、类似物及其应用的制作方法
本申请要求临时申请序列号60/028,585(1996年10月16日递交)的优先权。
本发明领域本发明涉及L-核苷的领域。
本发明背景过去几十年人们已经付出极大的努力，探索D-核苷类似物作为抗病毒剂的可能的应用。这些工作中的一部分已经结出硕果，一些核苷类似物现在已经作为抗病毒药物销售，包括HIV逆转录酶抑制剂(AZT、ddI、ddC、d4T和3TC)。
人们也对核苷类似物用作免疫系统调节剂进行了研究(Bennet，P.A.等，J.Med.Chem.，36，635，1993)，当没有得到完全满意的结果。例如，对鸟苷类似物如8-溴-、8-巯基-、7-甲基-8-氧代鸟苷(Goodman，M.G.Immunopharmacology，21，51-68，1991)和7-硫代-8-氧代鸟苷(Nagahara，K.J.Med.Chem.，33，407-415，1990；U.S，Pat.No.5,041,426)激活免疫系统的能力已经研究了多年。这些鸟苷衍生物显示了极好的体内抗病毒和/或抗肿瘤活性。但是，这些C8-取代的鸟苷不能激活T-细胞(Sharma，B.S.等，Clin.Exp.Metastasis，9，429-439，1991)。发现6-芳基嘧啶酮也是同样(Wierenga，W.Ann.N.Y.Acad.Sci.，685，296-300，1993)。在另外的研究中，合成了一系列3-脱氮杂嘌呤核苷，并对其作为免疫调节剂进行了评价。美国专利第4,309,419号公开了3-脱氮杂腺苷作为免疫系统抑制剂的应用。β-D-核苷、β-2’-脱氧-3-脱氮杂鸟苷(美国专利第4,950,647号)在激活的T-细胞应答上显示非常有效的免疫增强效力。已经公开了某些2’-脱氧核苷的抗炎和免疫抑制活性(EPO Application 0 038 569)。然而，这些化合物的糖键在体内的代谢裂解非常容易，从而有效地钝化其生物学效力。公开于美国专利第4,148,888号的腺苷衍生物在体内也被脱氨酶分解代谢。在其它研究中，左旋咪唑，一种胸腺模拟免疫刺激剂(Hadden等，Immunol.Today，14，275-280，1993)，似乎以与胸腺激素相同的方式作用于T-细胞系。Tucaresol(Reitz等，Nature，377，71-75，1995)，另一种T-细胞刺激剂，现正进行临床试验。最近，6-取代嘌呤连接体氨基酸(Zacharie等，J.Med.Che.，40，2883-2894，1997)已经作为有希望的免疫刺激剂公开，其目标为那些需要增加CTL或Th1型应答的疾病状态。
免疫调节的一个可能的目标包括刺激或抑制Th1和Th2淋巴因子。I型(Th1)细胞产生白介素2(IL-2)、肿瘤坏死因子(TNFα)和γ干扰素(TFNγ)，它们在细胞介导的免疫如迟发型超敏反应和抗病毒免疫中起到重要作用。II型(Th2)细胞产生白介素TL4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10和IL-13，它们主要参与体液免疫应答，如在变应原应答中所见，例如IgE和1gG4抗体同种型转换(Mosmann，1989，Annu RevImmunol，7145-173)。已经证明D-鸟苷类似物对于体外(Goodman，1988，Int J Immunopharmacol，10，579-88)和体内(Smee等，1991，Antiviral Res 15229)的淋巴因子IL-1、IL-6、IFNα和TNFα(间接的)发挥各种作用。然而，D-鸟苷类似物如7-硫代-8-氧代鸟苷直接调节T细胞中的I型或II型细胞因子的能力是无效的或未公开。
重要的是，大多数小分子研究集中于D-核苷的合成和评价。它包括三氮唑核苷(Witkowski，J.T.等，J.Med.Chem.，15，1150，1972)、AZT(De Clercq，E.Adv.Drug Res.，17，1，1988)、DDI(Yarchoan，R.等，Science(Washington，D.C.)，245，412，1989)、DDC(Mitsuya，H.等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，83，1911，1986)、d4T(Mansuri，M.M.等，J.Med.Chem.，32，461，1989)和3TC(Doong，S.L.等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，88，8495-8599，1991)。在这些少数的治疗剂中，只有3TC含有非天然修饰的L-核糖部分，为天然D-核糖的对映体。
3TC被FDA批准后，一些具有非天然L-构型的核苷被报道为有效的对抗免疫缺陷性病毒(HIV)、B肝炎病毒(HBV)和某些种类的癌症的化学治疗剂。它们包括(-)-□-L-1-[2-(羟基甲基)-1，3-氧杂硫代茂烷-4-基(oxathiolan-4-yl)]-5-氟胞嘧啶(FTC；Furman，P.A.，等，Antimicrob.Agents Chemother.，36，2686-2692，1992)、(-)-□-L-2’，3’-二脱氧呋喃戊糖基-5-氟胞嘧啶(L-FddC；Gosselin，G.，等，Antimicrob.AgentsChemother.，38，1292-1297，1994)、(-)-□-L-1-[2-(羟基甲基)-1，3-氧杂硫代茂烷4-基]胞嘧啶[(-)-OddC；Grove，K.L.，等，Cancer Res.，55，3008-3011，1995]、2’，3’-二脱氧-□-L-cystidine(□-L-ddC；Lin，T.S.，等，J.Med.Chem.，37，798-803，1994)、2’氟-5-甲基-□-L-呋喃阿拉伯糖基尿嘧啶(L-FMAU；U.S.Pat.No.5,567,688)、2’，3’-二脱氧-2’，3’-二脱氢-□-L-cystidine(□-L-d4C；Lin，T.S.，等，J.Med.Chem.，39，1757-1759，1996)、2’，3’-二脱氧-2’，3’-二脱氢-□-L-5-氟cystidine(□-L-Fd4C；Lin，T.S.，等，J.Med.Chem.，39，1757-1759，1996)、L-环戊基碳环核苷(Wang，P.，等，Tetrahedron Letts.，38，4207-4210，1997)和各种9-(2’-脱氧-2’-氟-□-L-呋喃阿拉伯糖基)嘌呤核苷(Ma，T.’等，J.Med.Chem.，40，2750-2754，1997)。
其它关于L-核苷的研究也有报道。例如美国专利第5,009,698号公开了L-腺苷的合成和应用，它能够刺激植物的生长。WO 92/08727公开了某些L-2’-脱氧尿苷及其抗病毒的应用。Spadari，S.等(J.Med.Chem.，35，4214-4220，1992)公开了用于抗病毒感染(包括I型单纯疱疹病毒)的某些L-β-核苷的合成。美国专利第5,559,101号公开了α-和β-呋喃核糖基核苷的合成、其制备过程、含有它们的药用组合物和应用它们治疗哺乳动物各种疾病的方法。一个德国专利(De 195 18 216)公开了2’-氟-2’-脱氧-L-β-呋喃阿拉伯糖基嘧啶核苷的合成。美国专利第5,565,438和5,567,688号公开了L-FMAU的合成和应用。WO专利95/20595公开了2’-脱氧-2’-氟-L-β-呋喃阿拉伯糖基嘌呤和嘧啶核苷的合成及其治疗HBV或EBV的方法。美国专利第5,567,689号公开了用L-核苷增加尿苷水平的方法。WO专利96/28170公开了通过共同给予有效量的L-核苷化合物降低D-核苷毒性的方法。
重要的是，尽管一些已知的L-核苷较其D-对应物显示有效的抗病毒活性和较低的毒性，但这些L-核苷化合物没有一个显示具有免疫调节性能。再者，目前对于淋巴因子(Th1和Th2亚类)参与的免疫系统的调节尚无有效的治疗方法。所以，我们仍然需要新的L-核苷类似物，特别是调节免疫系统的L-核苷类似物，更特别是专属性调节Th1和Th2的L-核苷类似物。
本发明简述本发明涉及新的L-核苷化合物、其治疗应用和合成。
在本发明的一个方面，新的L-核苷化合物根据下式提供
式I其中A独立选自N或C；B、C、E、F分别选自CH、CO、N、S、Se、O、NR1、CCONH2、CCH3、C-R2或P；R1独立为H、低级烷基、低级烷基胺、COCH3、低级烷基链烯基、低级烷基乙烯基或低级烷基芳基，R2独立为H、OH、卤素、CN、N3、NH2、C(＝O)NH2、C(＝S)NH2、C(＝NH)NH2.HCl、C(＝NOH)NH2、C(＝NH)OMe、低级烷基、低级烷基胺、低级烷基链烯基、低级烷基乙烯基、低级烷基芳基或取代的杂环；D独立选自CH、CO、N、S、Se、O、NR1、CCONH2、CCH3、C-R2、P或无；其中R1独立为H、O、低级烷基、低级烷基胺、COCH3、低级烷基链烯基、低级烷基乙烯基或低级烷基芳基，R2独立为H、OH、卤素、CN、N3、NH2、低级烷基、低级烷基胺、低级烷基链烯基、低级烷基乙烯基、低级烷基芳基或取代的杂环；X独立为O、S、CH2或NR；其中R为COCH3；R1和R4分别选自H、CN、N3、CH2OH、低级烷基和低级烷基胺；R2、R3、R5、R6、R7和R8分别选自H、OH、CN、N3、卤素、CH2OH、NH2、OCH3、NHCH3、ONHCH3、SCH3、SPh、链烯基、低级烷基、低级烷基胺和取代的杂环；和R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8不是同时被取代；所以当R2＝R3＝H时，R7和R8为氢或无；当R1、R4或R5被取代时，R7＝R8＝H和R2＝R3＝OH；当R2或R3被取代时，R7和R8为H或OH；当R7或R8被取代时，R2和R3为H或OH；当R7和R8为羟基时，R2和R3不是OH；当A＝N；B＝CO；C＝N或NH；D＝CO或C-NH2；E为CH或C-取代；F＝CH；X＝O、S或CH2时，R2不是H、OH、CH3、卤素、N3、CN、SH、SPh、CH2OH、CH2OCH3、CH2SH、CH2F、CH2N3、芳基、芳氧基或杂环；当A＝N；B＝CO；C＝N或NH；D＝CO或C-NH2；E为CH、C-CH3或卤素；F＝CH；X＝N-COCH3时，R2不是H或OH；当A＝N；B＝CH；C＝CH或CH3；D＝CH或C-CH3；E为CH、C-CH3或C-CONH2；F＝CH；X＝O或CH2时，R2不是H或OH；当A＝N；B＝N、CO或CH；C＝CH、C-Cl或C-OCH3；D＝CH或C-Ph；E为CH、C-Cl或C-Ph；F＝N或CO；X＝O时，R2不是H或OH；当A＝N；B＝CO或CS；C＝N或NH；D＝CO或C-NH2；E为CH或N；F＝N或CH；X＝O时，R2不是H或OH；和当A＝C；B＝CH；C＝NH；D＝CO、CS或C-NH2；E为N或NH；F＝CO或CH；X＝O时，R2不是H或OH。
在本发明一类优选的实施方案中，该化合物包括呋喃核糖基部分，在特别的优选实施方案中，该化合物包括L-三氮唑核苷。
在本发明的另一方面，药用组合物包括治疗有效量的式1和3-5化合物，或其药学上可接受的酯或盐，并与至少一种药学上可接受的载体混合。
在本发明的又一个方面，根据式1和3-5的化合物用于治疗任何对于该化合物的给药起正反应的疾病状态，根据任何制剂和方案所述化合物获得正反应。在其它方面，预计式I化合物可以用于治疗传染、感染、癌症或肿瘤或自体免疫性疾病。
附图简述

图1-12用图解法代表可以用于在下面实施例部分中制备化合物的化学合成步骤。
图13-14用图解法代表D-三氮唑核苷和L-三氮唑核苷对活化的T细胞的IL-2、TNFα、IFN-γ、IL-4和IL-5水平的作用。
图15用图解法代表在另外一系列试验中，测定L-三氮唑核苷对二硝基氟苯所致的耳炎症反应的作用。
详述在本说明书中所使用的下列术语，它们的定义如下术语“核苷”是指含有任何戊糖或修饰的戊糖部分的化合物，上述戊糖或修饰的戊糖部分连接在杂环特定的部位，或是连接在嘌呤(9-位)或嘧啶(1-位)的天然位置，或是连接在类似物的相应位置。
术语“核苷酸”是指在核苷5’-位置取代的磷酸酯。
术语“杂环”是指具有至少一个杂原子(如N、O或S)的单价饱和或不饱和碳环基，环中每一个可能的位置可以任选独立地用下列取代基所取代如羟基、氧代、氨基、亚氨基、低级烷基、溴、氯和/或氰基。在此类取代基中包括嘌呤、嘧啶。
术语“嘌呤”指含氮双环杂环。
术语“嘧啶”指含氮单环杂环。
在本发明中使用术语“D-核苷”描述具有D-核糖部分的核苷化合物(如腺苷)。
在本发明中使用术语“L-核苷”描述具有L-核糖部分的核苷化合物。
在本发明说明书中使用术语“L-构型”描述连接于核碱基(nucleobases)部分的化合物的呋喃核糖部分的化学构型。本发明化合物L-构型糖部分与天然存在的核苷如胞苷、腺苷、胸苷、鸟苷和脲苷D-构型核糖部分相反。
在本发明说明书中使用术语“C-核苷”描述在核糖部分和杂环碱基之间形成的键的类型。在C-核苷中，该键来自核糖部分的C-1位，连接杂环碱基的碳。在C-核苷中形成的该键为碳碳键。
在本发明说明书中使用术语“N-核苷”描述在核糖部分和杂环碱基之间形成的键的类型。在N-核苷中，该键来自核糖部分的C-1位，连接杂环碱基的氮。在C-核苷中形成的该键为碳氮键。
术语“保护基团”是指连接于氧或氮原子上以防止其所在的分子的其它部分的衍生化过程中它的进一步的反应的化学基团。大量的各种氧和氮的保护基团对于有机合成领域中的技术人员是已知的。
术语“低级烷基”是指甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、叔-丁基、异-丁基或正-己基。该术语进一步延伸为1-6个碳原子的环状、支链或直链。
术语“芳基”是指具有一个单环(如苯基)或两个稠合环(如萘基)的单价不饱和的芳族碳环基，它可以任选被羟基、低级烷基、氯和/或氰基所取代。
术语“杂环”是指具有至少一个杂原子(如N、O、S、Se或P)的单价饱和或不饱和碳环基，环中每一个可能的位置可以任选不被取代或独立地用下列取代基所取代如羟基、氧代、氨基、亚氨基、低级烷基、溴、氯和/或氰基。
术语“单环基”是指具有至少一个杂原子(如O、N、S、Se或P)的单价饱和碳环基，环中每一个可能的位置可以任选独立地用糖部分或任何其它基团如溴、氯和/或氰基所取代，所以单环系统最终是芳香化的[如胸苷；1-(2’-脱氧-□-D-赤型-呋喃戊糖基)胸腺嘧啶]。
术语“免疫调节剂”是指通过刺激或抑制能够调节正常或异常免疫系统的天然或合成产物。
术语“有效量”是指能够恢复免疫功能至正常水平、或提高免疫功能超过正常水平以消除感染的式(I)化合物的量。
式I化合物可能具有多个不对称中心。相应的，它们可以以光学活性形式或外消旋混合物制备。本发明公开和要求的范围包括式I化合物的单独的旋光异构体和其非外消旋混合物以及外消旋形式。
术语“α”和“β”是指图示的化学结构中的不对称碳原子上的取代基的特定的立体化学构型。
术语“对映体”是指一对立体异构体，它们彼此是非叠加的镜像。一对比例为1∶1对映体的混合物为“外消旋”混合物。
术语“异构体”是指具有相同化学式的不同化合物。“立体异构体”是指只是原子空间排列方式不同的异构体。
“药学上可接受的盐”可以是任何衍生自无机和有机酸或碱的盐。
本发明化合物根据式II的惯例命名
式II化合物本发明化合物通常由使I所描述。然而，有多种我们特别感兴趣的化合物亚类，包括下列式III、IV和V化合物。
式III化合物具有下列结构
式III其中X独立为O、S、CH2和NR，其中R为COCH3；R’和R”分别选自H、CN、C(＝O)NH2、NH2、C(＝S)NH2、C(＝NH)NH2.HCl、C(＝NOH)NH2、C(＝NH)OMe、杂环、卤素、低级烷基或低级烷基芳基；R1和R4分别选自H、CN、N3、CH2OH、低级烷基或低级烷基胺；和R2、R3、R5、R6、R7和R8分别选自H、OH、CN、N3、卤素、CH2OH、NH2、OCH3、NHCH3、ONHCH3、SCH3、SPh、链烯基、低级烷基、低级烷基胺或取代的杂环；所以当R2＝R3＝H时，R7和R8为氢或无。
在式III化合物中，R’优选为甲酰胺或CN，R”为氢或卤素；R1＝R4＝R5＝R7＝R8＝H并且R2＝R3＝OH，优选X为氧。
式IV化合物具有下列结构
式IV其中A独立选自N或C；B、C、E和F分别选自CH、CO、N、S、Se、O、NR1、CCONH2、CCH3、C-R2或P；R1独立为H、低级烷基、低级烷基胺、COCH3、低级烷基链烯基、低级烷基乙烯基或低级烷基芳基。R2独立为H、OH、卤素、CN、N3、NH2、C(＝O)NH2、C(＝S)NH2、C(＝NH)NH2.HCl、C(＝NOH)NH2、C(＝NH)OMe、低级烷基、低级烷基胺、低级烷基链烯基、低级烷基乙烯基、低级烷基芳基或取代的杂环；X独立为O、S、CH2或NR；其中R为COCH3；R1和R4分别选自H、CN、N3、CH2OH、低级烷基或低级烷基胺；和R2、R3、R5、R6、R7和R8分别选自H、OH、CN、N3、卤素、NH2、CH2OH、OCH3、NHCH3、ONHCH3、SCH3、SPh、链烯基、烯丙基、低级烷基、低级烷基胺或取代的杂环；所以当R2＝R3＝H时，R7和R8为氢或无；当A为碳；B＝E＝N；C为N-Ph时，F不是CH；当A＝N；C为CH；B＝E＝C-CH3时，F不是氮；和当A为碳；B＝N；C＝C-CONH2；E＝CH；F＝S时，X不是CH2。
在式IV化合物中，R1优选为H、低级烷基或烯丙基；R2优选为H、OH、卤素、CN、N3、NH2、C(＝O)NH2、C(＝S)NH2、C(＝NH)NH2.HCl、C(＝NOH)NH2或C(＝NH)OMe；并且当R1＝R4＝R5＝R7＝R8＝H时，优选R2＝R3＝OH并且优选X为氧。
式V化合物具有下列结构
式V其中A独立选自N或C；B、C、E、F分别选自CH、CO、N、S、Se、O、NR1、CCONH2、CCH3、C-R2或P；R1独立为H、低级烷基、低级烷基胺、COCH3、低级烷基链烯基、低级烷基乙烯基或低级烷基芳基。R2独立为H、OH、卤素、CN、N3、NH2、C(＝O)NH2、C(＝S)NH2、C(＝NH)NH2.HCl、C(＝NOH)NH2、C(＝NH)OMe、低级烷基、低级烷基胺、低级烷基链烯基、低级烷基乙烯基、低级烷基芳基或取代的杂环；D独立选自CH、CO、N、S、Se、O、NR1、CCONH2、CCH3、C-R2、P或无；R1独立为H、O、低级烷基、低级烷基胺、COCH3、低级烷基链烯基、低级烷基乙烯基或低级烷基芳基。R2独立为H、OH、卤素、CN、N3、NH2、低级烷基、低级烷基胺、低级烷基链烯基、低级烷基乙烯基、低级烷基芳基或取代的杂环；X独立为O、S、CH2或NR；其中R为COCH3；R1和R4分别选自H、CN、N3、CH2OH、低级烷基和低级烷基胺；和R2、R3、R5、R6、R7和R8分别选自H、OH、CN、N3、卤素、CH2OH、NH2、OCH3、NHCH3、ONHCH3、SCH3、SPh、链烯基、低级烷基、低级烷基胺和取代的杂环；所以当R2＝R3＝H时，R7和R8为氢或无；当A＝N；B＝CO；C＝N或NH；D＝CO或C-NH2；E为CH或C-取代；F＝CH；X＝O、S或CH2时，R2不是H、OH、CH3、卤素、N3、CN、SH、SPh、CH2OH、CH2OCH3、CH2SH、CH2F、CH2N3、芳基、芳氧基或杂环；当A＝N；B＝CO；C＝N或NH；D＝CO或C-NH2；E为CH、C-CH3或卤素；F＝CH；X＝N-COCH3，R2不是H或OH；当A＝N；B＝CH；C＝CH或CH3；D＝CH或C-CH3；E为CH、C-CH3或C-CONH2；F＝CH；X＝O或CH2时，R2不是H或OH；当A＝N；B＝N、CO或CH；C＝CH、C-Cl或C-OCH3；D＝CH或C-Ph；E为CH、C-Cl或C-Ph；F＝N或CO；X＝O时，R2不是H或OH；当A＝N；B＝CO或CS；C＝N或NH；D＝CO或C-NH2；E为CH或N；F＝N或CH；X＝O时，R2不是H或OH；和当A＝C；B＝CH；C＝NH；D＝CO、CS或C-NH2；E为N或NH；F＝CO或CH；X＝O时，R2不是H或OH。
此处所涉及到的具体类型的化合物包括具有呋喃核糖基部分的核苷类似物，其中糖具有L-构型而非天然的D-构型。该类包括含有修饰的天然的核酸碱基和/或合成的核苷碱基的化合物，如三唑、3-氰基-1，2，4-三唑、1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯、3-溴-5-硝基-1，2，4-三唑、咪唑、2-硝基咪唑、2-溴-4(5)-氨基咪唑、吡唑、3(5)-氨基吡唑-4-甲酰胺、三嗪、吡咯、吡啶、氮杂吡啶、噻唑、1，2，5-噻二唑、硒二唑、4-氨基-1，2，5-噻二唑-3-羧酸、4-氧代(5H)-1，2，5-噻二唑-3-羧酸甲酯、4-氨基-1，2，5-硒二唑-3-羧酸、四唑、氮杂phophole、4-氨基-1，3-氮杂磷茂(phosphole)-5-腈、4-溴-1，3-氮杂磷茂-5-腈、2-氨基膦-3-腈、2-氨基-3-氰基-磷茂-4-羧酸甲酯、4，5-二氰基-1，3-二氮杂phophole、二氮杂phophole、异噁唑、3-氧代(2H)-异噻唑-3-羧酸、5-氨基-3-氯异噻唑-4-腈、5-甲基硫代-3-氧代(2H)-异噻唑-4-腈、异噻唑、嘧啶和上述基团其它取代的衍生物。该类化合物也独立的包括其它杂-单环碱基及其衍生物、某些修饰的呋喃核糖基部分和N-和C-连接的L-核苷。
特别优选的该类化合物包括L-三氮唑核苷、1-□-L-呋喃核糖基-1，2，4-三唑-3-甲酰胺。L-三氮唑核苷由图I所示，其中A、B和E为氮；C为C-C(O)NH2；D没有；F为CH；X为氧；R1、R4、R5、R7和R8为氢；R2、R3和R6为羟基。
三氮唑核苷(1-□-D-呋喃核糖基-1，2，4-三唑-3-甲酰胺)为单环合成的D-核苷，已经证明它能有效的对抗各种病毒性疾病(Huffman等，Antimicrob.Agents Chemother.，3，235，1975；Sidwell等，Science，177，705，1972)，并且正在进行它与γ-干扰素合用治疗C肝炎病毒的临床实验。在过去的二十年中，已经研制了各种三氮唑核苷D-核苷类似物，它们中的许多显示了特别的抗病毒和抗肿瘤活性。然而，没有三氮唑核苷类似物的L-异构体的合成及其生物活性的研究报道。在单晶X-射线分析中，三氮唑核苷与鸟苷结构相似(Prusiner等，Nature，244，116，1973)。由于三氮唑核苷与鸟苷结构相似，我们希望三氮唑核苷的核苷类似物除了抗病毒活性外，能够显示与鸟苷类似物(Robins等，US5,041,426)相似或更优越的免疫调节活性。
应用我们预期本发明的化合物将用于治疗各种疾病，实际上包括任何对一种或多种化合物给药起正反应的疾病。在其它方面，我们特别预期本发明化合物可用于治疗传染、感染、癌症或肿瘤或自体免疫性疾病。
预期用本发明化合物治疗的传染包括呼吸道合胞病毒(RSV)、B肝炎病毒(HBV)、C肝炎病毒(HCV)、1型和2型单纯性疱疹、生殖器疱疹、疱疹性角膜炎、疱疹性脑炎、带状疱疹、人免疫缺陷性病毒(HIV)、A流感病毒、汉坦病毒(出血热)、人乳头瘤病毒(HPV)、麻疹和真菌。
计划用本发明化合物治疗的感染包括原生动物感染、还有蠕虫和其它寄生虫感染。
计划治疗的癌症或肿瘤包括那些由病毒引起的，其作用可能包括抑制病毒传染的细胞向肿瘤阶段转化，抑制病毒由转化的细胞向其它正常细胞的传播和/或阻止病毒转化细胞的生长。
计划治疗的自体免疫和其它疾病包括关节炎、牛皮癣、肠道疾病、青少年糖尿病、狼疮、多发性硬化、痛风和痛风性关节炎、类风湿性关节炎、移植排斥反应、过敏和哮喘。
本发明化合物的另外的应用包括在作为治疗剂或其它用途的其它核苷或核酸类似物的化学合成中用作中间体。
在另一方面，治疗哺乳动物的方法包括给予治疗和/或预防有效量的含有本发明化合物的药物。在此方面，疗效可能与对哺乳动物免疫系统某些部分的调节有关，特别是对Th1和Th2淋巴因子分布的调节。当产生对Th1和Th2淋巴因子的调节时，该调节可能包括对Th1和Th2同时的刺激、对Th1和Th2同时的抑制、刺激Th1或Th2其中之一同时抑制另一个，或双峰的调节其中一种对Th1/Th2水平的作用(如一般性的抑制)发生在低浓度，而另一种作用(如刺激Th1或Th2其中之一同时抑制另一个)发生在高浓度。
一般来讲，本发明的最优选的应用是那些其中活性化合物对非靶性宿主细胞具有相对低的细胞毒性，而对靶细胞具有相对高的活性。在此方面，L-核苷较D-核苷的稳定性提高可能是有利的，因而会导致较好的药物动力学。之所以获得此结果是因为L-核苷可以不被酶识别，所以能具有较长的半衰期。
本发明化合物可以以任何适当的药物剂型和任何适当的方案给药。所以，给药可以包括口服、胃肠外(包括皮下注射、静脉注射、肌内注射、胸腔内注射或输液技术)、吸入气雾剂、或直肠、局部给药等，单位剂量的制剂包括常规、非毒性药学上可接受的载体、辅料和溶媒。
通过实施例，本发明化合物可以与药学上可接受的载体以混合物的形式制成制剂。例如，本发明化合物可以以药理上可接受的盐的形式口服给药。因为本发明化合物大多为水溶性，所以它们可以以生理盐溶液(如，缓冲调节至pH为约7.2-7.5)静脉注射给药。常规的缓冲液如磷酸盐、碳酸氢盐或柠檬酸盐可用于此目的。当然，本领域的普通技术人员可以根据说明书的教导调整该制剂从而得到用于具体给药途径的各种制剂而不会导致本发明化合物不稳定或降低其治疗活性。尤其是，本发明化合物的修饰会导致其更易溶于水中或其它溶媒中，例如通过本领域众所周知的简单的修饰(成盐、酯化等)可以很容易的完成上述修饰。也是众所周知的，通过调整具体化合物的给药途径和剂量方案以便于调整本化合物的药物动力学，从而在病人中发挥最佳疗效。
在某些药物剂型中，优选本化合物的前药形式，特别包括本发明化合物的酰化(乙酰化或其它)衍生物、吡啶酯和各种盐的形式。本领域普通技术人员知道怎样容易地修饰本化合物为前药形式从而有助于活性化合物传递到宿主生物或人体中的靶位置。本领域的普通技术人员也知道利用前药形式的较好的药物动力学参数将本化合物传递到宿主生物或人体中的靶位置从而使该化合物的预计疗效最大化。
另外，在治疗上述感染或疾病时，本发明化合物可以单独给药或与其它药物合用。基于本发明的联合治疗包括至少本发明的一种化合物或其官能衍生物和至少一种其它药学活性成分的给药。上述活性成分和药学活性药物可以分别或一起给药，当分别给药时，可以按顺序分别或同时给药。选择上述活性成分和药学活性药物的量和给药的相关时间以获得希望的联合治疗效果。优选该联合治疗包括一种本发明化合物或其生理官能化衍生物和下述药物之一的联合给药。
该另外一种药物的例子包括有效调节免疫系统或相关疾病的药物，如AZT、3TC、8-取代鸟苷类似物、2’，3’-二脱氧核苷、白介素II、干扰素如γ-干扰素、tucaresol、左旋咪唑、异丙肌苷和环木脂体。某些本发明化合物可以通过降低其它化合物的代谢或使其失活从而有效的提高某些基于本发明的药物的生物活性，所以，为了该预期的效果可以联合给药。
考虑到剂量，本领域普通技术人员知道治疗有效量应根据下列情况而改变待治疗的感染或疾病、它的严重程度、使用的治疗方案、所用药物的药物动力学以及待治疗的患者(动物或人类)。有效剂量的范围可以为从1mg/kg体重(或更少)到25mg/kg体重(或更多)。一般来讲，根据使用的化合物、待治疗的疾病或感染和给药的途径，本化合物在制剂中的治疗有效量的范围通常为从略少于约1mg/kg到约25mg/kg。该剂量范围通常产生有效的活性化合物的血液浓度水平，其浓度范围为在病人的每cc血中从约0.04到约100μg。然而，适当的给药方案应为先给予小剂量，然后逐渐增加剂量直到副作用变得难以忍受或者获得预期的效果。活性化合物的给药可以从连续(静滴)到每天数次口服给药(如Q.I.D.)，在其它给药途径中可以包括口服、局部、胃肠外、肌内、静脉、皮下、透皮(可以包括一种渗透促进剂)、口腔和栓剂给药。
根据本发明制备药用组合物，采用传统药学制剂工艺，优选将治疗有效量的一种或多种本发明化合物与一种药学上可接受的载体充分混合得到制剂。根据用于给药如口服或胃肠外给药的所需的剂型，载体可以有多种形式。在制备口服剂型的药用组合物时，可以使用任何通常的药用介质。所以，对于液体口服制剂如混悬液、酏剂和溶液剂，可以使用适当的载体和添加剂包括水、二元醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂等。对于固体口服制剂如粉末、片剂、胶囊和固体制剂如栓剂，可以使用的适当的载体和添加剂包括淀粉、糖类载体(如葡聚糖、甘露醇、乳糖和相关载体)、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。如果需要，通过标准工艺可以将片剂或胶囊包肠溶衣或缓释化。
对于胃肠外制剂，载体通常包括无菌水或氯化钠水溶液，其它成分可以包括那些有助于分散的成分。当然，其中使用无菌水并应维持无菌，组合物和载体也必须灭菌。也可以制备注射混悬液，其中可以使用适当的液体载体、助悬剂等。
试验结果进行了式I化合物、L-三氮唑核苷的体外和体内试验，结果如下在开始的一系列实验中，将得自健康志愿者的60ml血液经Ficoll-Hypaque密度梯度离心，将外周血单核细胞(PBMCs)与血沉棕黄层分离。然后，用专用于T-细胞的Lymphokwik淋巴细胞分离试剂(LK-25T，One Lambda，Canoga Park CA)将T-细胞自PBMCs中纯化出来。然后于37℃在20-30ml的RPMI-AP5(含有20mM HEPES缓冲液(pH7.4)、5％自身血浆、1％L-谷氨酰胺、1％青霉素/链霉素和0.05％的2-乙硫基乙醇的RPMI-1640介质(ICN，Costa Mesa，CA))中将平均所得的40-60×106T-细胞孵育过夜以除去任何污染的附着细胞。在所有的实验中，用RPMI-AP5洗涤T-细胞，然后以1×606细胞/ml的细胞浓度将其置于96孔微量滴定板上。
通过加入500ng的伊屋诺霉素和10ng的12-十四酸13-乙酸佛波醇酯(PMA，Calbiochem，La，Jolla，CA)使上述T-细胞活化，并与37℃孵育48-72小时。活化后立即用0.5-50μM的三氮唑核苷(D-三氮唑核苷)或L-三氮唑核苷或用250-10000U/ml的对照抗病毒剂α-干扰素(Accurate，Westbury，NY)处理PMA/伊屋诺霉素活化的T-细胞，24小时后再处理一次。得自每一滴定板的T-细胞被用于免疫荧光分析，上清液被用于细胞外细胞因子测定。活化后，将得自每一微量滴定板的900μl细胞上清液转移至另一个微量滴定板，用于分析源自细胞的细胞因子产物。然后该细胞被用于对细胞外细胞因子水平和细胞因子受体表达的免疫荧光分析。
在来自每一个微量滴定板的细胞上清液中测定源自细胞的人细胞因子浓度。用得自商业的ELISA试剂盒(R & D系统Quantikine试剂盒，Minneapolis，MN)或用IL-2-依赖性细胞系CTLL-2(ATCC，Rockville，MD)通过生物分析测定在白介素-2(IL-2)水平中诱导活化的改变。用ELISA试剂盒测定在白介素-4(IL-4)、肿瘤坏死因子(TNFα)白介素-8(IL-8，R & D系统Quantikine试剂盒，Minneapolis，MN)和γ-干扰素(TFN-γ，Endogen，Cambridge，MA)水平中诱导活化的改变。所有的ELISA结果均表达为pg/ml，每分钟计数的CTLL-2生物分析通过CTLL-2细胞代表3H-胸苷(ICN，Costa Mesa，CA)的IL-2-依赖性细胞结合。
在IL-2TNFα、IFN-γ、IL-4和IL-5水平上的D-三氮唑核苷和L-三氮唑核苷效果的比较(表示为活化对照的百分比)列于图13和图14。
在实验的其它方面，测定了L-三氮唑核苷对二硝基氟苯所致的耳的炎症反应的作用。试验的结果见图15。
合成根据本领域中普通技术人员熟知的合成方法制备本发明的化合物。一般来讲，本发明化合物合成方法如下将适当的核苷碱基与必需的糖合成子缩合得到被保护的L-核苷，进一步处理并除去糖羟基保护基团，最后得到具有期望的L-构型的呋喃核糖基部分的核苷类似物。
在本发明各种组成的化学合成过程中，本领域中普通技术人员无需做过多试验就能实施本发明。特别是，本领域中普通技术人员知道各种应进行的步骤，以便在碱基需要的位置或糖部分需要的位置引入一个具体的取代基。另外，在合成过程中知道采用适当的化学步骤，以保护官能基团如羟基或氨基等以及将这些同样的基团除去保护。
通过参考下列实施例进一步定义本发明，实施例为说明而非限制本发明。本领域中任何普通技术人员能够理解这些实施例不以任何方式限制本发明，可做各种修改的细节而不违背本发明的实质和偏离本发明的范围。
可以根据本领域中众所周知的方法制备本发明的化合物。特别使用下列合成流程。
流程1式(II)的呋喃核糖基(R1、R4、R5、R7和R8为氢；R2、R3和R6为羟基)核苷的合成通过酸催化的熔融方法(Sato，T.等，Nippon Kagaku Zasshi，81，1440，1960)制备三唑L-呋喃核糖基核苷。因此，将三唑(1)与1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-核糖(2)和催化量的双(对-硝基苯基)磷酸酯混合，在减压下于160-165℃加热30分钟得到需要的核苷，将其进一步去保护得到式(II)的三唑L-核糖核苷(3)。
流程1流程2式(III)的呋喃核糖基(R1、R4、R5、R7和R8为氢；R2、R3和R6为羟基)核苷的合成通过使用Vorbruggen方法制备本发明的三唑、吡唑和其它5-元杂环L-呋喃核糖基核苷，包括用氯三甲基硅烷处理杂环(4)得到甲硅烷基中间体，在惰性溶剂中在氯化锡存在下将上述中间体与保护的核糖(5)缩合得到需要的核苷(6)。缩合后，通过本领域中众所周知的传统方法将该产物去保护得到式(III)化合物。
流程2
大多数式(III)化合物可以采用上述缩合方法制备。需要的1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-核糖和1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-L-核糖的制备方法分别见实施例2和实施例13。杂单环碱基可得自商业购得(Aldrich，Fluka，ICN，Acros，Alfa，Lancaster和TCI America)或通过在文献中报道的方法制备(Robins，R.K.等，Nucleosides & Nucleotides，13，17-76，1994)。通过在Chemistry of Nucleosides & Nucleotides(Leroy B.Townsend编写，纽约，Plenum Press，3，1-105，1994)中报道的制备相应的D-核苷的方法制备吡咯、吡唑和其它类型的式(IV)的三唑L-核苷。通过报道的制备咪唑D-核苷的方法(Shaw，G.，在Chemistry ofNucleosides and Nucleotides中，Leroy B.Townsend编写，纽约，PlenumPress，3，263-420，1994)制备各种咪唑L-核苷。
流程3根据前面所述用于制备式(III)化合物的Vorbruggen方法(Niedballa，U.等，J.Org.Chem.，39，3654，1974)，使杂环(7)与L-核糖(5)反应得到式(I)化合物。
流程3根据报道的用于制备其相应的D-构型的C-核苷的方法(Watanabe，K.A.，在Chemistry of Nucleosides and Nucleotides中，Leroy B.Townsend编写，纽约，Plenum Press，3，421-535，1994)制备L-构型的C-核苷(其中在式I和III中A为碳)。
流程4制备L-呋喃核糖基核苷(R1、R2、R4、R5和R8为氢；R3、R6和R7为羟基)使2，3，5-三-O-苄基-L-阿拉伯糖基溴化物(9；Baker，R.等，J.Org.Chem.，26，4605-4609，1961)与该碱基的三甲基硅烷基衍生物反应得到中间体L-核苷(10)从而制备式(I-III)的阿拉伯糖基L-核苷的b-端基异构体。除去10的保护基团可得到需要的b-L-呋喃阿拉伯糖基核苷。若为吡咯b-L-阿拉伯糖基核苷，则接着进行钠盐糖基化方法(Revankar，G.R.等，Nucleosides & Nucleotides，6，261-264，1987)。
流程4流程5制备L-呋喃木糖基核苷(R1、R3、R4、R5和R7为氢；R2、R6和R8为羟基)根据流程4所述相似的方法，由1，2-二-O-乙酰基-3，5-二-O-苄基-L-呋喃木糖(11；Gosselin，G.等，J.Heterocyclic Chem.，30，1229-1233，1991)与适当的碱基可以制备式(I-III)的呋喃木糖基L-核苷的b-端基异构体。
流程5流程6制备L-2’-脱氧呋喃核糖基核苷(R1、R2、R4、R5、R7和R8为氢；R3和R6为羟基)在Bronsted酸存在下，使3’，5’-二-O-对甲苯酰基-2’-脱氧赤型-b-L-呋喃戊糖基氯化物(13)(Smejkal，J.等，Collect.Czec.Chem.Commun.29，2809-2813，1964)与所述杂环的甲硅烷基衍生物反应以较好的产率得到唯一的b-异构体(14)(Fujimori，S.等，Nucleosides & Nucleotides，11，341-349，1992；Aoyama，H.，Bull.Chem.Soc.，60，2073，1987)从而制备式(I-III)的2’-脱氧呋喃核糖基L-核苷的b-端基异构体。在无水乙腈中，使氯代糖(13)与该碱基的钠盐(Kazimierczuk，Z.等，J.Amer.Chem.Soc.，106，6379-6382，1984)反应也可制备同样的b-L-2’-脱氧呋喃核糖基核苷。用甲醇制的氨处理中间体(14)得到需要的b-L-2’-脱氧赤型-呋喃戊糖基核苷。
流程6流程7制备L-3’-脱氧呋喃核糖基核苷(R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8为氢；R2和R6为羟基)在路易斯酸存在下，使1，2-二-O-乙酰基-5-O-苯甲酰基-3-O-L-赤型-戊糖(15)与所述杂环的甲硅烷基衍生物反应得到b-异构体(16)从而制备式(I-III)的3’-脱氧呋喃核糖基L-核苷的b-端基异构体，用甲醇制的氨将其去保护得到b-L-3’-脱氧-赤型-呋喃戊糖基核苷。如流程6所述的2’-脱氧L-核苷的情况，使相应的1-氯代衍生物(15)与所述杂环碱基的钠盐反应也可制备相同的化合物。
流程7流程8制备L-2’，3’-二脱氧呋喃核糖基核苷(R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8为氢；R6为羟基)如下所示，于室温下在乙腈中，用碲氢化钠(Clive，D.L.等，J.Org.Chem.，61，7426-7437，1996)处理它们相应的5’-O-三苯基甲基-2’，3’-双(甲磺酸酯)-b-L-呋喃核糖基核苷(17)可以制备式(I-III)的2’，3’-二脱氧呋喃核糖基L-核苷的b-端基异构体。最后，在温和的条件下，自(18)中除去三苯甲基基团得到2’，3’-二脱氧呋喃核糖基b-L-核苷。
流程8进一步，取代的糖如1-溴代-2-脱氧-2-氟代-3，6-O-苯甲酰基-L-呋喃阿拉伯糖(Ma，T.等，J.Med.Chem.，39，2835-2843，1996)和其它修饰的L-构型糖已知于美国专利号5,473,063；WO 96/13512；WO96/13498；WO 96/22778；WO 95/20595；U.S.5,473,063；U.S.5,567,688；Walczak，K.等，Monatsh.fur Chemie，123，349-354(1992)；Wengel，J.等，J.Org.Chem.，56，3591-3594(1991)；Genu-Dellac，C.等，Tetrahedron Letts.，32，79-82(1991)和Czernecki，S.等，Synthesis，783(1991)。另外，D-构型修饰糖和核苷的制备公开于美国专利号5,192,749；WO 94/22890；Uteza，V.等，Tetrahedron，49，8579-8588(1993)；Thrane，H.等，Tetrahedron，51，10389-10403(1995)；Yoshimura，Y.等，Nucleoside & nucleotides，14，427-429(1993)；Lawrence，A.J.等，J.Org.Chem.，61，9213-9222(1996)；Ichikawa，S.等，J.Org.Chem.，62，1368-1375(1997)；EP 0 457 326 A1；美国专利号3,910,885；WO96/13498和Karpeisky，M，Y.等，Nucleic Acids Res.Symposium Series，9，157(1981)。通过应用在上述文章中所述的用于制备D-核苷的合成方法(流程)，也可以获得相应的修饰的L-核苷。
使用此处流程所提供的工艺以及后面所列的具体实施例和其它流程的工艺，可以合成其它本发明范围内的化合物。除了此处所提供的工艺外，熟练的技术人员可以容易地知道怎样利用已知的工艺(如介绍于Nucleic Acid Chemistry，Improved and New Synthetic Procedures，Methods and Techniques，由Leroy B.Townsend和R.Stuart Tipson编写，John Wiley & Sons，纽约(1978-1991)；Chemistry of Nucleoside andNucleotides，由Leroy B.Townsend编写，纽约，Plenum Press(1988-1994)和Nucleoside and Nucleotides as Antitumor and Antiviral Agents，由Chung K.Chu和David C.Baker编写，纽约，Plenum Press(1993))制备本发明范围内的化合物。用于此权利要求的化合物的糖部分中进行取代的适当的方法在本领域技术人员中是已知的，已描述于各种出版物中，包括美国专利号5,559,101；美国专利号5,192,749；美国专利号5,473,063，美国专利号5,565,438。制备各种杂环化合物和其上取代的适当的方法被提供于Chemistry of Nucleoside and Nucleotides，由Leroy B.Townsend编写，纽约，Plenum Press，2，161-398(1991)和Chemistry of Nucleoside and Nucleotides，由Leroy B.Townsend编写，纽约，Plenum Press，3，1-535(1994)中。
实施例通过参考下列实施例可进一步理解本发明，其中以黑体编号的化合物数字与图1-12编号的数字相对应。
实施例11-O-甲基-1，3，5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖(19)将L-核糖(15.0g，100mmol)溶于无水乙醇(200ml)中，冷却至0℃。向此冷却搅拌的溶液中缓慢加入硫酸(2ml)，在氩气环境下于低于20℃下将该反应混合物搅拌12小时。加入无水吡啶(75ml)并蒸发至干。加入无水吡啶(100ml)并减压蒸发至油状残留物。将该残留物溶于无水吡啶(150ml)，并在氩气环境下于0℃用乙酸酐(50ml)处理。加入TEA(41ml)，将该反应物于0℃搅拌1小时，于室温下搅拌36小时，蒸发至干。将残留物溶于水(200ml)，缓慢加入固体碳酸氢钠调节溶液pH至7。将该水溶性混合物在二氯甲烷(250ml)中萃取，用水(150ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥并浓缩。将所得油状残留物在硅胶(200mg)床上过滤，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(8∶2，1000ml)洗涤。将滤液蒸发并将所得油用于下次反应。
实施例21，2，3，5-四-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖(2)将得自上述反应的糖浆状物(19)(29.0g，100mmol)与无水甲苯(2×100ml)一起蒸发，并于室温、在氢氧化钠下真空干燥过夜。将干燥的糖浆状物溶于冰乙酸(150ml)并在氩气环境下冷却至0℃。向该冷却的溶液中加入乙酸酐(35ml)，然后在15分钟内缓慢加入硫酸(10ml)。将该反应混合物于室温下搅拌过夜并在搅拌下倾入冰(200mg)中。用氯仿(2×200ml)萃取该混合物，用水(200ml)、饱和碳酸氢钠(200ml)和盐水(150ml)洗涤有机萃取液，无水硫酸钠干燥并蒸发至干。所得30g糖浆状物(94％)证实足够纯以用于糖基化反应。
实施例31-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯(20)将1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯(0.64g，5mmol)、1，2，3，5-四-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖(2)(1.5g，4.72mmol)和双(对-硝基苯基)-磷酸酯(20mg)的混合物置于梨形烧瓶中，并将其置于预热至160-165℃的油浴中。将该烧瓶连接于水吸气器并保持于160-165℃(油浴温度)，并于减压下搅拌25分钟。将反应混合物移出，冷却并用乙酸乙酯(150ml)和饱和碳酸氢钠(100ml)稀释。将产物在乙酸乙酯中萃取。用水(100ml)和盐水(50ml)洗涤该有机萃取液，干燥并蒸发至干。所得残留物用硅胶快速柱层析纯化，用氯仿→乙酸乙酯为洗脱剂。收集纯组分并蒸发至干得到1.2g(66％)的纯品产物1H NMR(CDCl3)δ 2.10(3s，9H，3COCH3)，3.98(s，3H，OCH3)，4.22(m，1H)，4.46(m，2H)，5.54(t，1H)，5.76(m，1H)，6.04(d，1H，C1’H)和8.38(s，1H，C3H)。C15H19N3O9(385.22)的分析计算值C，46.75；H，4.97；N，10.91。实测值C，46.82；H，4.57；N＝10.71。
实施例31-β-L-呋喃核糖基-1，2，4-三唑-3-甲酰胺(21)于0℃将上述产物(20)(1.1g)溶于甲醇/氨中，并置于钢瓶(bomb)中。将该钢瓶密封并于室温下搅拌18小时。将该钢瓶冷却、打开并蒸发至干。用少量乙醇将残留物结晶。上述产物结晶，但当过滤时，该结晶重新吸收水分并变成糊状。将该结晶过程重复数次。最后自甲醇/乙醇混合物中结晶。将该无色结晶过滤，用甲醇洗涤并真空干燥。将滤液再次蒸发，放置后进一步得到结晶。总产量0.5g(72％)；mp177-179℃；[a]D＝+38.33(c 3mg/ml H2O)；D-型三氮唑核苷[a]D＝-36.0(c 3.0mg/ml H2O)；1H NMR(Me2SO-d6)δ 3.46(m，1H，C5’H)，3.60(m，1H，C5’H)，3.92(q，1H，C4’H)，4.12(q，1H)，4.34(q，1H)，4.88(t，1H，C5’OH)，5.20(d，1H)，5.58(d，1H)，5.80(d，1H，C1’H)，7.60(bs，1H，NH)，7.82(bs，1H，NH)和8.82(s，1H，C3H)。C8H12N4O5(244.20)的分析计算值C，39.34；H，4.95；N，22.94。实测值C，39.23；H，4.97；N，22.91。
实施例42，3-O-异亚丙基-L-核糖(22)
在氩气环境下于室温向搅拌的L-核糖(30.0g，260mmol)的无水丙酮(200ml)悬浮液中加入碘(1.27g，10mmol)。将该反应混合物搅拌1小时(在此期间该溶液变均匀)并用硫代硫酸钠溶液(1M)骤冷。将该溶液蒸发至干。将残留物溶于二氯甲烷(250ml)，无水硫酸镁干燥，过滤并用二氯甲烷(150ml)洗涤所得固体。将合并的滤液蒸发至干。将残留物置于用氯仿装柱的硅胶柱(8×116cm)的顶部。用氯仿(500ml)、氯仿∶乙酸乙酯(9∶1，1000ml)和氯仿∶乙酸乙酯(7.3，1500ml)洗脱该柱。收集在氯仿∶乙酸乙酯(7∶3)洗脱的纯品产物，蒸发得到油状残留物34.5g(90％)。该油状残留物用于下一个反应。1H NMR(CDCl3)δ1.30和1.38(2s，6H，异亚丙基CH3)，3.70(m，3H)，4.08(m，1H)，4.38(m，1H)，4.55(d，1H)，4.81(d，1H)和5.38(m，1H)。
实施例51-脱氧-1-肼基-2，3-O-异亚丙基-L-核糖(23)在氩气环境下、于室温下用30分钟时间，通过滴加无水肼(42.0g，1313mmol)的无水甲醇(100ml)溶液处理2，3-O-异亚丙基-L-核糖22(34.5g，182mmol)的无水甲醇(200ml)溶液。在无水条件、于室温下搅拌该几乎无色的溶液18小时。将该溶液真空蒸发得到无色糖浆状物。重复将该糖浆状物与无水甲醇(5×100ml)共同蒸发。将所得糖浆状物在真空泵压力(0.1torr)下短时加热(70℃)，然后保持该压力下干燥12小时。产量为35.0(95％)。该物质无须进一步纯化即可用于下一步骤。
实施例65-氨基-4-氰基-1-(2’，3’-O-异亚丙基-β-L-呋喃核糖基)吡唑(24)向1-脱氧-1-肼基-2，3-O-异亚丙基-L-核糖(23)(16.3g，79.90mmol)的无水乙醇(100ml)溶液中通入稳定的氩气流30分钟。于室温下，在1小时内将同样通入氩气的(乙氧基亚甲基)-丙二腈(malanonitrile)(10.37g，85mmol)的无水乙醇(100ml)溶液滴加至该快速搅拌的溶液中。将该溶液在氩气下搅拌另外30分钟，然后加热回流12小时。将该橙色溶液冷却至室温并真空蒸发至于。将该物质溶于乙酸乙酯(100ml)，然后用硅胶(50g)处理。将该混合物真空蒸发至干，将所得粉末置于硅胶(500g)柱(6×30cm，干填装)顶部。用二氯甲烷→乙酸乙酯溶剂梯度洗脱该柱。将纯品产物部分收集到一起并蒸发至泡沫状物产量17g(76％)；1H NMR(CDCl3)δ1.30和1.52(2s，6H，异亚丙基CH3)，3.86(m，2H，C5’H)，4.40(m，1H，C4’H)，4.80(bs，2H，NH2)，5.00(d，1H)，5.20(m，1H)，5.80(d，1H，C1’H)和7.54(bs，1H，C3H)。C12H16N4O4(280.28)的分析计算值C，51.43；H，5.75；N，19.99。实测值C，51.20；H，5.63；N，19.98。
实施例75-氨基-1-(β-L-呋喃核糖基)吡唑-4-腈(25)将5-氨基-1-(2’，3’-O-异亚丙基-β-L-呋喃核糖基)-吡唑-4-腈(24)(4.6g，16.43mmol)的90％三氟乙酸(30ml)溶液于室温下搅拌4小时。将该反应混合物蒸发至干，并将残留物与甲醇(3×35ml)共同蒸发。该残留物用于下一个反应。
实施例85-氨基-1-(β-L-呋喃核糖基)吡唑-4-甲酰胺(26)向(25)(4.60g)的氢氧化铵(35ml)溶液中加入30％的过氧化氢(2ml)。于室温下将该混合物在压力瓶中搅拌18小时，将压力瓶冷却，小心的打开并将挥发性产物蒸发至干。所得残留物与甲醇(3×20ml)共同蒸发。用乙醇/水将粗品产物结晶得到纯品产物3.5g(71％)1HNMR(DMSO-d6)δ3.57(m，2H，C5’CH2)，3.86(q 1H，C4’H)，4.11(q，1H，C3’H)，4.43(q，1H C2’OH)，5.63(d，1H J＝3.99Hz，C1’，H)，6.51(br s，2H，NH2)，6.71和7.26(2br s，2H，CONH2)，和7.69(s，1H，C3H)。C9H14N4O5(253.83)的分析计算值C，41.86；H，5.46；N，21.69。实测值C，41.57；H，5.40；N，21.61。
实施例95-氨基-1-(2’，3’-O-异亚丙基-β-L-呋喃核糖基)吡唑-3，4-二腈(27)在搅拌下、于0℃用30分钟时间，将四氰基乙烯(24.32g，190mmol)的无水乙醇(100ml)溶液滴加至1-脱氧-1-肼基-2，3-O-异亚丙基-L-核糖(233.0g，113.0mmol)的乙醇(100ml)溶液中。将该反应混合物在冰浴温度下搅拌另外2小时，然后在室温下搅拌15小时。将该棕色溶液过滤并蒸发至干。将所得残留物溶于甲醇(50ml)，吸收到硅胶(90g)上，并置于用二氯甲烷填装的硅胶柱(10×25cm)顶部。用二氯甲烷/乙酸乙酯(10∶1，v/v)洗脱该柱；收集均匀组分并蒸发至干。将残留的黄色泡沫状物用乙醇于室温下长时间结晶得到15g(44％)的纯品(27)mp℃；1H NMR(Me2SO-d6)δ1.31和1.48(2s，6H，异亚丙基-CH3)，3.29(m，2H，C5’CH2)，4.13(m，1H，C4’H)，4.83(m，1H，C3’H)，4.97(t，1H，C5’OH)，5.24(m，1H C2’H)，6.12(s，1H，C1’H)，7.65(s，2H，NH2)。C13H15N5O4(305.29)的分析计算值C，51.14；H，4.95；N，22.94。实测值C，51.20；H，5.04；N，22.61。
实施例105-氨基-1-β-L-呋喃核糖基吡唑-3，4-二腈(28)于室温下将5-氨基-1-(2’，3’-O-异亚丙基-β-L-呋喃核糖基)吡唑-3，4-二腈(4.60g，15.0mmol)的90％TFA/水(50ml)的悬浮液搅拌12小时。将溶剂蒸发并将残留物与乙醇(3×50ml)共同蒸发。所获得的浅棕色残留物用于下一个反应。
实施例11
5-氨基-1-β-L-呋喃核糖基吡唑-3，4-二甲酰胺(29)将5-氨基-1-β-L-呋喃核糖基吡唑-3，4-二腈(28)(2.60g，10.0mmol)的TFA盐溶于浓氢氧化铵(28％，100ml)中，并用过氧化氢(30％，15ml)处理。于室温下将该反应混合物在压力瓶中搅拌12小时，然后蒸发至于。将残留物与甲醇(3×50ml)共同蒸发。粗品用乙醇/水混合物结晶得到2.0g(68％)的(29)mp×℃；1H NMR(Me2SO-d6)δ3.60(m，2H，C5’CH2)，3.87(m，1H，C4’H)，4.18(m，1H，C3’H)，4.54(m，1H，C2’H)，4.91(t，1H，C5’OH)，5.03和5.38(2d，2H C2’，3’OH)，5.69(d，1H，C1’H)，6.99(brs，3H，NH2和CONH(H))，7.72和7.78(2s，2H，CONH2)，9.65(d 1H，CON(H)H)。C10H15N5O6(301.26)的分析计算值C，39.87；H，5.03；N，23.25。实测值C，39.72；H，5.40；N，23.61。
实施例121，2，3-三唑-4，5-二羧酸二甲酯(30)于0℃在30分钟内，向搅拌的叠氮化钠(5.03g，77.39mmol)的DMF(120ml)的悬浮液中滴加乙炔-二羧酸二甲酯(10.0g，70.36mmol)的DMF(100ml)溶液。30分钟后，于30℃在真空中除去溶剂得到淡紫棕色固体。将该固体用乙醚洗涤二次，溶于水(100ml)中。用浓盐酸将该水溶液酸化至pH2。水层第一次用乙醚(100ml)萃取，然后用氯仿(100ml)萃取。将合并的有机层蒸发，得到淡红色固体128-130℃。用热己烷洗涤该固体并用苯结晶产量11.0g(85％)；1H NMR(CDCl3)δ4.00(s，6H)，11.87(br s，1H，NH)。
实施例131-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖(5)向L-核糖(25.0g，166.66mmol)的甲醇(300ml)溶液中加入25ml的饱和甲醇制氯化氢，并于室温下搅拌6小时。6小时后，通过用二氯甲烷/甲醇9∶1作展开剂的TLC指示该反应完成。反应完成后，加入无水吡啶(30ml)并将溶剂蒸发。向残留物中加入另外的30ml吡啶并蒸发至干。将残留物溶于无水吡啶(200ml)和二氯甲烷(150ml)，然后冷却至0℃。滴加苯甲酰氯(96.26ml，830.12mmol)，并于室温下搅拌过夜。用以己烷/乙酸乙酯(7∶3)为展开剂的TLC指示反应的完成。将溶剂蒸发，残留物溶于氯仿(300ml)，并用水(200ml)和饱和碳酸氢钠(200ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸发氯仿后，残留物与甲苯共蒸发得到油状残留物。将该残留物溶于乙酸(200ml)、乙酸酐(85.0ml；770.9mmol)和硫酸(4.46ml；83.29mmol)中。将反应混合物于室温下搅拌过夜，此后用TCL(己烷/乙酸乙酯7∶3)指示反应的完成。将溶剂真空蒸发，所得残留物与甲苯共蒸发。将棕色残留物用乙醇研磨得到淡棕色结晶。将该固体过滤并用乙醇重结晶得到为白色结晶的1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-L(+)-呋喃葡萄糖40.5g(48.0％)mp 125-125℃；1H NMR(CDCl3)δ4.49(m，1H，C5’H)，4.77(m，2H，C4’H和C5’H)，5.80(d，1H)，5.93(m，1H C2’H)，6.43(d，1H C1’H，J1，2＝1.5Hz)和7.30-8.09(m，15H，PhH)。
实施例142-(2’，3’，5’-三-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖基)-1，2，3-三唑-4，5-二羧酸二甲酯(31)将1，2，3-三唑-4，5-二羧酸二甲酯(3.70g，20.0mmol)、六甲基二硅胺烷(HMDS，60ml)和硫酸铵(0.1g)的混合物在回流下(油浴温度140℃)加热12小时，并排除水分。通过真空蒸馏除去过量的HMDS得到三甲基甲硅烷基衍生物，并将其溶于无水乙腈(100ml)中。
向上述澄清的溶液中加入1-O-乙酰基2，3，5-三-O-苯甲酰基-L-呋喃核糖(10.12g，20mmol)，并将该混合物搅拌10分钟。向该搅拌的溶液中加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(4.6ml，26.0mmol)，并于室温下继续搅拌12小时。将反应混合物蒸发，残留物溶于二氯甲烷(500ml)。按顺序用饱和碳酸氢钠水溶液(3×100ml)、饱和氯化钠溶液(3×100ml)和水(3×50ml)洗涤上述有机层，并用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发得到12.0g(95％)的311H NMR(Me2SO-d6)δ3.88(s，6H，2OCH3)，4.65(m，2H，C5’H)，5.01(m，1H，C4’H)，6.10(m，1H，C3’H)，6.32(m，1H C2’H)，6.88(d，1H C1’H，J1，2＝2.75Hz)和7.45-7.95(m，15，PhH)。
实施例152-β-L-呋喃核糖基-1，2，3-三唑-4，5-二甲酰胺(32)将化合物31(6.0g，9.5mmol)溶于甲醇/氨(于0℃用无水氨饱和的无水甲醇，60ml)，并置于钢反应器中。将容器于95℃加热16小时。将反应器冷却，小心的打开，在室温下使氨蒸发。将甲醇蒸发至干，将残留物用热甲苯(3×50ml)研磨并过滤。棕色残留物自乙醇水溶液(95％)中结晶得到2.40g(89％)的32mp 210-212℃；1H NMR(Me2SO-d6)δ3.45和3.59(m，2H，C5’H)，3.98(m，1H，C4’H)，4.25(m，1H，C3’H)，4.54(m，1H，C2’H)，4.78(t，1H，C5’OH，D2O可交换)，5.27和5.67(2d，2H，C2’，3’OH，D2O可交换)，5.89(d，1H，J1’，2’＝3.85Hz，C1’H)，8.05和9.05(2br s，4H，2 CONH2)。C9H13N5O6(287.23)的分析计算值C，37.63；H，4.56；N，24.38。实测值C，37.52；H，4.19；N，24.59。
实施例161-(2’，3’，5’-三-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖基)吡啶-4-酮-3-甲酰胺(33)向六甲基二硅胺烷(50ml，239.77mmol)和氯三甲基硅烷(1.0ml，21.43mmol)的混合物中加入吡啶-4-酮-3-甲酰胺(1.38g，10.0mmol；根据下列报道的方法制备W.C.J.Ross，J.Chem.Soc.，C，1816，1966；W.Herz和D.R.K.Murty，J.Org.Chem.，26，122，1961)。将上述混合物回流搅拌2小时，然后真空蒸发至干，进一步于60℃高真空下干燥2小时。将所得干燥的胶状残留物悬浮于新蒸馏的1，2-二氯乙烷(50ml)，并向该悬浮液加入1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-L-呋喃核糖(5.06g，10.0mmol)和新蒸馏的SnCl4(1.0ml，8.52mmol)。将反应混合物回流1.5小时，冷却并用二氯甲烷(100ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)稀释。通过硅藻土过滤，该混合物并用二氯甲烷(20ml)冼涤滤床。分离有机层，用水洗涤至洗涤液为中性，用无水硫酸钠干燥。将有机萃取液蒸发至干得到胶状残留物。该残留物用二氯甲烷→乙酸乙酯为洗脱液的硅胶快速层析纯化。收集纯品部分并浓缩得到为白色泡沫状物的0.50g(9％)的331H NMR(CDCl3)δ4.94(m，3H，C4’H和C5’H)，6.12(m，1H)，6.20(m，1H)，6.32(d，1H)和7.20-8.30(m，20H)。
实施例171-β-L-呋喃核糖基吡啶-4-酮-3-甲酰胺(34)将化合物33(0.5g，0.86mmol)溶于无水甲醇制的氨(50ml)中，并于室温下在瓶中搅拌15小时。将该溶液浓缩为小体积并于4℃冷却过夜。将形成的结晶产物过滤，用冷甲醇洗涤。将该固体自无水乙醇中重结晶得到0.23g(87％)的纯品产物mp 209-211℃；1H NMR(Me2SO-d6)δ3.60(m，2H，C5’H)，3.93(m，1H，C4’H)，4.09(m，1H，C3’H)，4.34(m，1H C2’H)，5.11(m，1H，C5’OH，D2O可交换)，5.22和5.47(2m，2H，C2’，3’OH，D2O可交换)，5.84(d，1H，J1’，2’＝6.3Hz，C1’H)，7.21(m，2H，PhH)，7.64(m，2H，PhH和CONH2)，和8.44(s，1H，CONH2)。C11H14N2O6(270.24)的分析计算值C，48.89；H，5.22；N，10.37。实测值C，48.89；H，5.42；N，10.51。
实施例182，3，5-三-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖基叠氮化物(35)于0℃，将无水氯化氢通入细粉状、干燥的1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-L-核糖(20.0g，39.52mmol)的乙醚(300ml)悬浮液直到获得澄清的溶液(2-3小时)。将该混合物于0℃静置过夜。除去溶剂，并将残留胶状物按顺序与无水苯(2×25ml)和甲苯(25ml)蒸发。将该残留物溶于乙腈(250ml)中。向此中加入叠氮化钠(20.0g，307.6mmol)，并将反应混合物在氩气环境下回流2小时。反应完成后(如以己烷/乙酸乙酯(7∶3)为展开剂的TLC所测定)，将该溶液过滤，蒸发得到具有定量产率的油状产物(14.6g)。该产物经高真空干燥得到白色泡沫状物。干燥的产物用于下一步反应。1H NMR(CDCl3)δ4.54(m，1H)，4.76(m，2H)，5.57-5.58(dd，1H)，5.68(d，1H，J＝1.65Hz)，5.84-5.86(m，1H)和7.34-8.12(m，15H，PhH)。
实施例195-氨基-1-(2’，3’，5’-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)三唑-4-甲酰胺(36)将N，N-二甲基甲酰胺(60ml)加至冷(0℃)的氢氧化钾(1.72g，30.7mmol)的水(10ml)溶液中，并将该溶液于此温度下搅拌10分钟。向该溶液中加入氰基乙酰胺(2.58g，30.68mmol)，然后于0℃搅拌该混合物直到所有的固体物质溶解。向该溶液中一次性加入2，3，5-三-O-苯甲酰基-b-L-呋喃核糖基叠氮化物(10.0g，20.5mmol)，并将该反应物于-5℃搅拌14小时。将该琥珀色溶液真空(水浴50℃)蒸发得到橙色半固体，并将其按顺序用无水乙醇(2×50ml)和甲苯(3×50ml)真空中共蒸发得到粘稠的橙色胶状物。将该胶状物溶于无水甲醇(150ml)，加入甲醇钠(1N，25ml)，将该溶液于室温、无水条件下搅拌6小时。用Dowex50X H+离子交换树脂(约35ml湿树脂)处理该琥珀色溶液，将pH调节为6。过滤该溶液，用另外的甲醇(50ml)洗涤该树脂床，将合并的滤液真空(水浴80℃)蒸发至干得到橙色胶状物。将该胶状物用乙酸乙酯(6×50ml)重复研磨，每一次研磨后倾析直到胶状物固化为褐色无定形固体。将灰白色粗品2.5g(32％)经色谱纯化。数次结晶后，含有杂质的产物转化为如下所述的乙酸盐形式。
将上述粗品物质(0.4g，1.54mmol)溶于无水吡啶(10ml)中。在氩气环境中冷却该溶液至0℃，并用乙酸酐(0.95g，9.26mmol)处理。于室温下将反应混合物搅拌过夜，并用甲醇(1.0ml)骤冷。除去溶剂，将残留物溶于二氯甲烷(100ml)。用饱和碳酸氢钠(100ml)和盐水(50ml)洗涤该有机层，干燥并蒸发至干。粗品产物用以乙酸乙酯为洗脱剂的快速硅胶层析纯化产量0.52g(88％)；1H NMR(CDCl3)δ2.12(3s，9H，3COCH3)，4.32-4.52(m，3H)，5.64(m，1H，C3’H)，5.85(m，1H，C2’H)，6.00(br s，2H NH2)，6.32(d，1H C1’H)和8.73(br s，2H，CONH2)。
实施例205-氨基-1-β-L(+)-呋喃核糖基三唑-4-甲酰胺(37)将化合物36(0.5g，1.29mmol)溶于甲醇制的氨(50ml，于℃饱和)。于室温下将反应混合物搅拌16小时，蒸发至干。用乙酸乙酯研磨该残留物三次，将该固体自最小量的无水乙醇中结晶得到无色固体mp159-161℃；1H NMR(Me2SO-d6)δ3.40-3.52(m，2H，C5’H)，3.93(m，1H，C4’H)，4.19(m，1H，C3’H)，4.46(m，1H，C2’H)，4.74，5.22，5.62(m，3H，3 OH，D2O可交换)，5.84(d，1H，J＝3.90Hz，C1’H)，7.95(br s，2H)和9.20(br s，2H)。C8H13N5O5(259.22)的分析计算值C，37.07；H，5.05；N，27.02。实测值C，37.36；H，5.14；N，27.01。
实施例215-O-乙酰基-1-(2’，3’，5’-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)三唑-4-甲酰胺(38)将N，N-二甲基甲酰胺(40ml)加至冷(0℃)的氢氧化钾(1.16g，20.82mmol)的水(20ml)溶液中，并将该溶液于此温度下搅拌10分钟。向该溶液中加入丙酰胺酸乙酯(2.73g，20.82mmol)，然后于0℃搅拌该混合物直到所有的固体物质溶解。向该溶液中一次性加入2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖基叠氮化物(6.76g，13.88mmol)，并将该反应物于-5℃搅拌14小时。将该琥珀色溶液真空(水浴80℃)蒸发得到橙色半固体，并将其按顺序用无水乙醇(2×50ml)和甲苯(3×50ml)真空中共蒸发得到粘稠的橙色胶状物。将该胶状物溶于无水甲醇(150ml)，加入甲醇钠(0.5N，10ml)，将该溶液于室温、在无水条件下搅拌6小时。用Dowex 50 X H+离子交换树脂(约35ml湿树脂)处理该琥珀色溶液，将pH调节为6。过滤该溶液，用另外的甲醇(50ml)洗涤该树脂床，将合并的滤液真空(水浴80℃)蒸发至干得到橙色胶状物。将该胶状物用乙酸乙酯(6×50ml)重复研磨，每一次研磨后倾析直到胶状物固化为褐色无定形固体。将该固体悬浮于无水吡啶(30ml)和乙酸酐(7.8ml，83.28mmol)中，并于室温、无水条件下将其搅拌18小时。将反应混合物通过填装有硅藻土的浅床过滤。用新的吡啶(50ml)洗涤该硅藻土床，将合并的滤液真空蒸发至干得到棕色胶状物。将胶状物溶于二氯甲烷(150ml)。用饱和碳酸氢钠(100ml)和盐水(50ml)洗涤该有机层，干燥并蒸发至干。粗品产物用以二氯甲烷→乙酸乙酯为洗脱剂的快速硅胶层析纯化。收集纯品组分并蒸发得到1.5g(42％)的纯品产物38。1HNMR(CDCl3)δ2.14(3s，9H，3 COCH3)，2.60(s，3H，COCH3)，4.15-4.58(m，3H，C4’H和C5’H)，5.62(m，1H，C3’H)，5.82(m，1H，C2’H)，6.82(d，1H C1’H)和10.63(br s，2H，CONH2)。
实施例225-羟基-1-β-L(+)-呋喃核糖基三唑-4-甲酰胺(39)将化合物38(1.5g，3.50mmol)溶于甲醇制的氨(50ml，于℃饱和)。于室温下将反应混合物搅拌16小时，蒸发至干。用乙酸乙酯研磨该残留物三次，将该固体自最小量的无水乙醇结晶得到0.70g(77％)的39mp 162-164℃；1H NMR(Me2SO-d6)δ3.40-3.50(m，2H，C5’H)，3.84(m，1H，C4’H)，4.17(m，1H，C3’H)，4.32(m，1H，C2’H)，4.90(t，1H，C5’OH)，5.20，5.58(2d，2H，2OH，D2O可交换)，5.76(d，1H，J＝3.90Hz，C1’H)，7.58和7.80(2br s，2H，CONH2)和8.82(s，1H，C5OH)。C8H12N4O6(260.21)的分析计算值C，36.92；H，4.65；N，21.53。实测值C，36.90；H，4.79；N，21.43。
实施例231-(2’，3’，5’-三-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖基)-6-甲基尿嘧啶(40)于135℃将6-甲基尿嘧啶(2.52g，20.0mmol)、六甲基二硅胺烷(50ml)和硫酸铵(100mg)的混合物回流6小时。真空除去溶剂，所得残留物用无水甲苯(2×50ml)共蒸发二次以除去最后痕量的六甲基二硅胺烷。将如此获得的固体真空干燥6小时。向2，4-双(三甲基甲硅烷氧基)-6-甲基嘧啶(20.0mmol)的无水乙腈(100ml)溶液中加入1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-L-呋喃核糖(10.12g，20mmol)和三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(5.78g，26.0mmol)。将反应混合物于室温、氩气中搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩，并将残留物溶于二氯甲烷(200ml)中。将有机层用饱和碳酸氢钠(200ml)和盐水(100ml)洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩得到白色泡沫状物。用以二氯甲烷→乙酸乙酯为洗脱液的硅胶快速柱层析进一步分离粗品产物得到二种产物。第二组分的产量为4.50g(42％)。1H NMR(CDCl3)δ2.28(s，3H，CH3)，4.65-4.81(m，3H，C4’H和C5’H)，5.60(m，1H，C3’H)，5.72(s，1H)，6.11(m，1H)，7.24-8.06(m，16H，PhH)和9.40(br s，1H，NH)。根据1H NMR第一组分(4.20g)不是需要的相应化合物。
实施例241-β-L-呋喃核糖基-6-甲基尿嘧啶(41)将40的溶液(4.50g，7.86mmol)溶于饱和的甲醇制的氨(60ml)中。于100℃，在钢瓶中将该反应混合物加热17小时。冷却反应容器至室温，浓缩为油状物。经硅胶快速柱层析纯化残留物，用二氯甲烷和甲醇(9∶1)作为洗脱剂。收集纯的组分，并蒸发得到白色固体。将其用2-丙醇重结晶得到1.98g(94％)纯品41mp 175-177℃；1H NMR(Me2SO-d6)δ2.24(s，3H，CH3)，3.42-3.57(m，2H，C5’H)，3.68(m，1H，C4’H)，4.0(m，1H，C3’H)，4.53(m，1H，C2’H)，4.68，4.94，5.22(m，3H，3OH，D2O可交换)，5.43(d，1H，C1’H，J1’，2’＝3.85Hz)，5.56(s，1H，C5H)和11.25(s，1H，NH)。C10H14N2O6(258.23)的分析计算值C，46.51；H，5.46；N，10.85。实测值C，46.66；H，5.26；N，10.66。
实施例251-(2’，3’，5’-三-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖基)-5-氮杂胞苷(42)将5-氮杂胞嘧啶(1.12g，10.0mmol)悬浮于六甲基二硅胺烷(50ml)和硫酸铵(100mg)的混合物中。于135℃，将该反应混合物回流6小时。然后，真空去除溶剂，将获得的残留物由无水甲苯(2×50ml)中共蒸发两次，以去除最后痕量的六甲基二硅胺烷。将如此获得的固体真空干燥6小时。于10℃，向2，4-N，双(三甲基硅烷基)-5-氮杂胞苷(10.0mmol)的无水1，2-二氯乙烷(150ml)溶液中加入1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-b-L-呋喃核糖(5.06g，10mmol)和四氯化锡(1.68ml，14.16mmol)。于10℃、氩气环境下，将该反应混合物搅拌2小时。经TLC监测该反应，用己烷和乙酸乙酯(7∶3)展开。TLC显示无原料残留。用二氯甲烷(250ml)稀释该反应混合物。用饱和的碳酸氢钠(200ml)和盐水(100ml)洗涤有机层，经硫酸钠干燥并浓缩为残留物。将残留物溶于甲苯中，通过硅藻土过滤去除未反应的5-氮杂胞嘧啶。将滤液蒸发至干，将残留物(5.20g)溶于乙醇中，并再次通过硅藻土过滤。目标化合物从滤液中结晶，为针状物4.45g(81％)mp 186-187℃；1H NMR(CDCl3)δ4.62-4.66(m，3H，C4’H和C5’H)，6.01(m，3H，C1’H，C2’H和C3’H)，7.26-8.06(m，17H，NH2和PhH)和8.48(s，1H，C6H)。
实施例264-氨基-1-β-L-呋喃核糖基三嗪-2(1H)-酮(5-氮杂胞苷43)将化合物42(4.0g，7.19mmol)溶于无水甲醇(60ml)中，加热至沸腾，用0.5M甲醇钠(20ml，10.0mmol)处理。原料快速溶解，溶液立即沉积出产物。于室温下将该混合物保持4小时，然后置于冰箱过夜。收集结晶，用冰冷的甲醇(10ml)洗涤，然后于室温下减压干燥。产量1.50g(86％)。从水-丙酮(1∶1)中重结晶获得分析用样品mp 220-222℃；1H NMR(D2O)δ3.78-3.97(m，2H，C5’H)，4.13(m，1H，C4’H)，4.20(m，1H，C3’H)，4.33(m，1H，C2’H)，6.31(d，1H，C1’H，J1’，2’＝2.5Hz)和8.24(s，1H，C6H)。C8H12N4O5(244.20)的分析计算值C，39.35；H，4.95；N，22.94。实测值C，34.09；H，4.28；N，22.98。
实施例271-(2’，3’，5’-三-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖基)-6-氮杂尿苷(44)将6-氮杂尿嘧啶(1.36g，12.0mmol)悬浮于六甲基二硅胺烷(50ml)和硫酸铵(50mg)的混合物中。于135℃，将该反应混合物回流6小时。然后，真空去除溶剂，将获得的残留物与无水甲苯(2×50ml)中共蒸发两次，以去除最后痕量的六甲基二硅胺烷。将如此获得的固体真空干燥6小时，并不经进一步鉴定用于下一步。于10℃，向2，4-双(三甲基硅烷基)-6-氮杂尿苷(12.0mmol)的无水1，2-二氯乙烷(60ml)溶液中加入1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-L-呋喃核糖(5.06g，10mmol)和四氯化锡(1.68ml，14.16mmol)。于室温、氩气环境下，将该反应混合物搅拌6小时。经TLC监测该反应，用己烷和乙酸乙酯(7∶3)展开。TLC显示无原料残留。用二氯甲烷(250ml)稀释该反应混合物。用冷的饱和碳酸氢钠(150ml)和盐水(100ml)洗涤有机层，经硫酸钠干燥并浓缩为白色泡沫状物。将残留物溶于二氯甲烷(100ml)中，通过硅藻土过滤去除未反应的6-氮杂尿嘧啶。将滤液蒸发得到残留物(4.50g)，将其溶于少量乙醇中，并再次通过硅藻土过滤。目标化合物从滤液中结晶，为针状物4.50g(79％)纯品44mp 193-195℃；1H NMR(Me2SO-d6)δ4.47-4.67(m，3H，C5’H)，4.71(m，1H，C4’H)，5.85(m，1H，C3’H)，5.93(m，1H，C2’H)，6.38(d，1H，J1’，2’＝2.56Hz，C1’H)，7.26-8.06(m，16H，C5H和PhH)和12.32(s，1H，NH)。
实施例281-β-L-呋喃核糖基6-氮杂尿嘧啶(6-氮杂尿苷45)将化合物44(4.5g，7.95mmol)溶于无水甲醇制的氨(60ml)中，并置于钢瓶中。将其于100℃加热16小时。然后将该反应容器冷却至室温，真空去除溶剂。用热甲苯(2×50ml)研磨获得的残留物。将残留物溶于95％的乙醇中，并置于室温下。过滤收集获得的白色固体结晶，真空干燥。产量1.75g(89％)。mp 151-153℃；1H NMR(Me2SO-d6)δ3.30-3.47(m，2H，C5’H)，3.73(m，1H，C4’H)，3.92(m，1H，C3’H)，4.17(m，1H，C2’H)，4.62，4.98，5.22(3br s，3H，3OH，D2O可交换)，5.82(d，1H，C1’H，J1’，2’＝3.85Hz)，7.48(s，1H，C5H)和11.20(br s，1H，NH)。C8H11N3O6(245.19)的分析计算值C，39.19；H，4.52；N，17.14。实测值C，38.81；H，4.58；N，17.04。
实施例29咪唑-4，5-二羧酸二乙酯(46)将咪唑-4，5-二羧酸(7.55g，50.0mmol)溶于无水乙醇(120ml)中。于冰浴上将该溶液冷却至0℃，通入干燥氯化氢气体1小时。然后于80℃下将该反应混合物回流7小时，在此过程中所有的原料均消耗完毕。蒸发溶剂，将获得的残留物溶于二氯甲烷(200ml)中，用三乙胺中和有机层。用冷水(100ml)和盐水(50ml)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到5.50g(52％)白色固体mp 175-177℃；1H NMR(CDCl3)δ1.40(t，3H)，4.41(m，2H)，7.84(1H，C2H)和11.55(br s，1H，NH)。
实施例301-(2’，3’，5’-三-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖基)咪唑-4，5-二羧酸二乙酯(47)于135℃回流下，将咪唑-4，5-二羧酸二乙酯(2.65g，12.50mmol)和硫酸铵(50mg)的混合物与六甲基二硅胺烷(50ml)一起加热6小时，将该反应混合物蒸发至干，将获得的残留物与无水甲苯(2×50ml)共蒸发两次，以去除最后痕量的六甲基二硅胺烷。将如此获得的固体真空干燥6小时，并不经鉴定用于下一步。于10℃，向上述残留物(12.5mmol)的1，2-二氯乙烷(60ml)溶液中加入1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-L-呋喃核糖(5.06g，10mmol)和四氯化锡(1.68ml，14.16mmol)。于室温氩气环境下，将该反应混合物搅拌6小时。经TLC监测该反应，用己烷和乙酸乙酯(7∶3)展开。TLC显示无原料残留。用二氯甲烷(200ml)稀释该反应混合物。用冷的饱和碳酸氢钠(200ml)和盐水(100ml)洗涤有机层，经硫酸钠干燥并浓缩为白色泡沫状物。将残留物溶于二氯甲烷(100ml)中，通过硅藻土过滤去除锡盐。真空蒸发后，将残留物(4.70g)溶于乙醇中，并再通过硅藻土过滤。目标化合物47从滤液中结晶出来，为针状物。产量4.70g(72％)mp 134-136℃；1H NMR(CDCl3)δ1.28(t，3H，CH3)，1.37(t，3H，CH3)，4.28-4.40(m，4H，2 CH2)，4.65-4.88(m，3H，C4’H和C5’H)，5.85(m，2H，C2’H和C3’H)，6.68(d，1H，C1’H，J1’，2’＝3.90Hz)和7.26-8.08(m，16H，C2H和PhH)。
实施例311-β-L-呋喃核糖基咪唑-4，5-二甲酰胺(48)将化合物47(4.0g，6.09mmol)溶于无水甲醇制的氨(60ml)中，于100℃在钢瓶中加热16小时。然后将该反应混合物冷却至室温。产物从甲醇中结晶出来。过滤取出沉淀的产物，进一步浓缩滤液又得到第二批产物。将合并的产物从甲醇中再结晶一次得到1.68g(100％)白色固体mp 224-226℃；1H NMR(Me2SO-d6)δ 3.53-3.75(m，2H，C5’H)，3.84(m，1H，C4’H)，3.96(m，2H，C2’H和C3’H)，4.97，5.16，5.36(3br s，3H，3 OH，D2O可交换)，6.49(d，1H，C1’H，J1’，2’＝2.1Hz)，7.60(s，1H，CONH2)，7.88(s，1H，CONH2)，7.99(s，1H，CONH2)，8.48(s，1H，C2H)和10.59(s，1H，CONH2)。C10H14N4O6(286.24)的分析计算值C，41.96；H，4.93；N，19.57。实测值C，41.89；H，5.05；N，19.41。
实施例321-(2’，3’，5’-三-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖基)-3-羟基-1，2-吡唑-4-羧酸乙酯(49)将3-羟基-1，2-吡唑-4-羧酸乙酯(1.95g，12.50mmol)和硫酸铵(50mg)的六甲基二硅胺烷(50ml)中的混合物回流加热6小时，将该反应混合物蒸发至干，将获得的残留物与无水甲苯(2×50ml)共蒸发两次，以去除最后痕量的六甲基二硅胺烷。将如此获得的固体真空干燥6小时，并用于下一步反应。于10℃，向上述三甲基硅烷基衍生物(12.5mmol)的无水1，2-二氯乙烷(60ml)溶液中加入1-O-乙酰基2，3，5-三-O-苯甲酰基-L-呋喃核糖(5.06g，10mmol)和四氯化锡(1.68ml，14.16mmol)。于室温、氩气环境下，将该反应混合物搅拌6小时。用二氯甲烷(200ml)稀释该反应混合物。用饱和碳酸氢钠(200ml)、水(100ml)和盐水(100ml)洗涤有机层，经硫酸钠干燥并浓缩为泡沫状物。将残留物溶于二氯甲烷(70ml)中，通过硅藻土过滤去除锡盐。粗品产物经以二氯甲烷→乙酸乙酯为流动相的硅胶快速柱层析纯化。收集纯品组分并蒸发得到3.50g(57％)白色泡沫状物1H NMR(CDCl3)δ1.36(t，3H，CH3)，4.30(m，2H，CH2)，4.52-4.82(m，3H，C4’H和C5’H)，6.08-6.32(m，3H，C1’H，C2’H和C3’H)和7.26-8.08(m，16H，C5H和PhH)。
实施例331-β-L-呋喃核糖基-3-羟基-1，2-吡唑-4-甲酰胺(50)将49(3.50g，5.71mmol)的饱和甲醇制的氨(60ml)溶液于100℃在钢瓶中加热16小时。然后将该反应混合物冷却至室温并浓缩。用甲苯(2×50ml)研磨该残留物以除去苯甲酰胺。将残留物溶于最小量的无水乙醇中，并于室温下静置过夜。过滤出所得结晶，进一步浓缩滤液又得到第二批产物。将合并的产物从乙醇中再一次重结晶得到固体，通过过滤收集该固体并真空干燥得到1.0g(68％)mp 178-180℃；1H NMR(Me2SO-d6)δ 3.37-3.52(m，2H，C5’H)，3.78(m，1H，C4’H)，3.98(m，1H，C3’H)，4.19(m，1H，C2’H)，4.81，5.05，5.34(3br s，3H，3 OH，D2O可交换)，5.38(d，1H，C1’H，J1’，2’＝4.2Hz)，6.98(bs，1H，CONH2)，7.16(bs，1H，CONH2)，8.08(s，1H，C5H)和10.98(bs，1H，C3OH)。C9H13N3O6(259.22)的分析计算值C，41.70；H，5.05；N，16.21。实测值C，41.52；H，5.23；N，16.40。
实施例341-叠氮基-2，3-异亚丙基-b-L-呋喃核糖(51)向2，3，5-三-O-苯甲酰基-1-叠氮基-b-L-呋喃核糖(9.0g，18.4mmol)的无水甲醇(60ml)溶液中加入0.5M的甲醇钠溶液(10.0ml，5.0mmol)。将反应混合物于室温下搅拌过夜。反应物的TLC(己烷/乙酸乙酯；7∶3)指示原料完全转化为极性更大的化合物。用无水Dowex 50 H+树脂中和反应混合物，并通过过滤除去树脂。将滤液蒸发至干，并将其溶于水(50ml)。用二氯甲烷(2×100ml)萃取该水层以除去苯甲酸甲酯，然后将水层真空浓缩。用五氧化二磷将该残留物进一步干燥，无须进一步鉴定用于下一个合成步骤。
将上述粗品产物(3.0g，17.14mmol)悬浮于无水丙酮(200ml)中，并用1，1-二甲氧基丙烷(50ml)和真空干燥的Dowex 50 H+树脂(5.0g)处理。将该反应混合物于室温下搅拌2小时，过滤，用无水丙酮(100ml)洗涤该树脂。该滤液蒸发至干。用以二氯甲烷→乙酸乙酯为流动相的硅胶快速柱层析纯化上述残留物。收集纯品组分并浓缩得到3.60g(97％)油状产物1H NMR(CDCl3)δ 1.44和1.27(2s，6H，异亚丙基CH3)，2.70(br s，1H，C5’OH，可交换的)，3.66(m，2H，C5’H)，4.34(m，1H，C4’H)，4.46(d，1H，C3’H)，4.72(d，1H，C2’H)和5.50(s，1H，C1’H)。
实施例351-叠氮基-2，3-O-异亚丙基-5-O-叔丁基二甲基硅烷基-b-L-呋喃核糖(52)向1-叠氮基-2，3-O-异亚丙基-b-L-呋喃核糖(4.20g，20mmol)的无水DMF(25ml)溶液中加入咪唑(2.38g，35.0mmol)和叔丁基二甲基硅烷基氯(4.50g，30.0mmol)。于室温、氩气环境下，将该反应混合物搅拌过夜。16小时后的反应混合物TLC显示原料完全转化为产物。真空去除溶剂，将残留物溶于二氯甲烷(200ml)中。用水(100ml)、饱和的碳酸氢钠(100ml)和盐水(100ml)洗涤有机层，经硫酸钠干燥并浓缩为油状的产物。经硅胶柱快速柱层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脱，得到6.22g(94％)目标化合物，为油状物1H NMR(CDCl3)d 0.07(s，6H)，0.9(s，9H)，1.27和1.47(2s，6H，异亚丙基CH3)，3.66(m，2H，C5’H)，4.34(m，1H，C4’H)，4.46(d，1H，C3’H)、4.72(d，1H，C2’H)和5.50(s，1H，C1’H)。
实施例361-氨基-2，3-O-异亚丙基-5-O-叔丁基二甲基硅烷基-β-L-呋喃核糖(53)于50psi下，在parr氢化器中将1-叠氮基-2，3-O-异亚丙基-β-L-呋喃核糖(6.0g，18mmol)和Pd/C(0.25g)的甲醇(50ml)混合液氢化过夜。过滤该反应混合物，用甲醇(20ml)洗涤催化剂。将合并的滤液蒸发至干，并于真空下经五氧化二磷干燥过夜，并不经鉴定用于下一个反应。产量5.0g(90％)。
实施例375-氨基-(2’，3’-O-异亚丙基-5’-O-叔丁基二甲基硅烷基-β-L-呋喃核糖基)咪唑-4-羧酸乙酯(54)用15分钟，向53(5.0g，16.44mmol)的无水二氯甲烷(60ml)搅拌溶液中加入N-氰基-N-(乙氧基羰基甲基)甲亚胺酸乙酯(4.0g，22.18mmol，Robinson，D.H.等J.Chem Soc.，Perkin 1，1715-1717，1972)。于室温、氩气环境下，将该反应混合物搅拌过夜。用二氯甲烷(100ml)稀释该反应物，用饱和的碳酸氢钠(100ml)、水(50ml)和盐水(50ml)洗涤有机层。干燥有机萃取物，并浓缩得到粗品产物。将粗品产物经硅胶快速层析纯化，用二氯甲烷→乙酸乙酯作为洗脱剂。收集纯的组分并蒸发，得到5.50g(76％)，为白色泡沫状物1H NMR(CDCl3)δ 0.28(m，6H)，1.1(m，9H)，1.55(m，9H)，4.00(m，2H，C5’H)，4.53(m，3H)，5.0(m，1H)，5.78(m，1H)，6.06(d，1H，C1’H)和7.44(s，1H，C2H)。
实施例385-氨基-(2’，3’-O-异亚丙基-5’-O-叔丁基二甲基硅烷基-β-L-呋喃核糖基)咪唑-4-甲酰胺(55)于100℃在钢瓶中，将54(5.0g，11.33mmol)的甲醇制的氨(60ml)溶液加热12小时。冷却钢瓶，小心打开并浓缩。将粗品产物经硅胶快速层析纯化，用二氯甲烷→乙酸乙酯作为洗脱剂。收集纯的组分并蒸发，得到4.0g(88％)，为白色泡沫状物。
实施例395-氨基-(2’，3’-O-异亚丙基-β-L-呋喃核糖基)咪唑-4-甲酰胺(56)于室温，向55(4.0g，9.97mmol)的二氯甲烷(50ml)搅拌溶液中加入Et3N.3HF(50mmol)。将该反应混合物搅拌过夜并蒸发至干。将残留物经硅胶快速层析纯化，用二氯甲烷→乙酸乙酯作为洗脱剂。收集纯的组分并蒸发，得到2.10g(71％)，为白色泡沫状物。
实施例405-氨基-1-β-L-呋喃核糖基咪唑-4-甲酰胺(57)于0℃向56(2.0g，6.71mmol)的二氯甲烷(20ml)的搅拌溶液中加入90％的三氟乙酸(20ml)。将该反应混合物于0℃搅拌1小时，并蒸发至干。将残留物与无水甲醇(20ml)共蒸发。将该过程重复三次以除去最后痕量的TFA。将残留物经氢氧化铵(10ml)处理并蒸发至干。将残留物与无水乙醇(3×20ml)共蒸发。该残留物自乙醇中结晶得到1.5g(87％)纯品产物。
实施例411-β-L-(2’，3’，5’-三-O-苯甲酰基)呋喃核糖基)-2-氧代-Δ4-咪唑啉-4-羧酸甲酯(59)将2-氧代-Δ4-咪唑啉-4-羧酸甲酯58(542mg，3.82mmol)、六甲基二硅胺烷(HMDS，28ml)和硫酸铵(75mg，0.56mmol)的混合物于回流下加热。在40分钟内形成澄清的溶液，将反应物继续回流另外3.5小时。蒸发以去除过量的HMDS。将所得产物(棕色油)进一步真空干燥1小时。
于室温下，向上述干燥的甲硅烷基碱基中加入1-O-乙酰基2，3，5-O-三-苯甲酰基-L-呋喃核糖(1.93g，3.82mmol)的无水二氯乙烷(28ml)溶液，然后滴加四氯化锡(1.39g，0.63ml，5.35mmol)。加入后，将反应混合物于室温下静置过夜(约17小时)。将反应混合物经硅胶垫过滤，用乙酸乙酯洗脱。用饱和碳酸氢钠洗涤上述乙酸乙酯溶液，过滤，用盐水洗涤二次。分离该有机层，经硫酸钠干燥，浓缩，并经硅胶快速层析(86％二氯甲烷，14％乙酸乙酯)纯化得到灰白色固体的797mg(36％)产物1H NMR(Me2SO-d6)δ 3.70(s，3H)，4.60(dd，1H，J1’，2’＝12.7，6.6Hz)，4.70(m，2H)，5.93(dd，1H)，5.98(d，1H)，6.05(dd，1H)，7.46(m，6H)，7.63(m，3H)，7.71(s，1H)，7.91(m，6H)和11.15(s，1H)。
实施例421-β-L-呋喃核糖基-2-氧代-Δ4-咪唑啉-4-甲酰胺(60)将化合物59(1.26g，2.15mmol)溶于甲醇制的氨(45ml，于0℃用氨预饱和)。将该溶液密封于钢瓶中，并于95℃加热15小时。将该反应混合物冷却至室温，蒸发溶剂，该残留物用氯仿洗涤三次以除去反应所产生的苯甲酰胺。然后将甲醇(15ml)加至该残留物中并加热回流。将氯仿加至该回流的澄清溶液中直到产生痕量的沉淀。通过抽滤快速过滤该热的混合物，将滤液蒸发至干得到淡棕色油。用无水乙腈浸泡上述油得到为淡棕色的产物产量322mg(58％)；mp 174-178℃。1HNMR(Me2SO-d6)δ 3.48(m，2H)，3.77(m，1H)，3.94(m，1H)，4.05(m，1H)，4.90(m，1H)，5.08(d，1H)，5.30(d，1H)，5.36(d，1H)，7.30(s，1H)，7.31(br s，2H)和10.47(br s，1H)。
实施例432，3，5-三-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖基-1-腈(61)于室温、氩气环境下，向1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖(60℃干燥，1mm，12h；12.6g，24.9mmol)的无水二氯甲烷(硫酸镁干燥并加分子筛后储存，125ml)的搅拌的混合物中加入三甲基硅烷基氰化物(分子筛干燥，24h；4.70ml，37.50mmol)。然后向上述反应混合物中缓慢加入氯化锡(1.0ml，8.67mmol)，同时维持反应温度为0-2℃。将所得混合物搅拌，并于-5-0℃维持另外1.5小时。2小时后，于30分钟内将上述反应混合物缓慢加至剧烈搅拌的冷(5℃)10％氢氧化钠溶液(1.5L)中，在整个加入过程中将该混合物维持于5-8℃。分层，有机层用水(3×500ml)洗涤至中性，然后用无水硫酸镁干燥。将有机萃取液过滤，用二氯甲烷(3×50ml)洗涤干燥剂。合并上述滤液和洗涤液，并将其浓缩(＜30℃，20mm)至小体积，将剩余的溶液通过硅藻土床过滤。通过以二氯甲烷为流动相的硅胶快速柱层析纯化。合并上述二氯甲烷溶液并蒸发(＜30℃，20mm)得到白色泡沫状物。。通过以二氯甲烷为流动相的硅胶快速层析纯化所得粗品产物。合并纯品产物并蒸发得到糖浆状物。将上述糖浆状物与无水乙醇(100ml)混合，将所得混合物加热(约60℃)获得均匀的溶液。冷却该溶液至室温得到白色结晶产物。将该结晶固体过滤并用冷乙醇洗涤，五氧化二磷干燥得到7.47g(63％)的61mp 55-57℃；1H NMR(CDCl3)δ 4.61(m，1H，C4’H)，4.78(m，2H，C5’H)，5.00(d，1H C1’H)，5.88(t，1H，C3’H)，6.05(m，1HC2’H)，7.45-8.07(m，15H，PhH)。
实施例442，3，5-三-O-苯甲酰基-β-L(+)-呋喃核糖基阿洛糖硫代酰胺(allonthioamide)(62)向L-氰基糖61(6.10g，12.95mmol)的无水乙醇(105ml)悬浮液中通入硫化氢10分钟。然后向该溶液中加入N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP，158mg，1.3mmol)。将该反应物保持于15-20℃，并在2.5小时内用硫化氢饱和。(注意作为原料的悬浮物在反应过程中被溶解)。2.5小时后，停止通入硫化氢，将反应混合物密封并于室温下搅拌过夜。次日早晨用TLC(己烷/乙酸乙酯；7∶3)检查该反应物。TLC指示原料完全转化为阿洛糖硫代酰胺。将上述反应混合物于冰浴上冷却，将氩气通过该混合物1小时以除去过量的硫化氢。稍后将该反应混合物于旋转蒸发仪上浓缩得到6.20g(95％)的泡沫状产物1H NMR(CDCl3)δ4.78(m，3H，C4’H和C5’H)，5.12(d，1H，C1’H)，5.72(t，1H，C3’H)，5.98(m，1HC2’H)，7.45-8.12(m，15H，PhH)和8.50(br s，2H，NH2)。
实施例452-(2’，3’，5’-三-O-苯甲酰基-β-L(+)-呋喃核糖基)噻唑-4-羧酸乙酯(63)
于0℃，向搅拌的阿洛糖硫代酰胺(5.05g，10mmol)的无水1，2-二甲氧基乙烷(DME，100ml)悬浮液中加入无水碳酸氢钠(8.4g，100mmol)。氩气环境下，在10分钟内，向该悬浮液中滴加溴代丙酮酸乙酯(3.75ml，30mmol)。于0℃氩气环境下，将该反应混合物搅拌5小时。通过TLC(己烷/乙酸乙酯；7∶3)分析该反应物。TLC指示痕量的原料。将该反应物于0-5℃放置另外1小时，此时大部分的原料转化为产物。然后，将该反应混合物在干冰/丙酮浴中冷却至-15℃。然后，在15分钟内，通过滴液漏斗向该反应混合物中滴加2，6-二甲基吡啶(7.0ml，60mmol)和三氟乙酸酐(4.16ml，30mmol)的无水DME(20ml)中的溶液。氩气环境下，将该反应混合物的温度维持于-15℃2小时。然后，将该反应混合物过滤并浓缩。将所得残留物溶于二氯甲烷(200ml)，用5％碳酸氢钠(100ml)、1N盐酸(100ml)、5％碳酸氢钠(100ml)、水(100ml)和盐水(100ml)洗涤该有机层，干燥并浓缩得到暗红色油。将该粗品用硅胶快速柱层析(以己烷/乙酸乙酯7∶3为洗脱剂)纯化得到5.96g(99％)纯品产物1H NMR(CDCl3)δ 1.30(t，3H，CH2CH3)，4.30(t，2H，CH2CH3)，4.55-4.78(m，3H，C4’H和C5’H)，5.72(d，1H)，5.82(m，2H)，7.25-8.24(m，15H，PhH)和8.06(s，1H，C5H)。
实施例46β-L(+)-呋喃核糖基噻唑-4-羧酸乙酯(64)将化合物63(6.0g，10mmol)溶于无水乙醇(60ml)中(注意用热气枪加热将该化合物溶解)。氩气环境下，向上述溶液中加入乙醇钠(200mg，3.0mmol)粉末。氩气环境下将该反应混合物搅拌过夜。用TLC(用己烷/乙酸乙酯7∶3和乙酸乙酯/甲醇9∶1为展开剂)检查该反应。TLC指示该原料完全转化为极性更大的产物。然后，用干燥的Dowex 5x-8 H+树脂中和上述反应物。过滤除去树脂，并将滤液于旋转蒸发仪上真空浓缩。然后将所得棕色残留物用硅胶快速柱层析(以乙酸乙酯→甲醇为洗脱剂)纯化。收集纯品组分并浓缩得到2.31g(77％)的纯品产物。1H NMR(CDCl3)δ 1.30(t，3H，CH2CH3)，3.56(m，2H，C5’H)，3.86(m，2H)，4.0(m，1H)，4.26(t，2H，CH2CH3)，4.82-5.04(3m，3H，3OH)，5.42(d，1H，C1’H)和8.46(s，1H，C5H)。
实施例47β-L(+)-呋喃核糖基噻唑-4-甲酰胺(65)将64(1.0g，3.32mmol)的甲醇制的氨(50ml)溶液于室温下在钢瓶中搅拌。17小时后，冷却钢瓶，小心地打开，并将该溶液蒸发至残留物。将该残留物经硅胶快速柱层析(以乙酸乙酯和甲醇(9∶1)为洗脱剂)。产物自无水乙醇中结晶。产量580mg(67％)mp 146-148℃；1HNMR(Me2SO-d6)δ 3.48(m，2H，C5’H)，3.85(m，2H)，4.03(m，1H)，4.80(t，1H，C5’OH)，4.88(d，1H，C3’OH)，5.32(d，1H，C2’OH)，5.02(d，1H，C1’H，J1’，2’＝5.1Hz)，7.52(bs，1H，CONH2)，7.64(bs，1H，CONH2)和8.16(s，1H，C5H)。C9H12N2SO5(206.2)的分析计算值C，41.53；H，4.65；N，10.76；S，12.32。实测值C，41.73；H，4.60；N，10.55；S，12.25。
实施例48β-L-呋喃核糖基-1-甲亚胺酸甲酯(66)于氩气环境下，向搅拌的2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖基氰化物(14.13g，30.0mmol)的无水甲醇(60ml)悬浮液中加入甲醇钠(0.358g，6.64mmol，0.5M溶液，Fluka)。5分钟后，该溶液变为均匀的，于室温下将其搅拌2.5小时。用Dowex 50W-X8H+树脂(于100℃、0.05mmHg下干燥16小时，3.0g，5.1摩尔当量/g)中和该反应混合物。过滤树脂，在旋转蒸发仪上于40℃以下去除溶剂。用甲醇洗涤如此获得的残留物。浓缩甲醇洗涤液又第二次和第三次得到66。合并三次的产物，使其从无水甲醇中重结晶得到4.35g(66％)mp 140-142℃；1H NMR(CDCl3)δ 3.46(s，3H，OCH3)，3.50-3.80(m，5H)，3.98(d，1H)，4.98(br s，3H)和8.27(s，1H，NH)。
实施例492-[(氨基羰基)羰基]-1-(β-L-呋喃核糖基亚氨基甲基)肼(67)将亚胺酸甲酯66(4.83g，25.26mmol)和草酰氨基酰肼(2.68g，26.00mmol)溶于无水二甲基亚砜(100ml)中。于室温下将该反应溶液搅拌20小时后，于55℃、真空蒸除溶剂。将残留的固体悬浮于甲醇中，过滤收集可溶性组分(发现不溶性固体为未反应的酰肼)并浓缩至约25ml。将该溶液滴加至乙腈(500ml)中，得到白色沉淀产量4.35g(66％)1H NMR(Me2SO-d6)δ 3.47-3.60(m，2H)，3.3.60-3.88(m，3H)，4.07(d，1H)，4.15(d，1H)，4.85-5.2(br s，2H)，7.70，8.09(2 br s，2H)和10.05(br s，1H，C＝NH)。
实施例503-β-L-呋喃核糖基-1，2，5-三唑-5-甲酰胺(C-三氮唑核苷，68)于135℃、真空(0.1mm)下，将化合物67(4.0g，15.2mmol)加热15分钟。冷却烧瓶后，用甲醇处理玻璃状物并于蒸汽浴上加热。在此过程中固体开始析出。约2小时后，分离固体，将滤液浓缩又得到产物。产物的总产量为2.65g(71％)mp 193-195℃；1H NMR(Me2SO-d6)δ 3.43(m，2H，C5’H)，3.75(m，1H，C4’H)，3.88(m，1H，C3’H)，4.12(m，1H，C2’H)，4.57(d，1H，C1’H，J1’，2’＝5.7Hz)，7.62(bs，1H，CONH2)，7.86(bs，1H，CONH2)和10.0(bs，1H，NH)。C8H12N4O5(244.2)分析计算值C，39.35；H，4.95；N，22.94。实测值C，39.38；H，4.73；N，22.43。
实施例515-O-三苯甲基-2，3-O-异亚丙基-b-L-呋喃核糖(69)于氩气环境下，向2，3-O-异亚丙基-b-L-呋喃核糖(10.5g，55.26mmol)的无水吡啶(100ml)溶液中加入催化量的DMAP(12.2mg，0.1mmol)。然后向该搅拌的溶液中加入三苯甲基氯(15.56g，56.0mmol)。于室温、氩气环境下，将该反应混合物搅拌过夜。于真空去除吡啶，将残留物溶于二氯甲烷(250ml)中，用10％碳酸氢钠溶液(2×100ml)和盐水(100ml)洗涤有机层。用硫酸钠干燥该有机层，并真空浓缩。所得残留物用硅胶快速柱层析(用己烷→乙酸乙酯为流动相)纯化。收集纯品组分并浓缩得到15.74g(69％)的产物1H NMR(CDCl3)δ 1.27和1.41(2s，6H，异亚丙基CH3)，3.25-3.56(m，2H，C5’H)，3.86(m，2H)，4.0(m，1H)，4.70(m，1H)，5.24(d，1H，J1’，2’＝3.50Hz，C1’H)和7.17-735(m，15H，PhH)。
实施例523-乙氧基羰基-2-氧代亚丙基三苯基-正膦(70)于10分钟内，将{3-(乙氧基羰基)-2-氧代丙基}三苯基氯化鏻(21.34g，500mmol)的水(450ml)溶液加至碳酸钠(3.1g，25.0mmol)的溶液中(注意加入后立即产生白色沉淀)。将上述反应混合物于室温下搅拌过夜。将所得沉淀一个垂熔玻璃漏斗过滤。将上述沉淀溶于二氯甲烷(100ml)，硫酸钠干燥，浓缩得到白色固体18.13g(93％)。将该物质通过五氧化二磷干燥过夜。1H NMR(CDCl3)δ 1.26(t，3H)，3.34(s，2H)，3.76-3.84(d，1H)4.19(m，2H)和7.48-7.68(m，15H，PhH)。
实施例534-(2’，3’-O-异亚丙基-5’-O-三苯甲基-α和β-L-呋喃核糖基)-3-氧代丁酸乙酯(71)将70(10.9g，25.23mmol)和3-乙氧基羰基-2-氧代亚丙基三苯基-正膦(11.8g，30mmol)的无水乙腈(30ml)中的混合物回流90小时。将溶剂减压蒸发，所得残留物经硅胶快速柱层析。用己烷-乙酸乙酯(9∶1)洗脱得到为泡沫状的产物(β∶α约2∶1)(10.15g，74％)。
实施例542-重氮基-4-(2’，3’-O-异亚丙基-5’-O-三苯甲基-α-和-β-L-呋喃核糖基)-3-氧代丁酸乙酯(72)将三乙胺(1.83g，18.1mmol)和甲苯-对-磺酰基叠氮化物(10ml)按顺序加至71(9.85g，18.08mmol)的无水乙腈(50ml)溶液中。将该混合物于室温下放置30分钟。然后将溶剂减压蒸发，所得残留物经硅胶快速柱层析。用己烷-乙酸乙酯(9∶1)洗脱得到8.90g(86％)泡沫状的72(β∶α约1∶1)。
实施例554-羟基-3-(2’，3’-O-异亚丙基-5’-O-三苯甲基-β-L-呋喃核糖基)吡唑-5-羧酸乙酯(73)氩气环境下，于30分钟内，将72(8.53g，14.92mmol)的无水DME(60ml)溶液滴加至搅拌的氢化钠(NaH)(60％分散液；1.80g，75.0mmol)的无水DME(60ml)的冰冷悬浮液中。将该反应物的温度逐渐提高至20℃，并将该混合物于室温下搅拌另外3小时。用以己烷/乙酸乙酯(3∶1)或二氯甲烷/乙酸乙酯(9∶1)为展开剂的TLC分析该反应混合物。TLC指示该反应完成。然后将乙酸(4.50ml，75.0mmol)的DME(10ml)溶液滴加至搅拌的上述冰冷反应混合物中。减压蒸发该溶剂得到残留物，并将水(50ml)和乙醚(100ml)加至该残留物中。分离该乙醚层，无水硫酸钠干燥并浓缩。该残留物用以己烷-乙酸乙酯为流动相的硅胶快速柱层析处理。收集纯品组分并蒸发得到为βα混合物的73(6.40g，73％)1H NMR(CDCl3)δ 1.31(t，3H)，1.42-1.65(m，6H)，3.19-3.27(m，2H)，4.44-4.75(m，3H)，4.75(m，1H)，5.19(d，1H)，6.99(br，s，OH，可交换的)，7.26-7.51(m，15H，PhH)。
实施例564-羟基-3-(2’，3’-O-异亚丙基-5’-O-三苯甲基-β-L-呋喃核糖基)吡唑-5-甲酰胺(74)于90-95℃，将所述酯73(6.30g，10.7mmol)的无水甲醇制的氨(70ml)溶液在钢瓶中加热12小时。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶快速柱层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(3∶20)作为洗脱剂。收集需要的组分并蒸发，得到4.54g(78％)的产物，为含有β和α混合物的玻璃状物1HNMR(CDCl3)δ 1.40-1.62(2s，6H)，3.11-3.24(m，2H)，4.37(m，1H)，4.65(m，1H)，5.11(dd，1H)，5.27(d，1H)，6.99(br s，OH，可交换的)和7.23-7.50(m，17H)。
实施例573-β-L-呋喃核糖基-4-羟基吡唑-5-甲酰胺(L-吡唑霉素；75)于室温下，将74(4.40g，8.13mmol)的90％CF3CO2H(20ml)溶液搅拌45分钟。于5℃，减压蒸发溶剂得到白色固体(1.90g，90.48％)。将获得的残留物经硅胶柱快速层析纯化，用乙酸乙酯-异丙醇-水(4∶1∶2)作为洗脱剂。分别收集含有纯化合物b和a异构体的组分，于20℃以下蒸发。从水中重结晶得到800mg纯品β异构体mp 111-113℃；β异构体的1H NMR(D2O)δ 3.73-3.78(m，2H)，4.0(m，1H)，4.19(m，1H)，4.35(m，1H)和4.90-4.93(d，1H，J1’，2’＝7.42Hz)。C9H13N3O6(259.22)的分析计算值C，41.70；H，5.05；N，16.21。实测值C，41.88；H，5.04；N，16.58。分离的α和β混合物的产量为1.90g(90％)。
分离得到为泡沫状物的异构体100mg；α异构体的1H NMR(D2O)δ 3.65-3.85(m，2H)，4.06-4.11(m，1H)，4.31-4.41(m，2H)和5.20(d，1H，J1’，2’＝3.30Hz)。C9H13N3O6分析计算值C，41.70；H，5.05；N，16.21。实测值C，41.91；H，5.08；N，16.02。
也分到L-吡唑霉素的不可分离的混合物1.0g。
经C18反相HPLC层析确定α和β异构体的纯度，用0-10％乙腈的水溶液梯度洗脱。α异构体的保留值Rt为5.716。β异构体的保留值Rt为7.135。经HPLC测定L-吡唑霉素的β和α混合物的纯度大于99.0％。
实施例582，5-脱水-L-阿洛脒(alloamidine)盐酸盐(76)将2，5-脱水-L-阿洛亚胺酸甲酯(3.82g，20.0mmol)和氯化铵(1.07g，20.0mmol)溶于甲醇制的氨(60ml，于干冰-丙酮温度下饱和1小时)中。此后，于室温下将该混合物在厚壁的钢瓶中搅拌16小时。冷却钢瓶，小心打开，将该溶液蒸发至干。干燥产生的固体，得到4.10g定量产率的目标化合物。
实施例592-(β-L-呋喃核糖基)嘧啶-6(1H)-氧代-4-羧酸(77)向2，5-脱水-L-阿洛脒盐酸盐(4.0g，18.66mmol)的水(60ml)溶液中加入氢氧化钠(1N，20ml，20.0mmol)和草酰乙酸乙酯钠(4.20g，20.0mmol)。于室温下，将该反应混合物搅拌16小时，然后用H+树脂(Dowex 50W-X8)中和至pH为2。过滤该反应混合物，浓缩至最小体积。加入硅胶并蒸发至干。将产生的粉末置于快速柱的顶部，用乙酸乙酯/丙酮/甲醇/水(3∶1∶1∶1)混合液洗脱至移动较快的组分被洗脱下来。然后用甲醇洗脱该柱，收集含有所述化合物的组分，去除甲醇，得到褐色吸湿化合物。分离产率4.50g(89％)。将该化合物不经鉴定用于下一步骤。
实施例602-(β-L-呋喃核糖基)嘧啶-6(1H)-氧代-4-羧酸乙酯(78)将上述酸77(4.50g，16.5mmol)的无水乙醇(100ml)的完全干燥的悬浮液于冰浴上冷却，通入干燥氯化氢气体5分钟。向该反应混合物中加入原甲酸三乙酯(20ml)，于室温下将该混合物搅拌24小时。真空去除溶剂，将产生的深色固体经硅胶柱快速层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)混合液洗脱。收集纯的组分并浓缩，得到4.55g(92％)固体化合物。由于发现该化合物不纯，所以将其转化为相应的四乙酸酯，产率47％。将该四乙酸酯经柱层析纯化。
实施例612-(β-L-呋喃核糖基)嘧啶-6(1H)-氧代-4-甲酰胺(79)于100℃，在钢瓶中将上述四乙酸酯(1.80g，4.22mmol)的饱和的甲醇制的氨(60ml)溶液加热17小时。冷却该反应混合物并浓缩，得到白色固体。将该固体用乙酸乙酯研磨并过滤。使固体从无水乙醇中重结晶，得到0.83g(82％)纯品产物，为白色固体mp 200-202℃；1H NMR(Me2SO-d6)δ 3.35-3.57(m，2H，C5’H)，3.84(m，1H，C4’H)，3.98(m，1H，C3’H)，4.22(m，1H，C2’H)，4.75(t，1H，C5’OH，D2O可交换的)，4.80(d，1H，C1’H，J1’，2’＝5.77Hz)，4.89(d，1H，C3’OH，D2O，可交换的)，5.15(d，1H，C2’OH，D2O可交换的)，7.85(d，1H)，7.98(bs，1H，CONH2)，8.19(bs，1H，CONH2)和9.0(d，1H，NH)。C10H13N3O4(239.23)的分析计算值C，44.28；H，4.83；N，15.49。实测值C，44.58；H，5.17；N，15.28。
可以理解上述实施方案仅仅是说明性的，本领域技术人员可以对其修改。因此，并不认为本发明仅限于在此公开的实施方案，而是仅限于所附的权利要求书所定义的范围。
权利要求
1.具有式I结构的化合物
式I其中A独立选自N或C；B、C、E、F分别选自CH、CO、N、S、Se、O、NR1、CCONH2、CCH3、C-R2或P；R1独立为H、低级烷基、低级烷基胺、COCH3、低级烷基链烯基、低级烷基乙烯基或低级烷基芳基，R2独立为H、OH、卤素、CN、N3、NH2、C(＝O)NH2、C(＝S)NH2、C(＝NH)NH2.HCl、C(＝NOH)NH2、C(＝NH)OMe、低级烷基、低级烷基胺、低级烷基链烯基、低级烷基乙烯基、低级烷基芳基或取代的杂环；D独立选自CH、CO、N、S、Se、O、NR1、CCONH2、CCH3、C-R2、P或无；其中R1独立为H、O、低级烷基、低级烷基胺、COCH3、低级烷基链烯基、低级烷基乙烯基或低级烷基芳基，R2独立为H、OH、卤素、CN、N3、NH2、低级烷基、低级烷基胺、低级烷基链烯基、低级烷基乙烯基、低级烷基芳基或取代的杂环；X独立为O、S、CH2或NR；其中R为COCH3；R1和R4分别选自H、CN、N3、CH2OH、低级烷基和低级烷基胺；R2、R3、R5、R6、R7和R8分别选自H、OH、CN、N3、卤素、CH2OH、NH2、OCH3、NHCH3、ONHCH3、SCH3、SPh、链烯基、低级烷基、低级烷基胺和取代的杂环；和R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8不是同时被取代；所以当R2＝R3＝H时，R7和R8为氢或无；当R1、R4或R5被取代时，R7＝R8＝H和R2＝R3＝OH；当R2或R3被取代时，R7和R8为H或OH；当R7或R8被取代时，R2和R3为H或OH；当R7和R8为羟基时，R2和R3不是OH；当A＝N；B＝CO；C＝N或NH；D＝CO或C-NH2；E为CH或C-取代；F＝CH；X＝O、S或CH2时，R2不是H、OH、CH3、卤素、N3、CN、SH、SPh、CH2OH、CH2OCH3、CH2SH、CH2F、CH2N3、芳基、芳氧基或杂环；当A＝N；B＝CO；C＝N或NH；D＝CO或C-NH2；E为CH、C-CH3或卤素；F＝CH；X＝N-COCH3，R2不是H或OH；当A＝N；B＝CH；C＝CH或CH3；D＝CH或C-CH3；E为CH、C-CH3或C-CONH2；F＝CH；X＝O或CH2时，R2不是H或OH；当A＝N；B＝N、CO或CH；C＝CH、C-Cl或C-OCH3；D＝CH或C-Ph；E为CH、C-Cl或C-Ph；F＝N或CO；X＝O时，R2不是H或OH；当A＝N；B＝CO或CS；C＝N或NH；D＝CO或C-NH2；E为CH或N；F＝N或CH；X＝O时，R2不是H或OH；和当A＝C；B＝CH；C＝NH；D＝CO、CS或C-NH2；E为N或NH；F＝CO或CH；X＝O时，R2不是H或OH。
2.根据权利要求1的化合物，它进一步具有根据式III的结构
式III其中X独立为O、S、CH2和NR，其中R为COCH3；R’和R”分别选自H、CN、C(＝O)NH2、NH2、C(＝S)NH2、C(＝NH)NH2.HCl、C(＝NOH)NH2、C(＝NH)OMe、杂环、卤素、低级烷基或低级烷基芳基；R1和R4分别选自H、CN、N3、CH2OH、低级烷基或低级烷基胺；R2、R3、R5、R6、R7和R8分别选自H、OH、CN、N3、卤素、CH2OH、NH2、OCH3、NHCH3、ONHCH3、SCH3、SPh、链烯基、低级烷基、低级烷基胺或取代的杂环；所以当R2＝R3＝H时，R7和R8为氢或无；在式III化合物中，R’优选甲酰胺或CN，R”为氢或卤素；R1＝R4＝R5＝R7＝R8＝H并且R2＝R3＝OH，优选X为氧。
3.根据权利要求1的化合物，它进一步具有式IV的结构
式IV其中A独立选自N或C；B、C、E和F分别选自CH、CO、N、S、Se、O、NR1、CCONH2、CCH3、C-R2或P；R1独立为H、低级烷基、低级烷基胺、COCH3、低级烷基链烯基、低级烷基乙烯基或低级烷基芳基，R2独立为H、OH、卤素、CN、N3、NH2、C(＝O)NH2、C(＝S)NH2、C(＝NH)NH2.HCl、C(＝NOH)NH2、C(＝NH)OMe、低级烷基、低级烷基胺、低级烷基链烯基、低级烷基乙烯基、低级烷基芳基或取代的杂环；X独立为O、S、CH2或NR；其中R为COCH3；R1和R4分别选自H、CN、N3、CH2OH、低级烷基和低级烷基胺；R2、R3、R5、R6、R7和R8分别选自H、OH、CN、N3、卤素、NH2、CH2OH、OCH3、NHCH3、ONHCH3、SCH3、SPh、链烯基、烯丙基、低级烷基、低级烷基胺或取代的杂环；所以当R2＝R3＝H时，R7和R8为氢或无；当A为碳；B＝E＝N；C为N-Ph时，F不是CH；当A＝N；C为CH；B＝E＝C-CH3时，F不是氮；和当A为碳；B＝N；C＝C-CONH2；E＝CH；F＝S时，X不是CH2。在式IV化合物中，R1优选为H、低级烷基或烯丙基；R2优选为H、OH、卤素、CN、N3、NH2、C(＝O)NH2、C(＝S)NH2、C(＝NH)NH2.HCl、C(＝NOH)NH2或C(＝NH)OMe；当R1＝R4＝R5＝R7＝R8＝H时，优选R2＝R3＝OH并且优选X为氧。
4.根据权利要求1的化合物，它进一步具有根据式V的结构
式V其中A独立选自N或C；B、C、E、F分别选自CH、CO、N、S、Se、O、NR1、CCONH2、CCH3、C-R2或P；R1独立为H、低级烷基、低级烷基胺、COCH3、低级烷基链烯基、低级烷基乙烯基或低级烷基芳基，R2独立为H、OH、卤素、CN、N3、NH2、C(＝O)NH2、C(＝S)NH2、C(＝NH)NH2.HCl、C(＝NOH)NH2、C(＝NH)OMe、低级烷基、低级烷基胺、低级烷基链烯基、低级烷基乙烯基、低级烷基芳基或取代的杂环；D独立选自CH、CO、N、S、Se、O、NR1、CCONH2、CCH3、C-R2、P或无；R1独立为H、O、低级烷基、低级烷基胺、COCH3、低级烷基链烯基、低级烷基乙烯基或低级烷基芳基，R2独立为H、OH、卤素、CN、N3、NH2、低级烷基、低级烷基胺、低级烷基链烯基、低级烷基乙烯基、低级烷基芳基或取代的杂环；X独立为O、S、CH2或NR，其中R为COCH3；R1和R4分别选自H、CN、N3、CH2OH、低级烷基和低级烷基胺；R2、R3、R5、R6、R7和R8分别选自H、OH、CN、N3、卤素、CH2OH、NH2、OCH3、NHCH3、ONHCH3、SCH3、SPh、链烯基、低级烷基、低级烷基胺和取代的杂环；所以当R2＝R3＝H时，R7和R8为氢或无；当A＝N；B＝CO；C＝N或NH；D＝CO或C-NH2；E为CH或C-取代；F＝CH；X＝O、S或CH2时，R2不是H、OH、CH3、卤素、N3、CN、SH、SPh、CH2OH、CH2OCH3、CH2SH、CH2F、CH2N3、芳基、芳氧基或杂环；当A＝N；B＝CO；C＝N或NH；D＝CO或C-NH2；E为CH、C-CH3或卤素；F＝CH；X＝N-COCH3时，R2不是H或OH；当A＝N；B＝CH；C＝CH或CH3；D＝CH或C-CH3；E为CH、C-CH3或C-CONH2；F＝CH；X＝O或CH2时，R2不是H或OH；当A＝N；B＝N、CO或CH；C＝CH、C-Cl或C-OCH3；D＝CH或C-Ph；E为CH、C-Cl或C-Ph；F＝N或CO；X＝O时，R2不是H或OH；当A＝N；B＝CO或CS；C＝N或NH；D＝CO或C-NH2；E为CH或N；F＝N或CH；X＝O时，R2不是H或OH；和当A＝C；B＝CH；C＝NH；D＝CO、CS或C-NH2；E为N或NH；F＝CO或CH；X＝O时，R2不是H或OH。
5.根据权利要求1的化合物，其中A、B和E为氮；C为C-C(O)NH2；D不存在；F为CH；X为氧；R1、R4、R5、R7和R8为氢；R2、R3和R6为羟基。
6.权利要求1-5中的任何一项的化合物，其中所述化合物包括α-核苷。
7.权利要求1-5中的任何一项的化合物，其中所述化合物包括β-核苷。
8.包含权利要求1-5中的任何一项的化合物或其药学上可接受的酯或盐的药物，与至少一种药学上可接受的载体混合。
9.治疗对给予权利要求1-5中的任何一项的化合物其病症会产生正反应的病人的方法，包括提供该化合物；给予病人一定剂量的该化合物；和监测病人的有效性和副作用。
10.权利要求9的方法，其中所述病症包括传染。
11.权利要求9的方法，其中所述病症包括感染。
12.权利要求9的方法，其中所述病症包括肿瘤。
13.权利要求9的方法，其中所述病症包括自体免疫性疾病。
14.权利要求9的方法，其中给予病人该化合物的步骤包括给予治疗量的该化合物。
15.调节病人中Th1和Th2活性的方法包括提供根据权利要求1-5中任何一项的化合物；和给予病人一定剂量的该化合物。
全文摘要
新的单环L－核苷化合物具有通式(Ⅰ)。这些化合物的实施方案计划用于治疗多种类型的疾病包括传染、感染、肿瘤和自体免疫性疾病。对于其机制而言,上述新化合物的实施方案显示免疫调节活性,期望用于调节细胞因子模式,包括Th1和Th2反应的调节。
文档编号A61K31/70GK1268140SQ97180619
公开日2000年9月27日 申请日期1997年10月15日 优先权日1996年10月16日
发明者K·拉马沙米, R·塔姆, D·阿韦雷特 申请人:Icn药品公司