一种pH值5.5～7.0范围内体外高溶出的奥氮平片的制造方法
【专利摘要】本发明公开了一种pH值5.5～7.0范围内体外高溶出的奥氮平片的制备方法。本发明所述方法解决了奥氮平片在人体消化系统内不同的pH值环境下均能够快速溶出，不受pH值环境的干扰，提高人体吸收生物利用度，保障临床治疗效果。
【专利说明】-种pH值5. 5?7.O范围内体外高溶出的奥氮平片的制造 方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种pH值5. 5?7. 0范围内体外高溶出的奥氮平片的制造方法，属于 药物制剂领域。
【背景技术】
[0002] 奥氮平，化学名称为：2-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪）-纽-噻吩并[2,3-13][1，5] 苯并二氮杂。奥氮平是一种抗精神病药，对多种受体系统具有药理作用。动物试验表明，奥 氮平对5-HT、多巴胺D、a-肾上腺素、组胺H等多种受体有亲和力。动物行为研究表明，奥 氮平具有5-HT、多巴胺和胆碱能拮抗作用，与其受体结合情况相符。奥氮平的体外和体内 5-HT2受体亲和力大于其与多巴胺D2受体的亲和力。电生理研究表明，奥氮平选择性地减 少间脑边缘系统（AlO)多巴胺能神经元的放电，而对纹状体（A9)的运动功能通路影响很 小。奥氮平在低于产生僵住反应的剂量水平时能减少条件性回避反应。与其它抗精神病药 不同，奥氮平在抗焦虑测试中能增加反应。对照临床试验结果表明，奥氮平能显著改善阴性 及阳性症状。
[0003] 奥氮平是一种BCSII级化合物，一般粒径范围下的奥氮平在pH值5. 5?7. 0范围 内，奥氮平在水和PH6. 8磷酸盐缓冲液中的溶解度是几乎不溶。
【发明内容】
[0004] 针对上述技术问题，本发明的目的在于提供一种pH值5. 5?7. 0范围内体外高溶 出的奥氮平片的制备方法。
[0005] 本发明的上述目的是通过如下技术方案实现的：一种pH值5. 5?7.0范围内体外 高溶出的奥氮平片的制造方法，包括如下步骤： 1) 、将奥氮平过气流粉碎微粉化，粒径要求D90 <IlOym，备用； 2) 将稀释剂、崩解剂分别过筛，粒径要求D90 < 75ym，备用； 3) 将步骤1所得奥氮平和步骤2所得稀释剂、崩解剂混合； 4) 将步骤3所得物料干法制板材； 5) 将步骤4所得物料整粒； 6) 将步骤5所得物料与润滑剂混合，上机压片。
[0006] 在本发明中，步骤1所述的粒径要求优选D90 < 30iim，更优选D90 < 5iim。
[0007] 在本发明中，步骤2所述稀释剂是指用以稀释的惰性物质，具体而言，选自一水乳 糖、甘露醇或微晶纤维素中的一种或几种；所述崩解剂是指在药物组合物中，使片剂迅速裂 碎成细小颗粒的物质，从而使功能成分迅速溶解吸收，发挥作用，包括但不限于干淀粉（例 如玉米淀粉或土豆淀粉）、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联 羧甲基纤维素钠、微晶纤维素（PHlOl);所述过筛优选过100目筛。进一步的，步骤2优选将 乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮分别过100目筛，粒径要求D90 < 75ym， 备用。
[0008] 在本发明中，步骤3优选采用倍量递加法，先将奥氮平与乳糖（1:2)进行混合，再 与微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮分别混合后，过100目筛，置V型混合机中预 混30分钟。
[0009] 在本发明中，步骤4优选按干法制粒机制板材，将油压升至I. 5MPa，加入混合均匀 的物料，根据压制药块强度和设备运行情况，调节挤压轮转速3. 6-5. 3rpm，送料螺杆转速 l-24rpm，油缸压力（油缸压力以I.OMPa?2.OMPa为度），使其三者有效配合，至压制药块 硬度适中（例如1?2kg)，收料。
[0010] 在本发明中，步骤5是将物料用安装有24目钢丝筛网摇摆整粒机进行整粒；整粒 完毕，用24目筛去除粗头，用100目筛去除细粉；收集粗头和细粉，重新上机进行制粒，并用 24目钢丝筛网摇摆整粒机进行整粒，并对颗粒进行筛分；过100目筛的细粉量应不得过全 部颗粒物料量40 %。如果过100目筛的细粉量不符合要求，继续上述步骤，直到符合要求即 可。
[0011] 在本发明中，步骤6中，所述润滑剂是指在药物组合物中，增加颗（或粉）粒的流 动性，减少颗（或粉）粒与冲模之间的摩擦力的物质，包括但不限于硬脂酸镁、微粉硅胶、滑 石粉、月桂醇硫酸镁等。进一步的，步骤6优选是将符合要求的颗粒置V型混合机中，加入 硬脂酸镁，混合5分钟，收料，将颗粒上机压片，在压片过程中，监控片重差异（±3%)和硬 度（12.0kg以上）。
[0012] 作为优选，上述方法步骤6后还可以包括包衣的步骤，具体而言是按包衣素片增 重4.0%称取欧巴代薄膜包衣预混辅料，搅拌溶于定量纯化水中配制成15.0%的包衣液， 连续搅拌40分钟。将素片包为色泽均匀、光洁细腻的薄膜衣片（片温：40?50°C)。
[0013] 在本发明的一个优选方案中，上述方法中所采用的辅料（即稀释剂、崩解剂和润 滑剂）为乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁。所述奥氮平优选 10重量份；微晶纤维素优选30-60重量份，更优选50-60重量份；乳糖90-120重量份，更优 选100-120重量份；交联聚维酮优选4-5重量份；低取代羟丙纤维素优选25-35重量份，更 优选25-30重量份；硬脂酸镁优选7-8重量份，更优选7. 60-7. 86重量份，最优选7. 76-7. 8 重量份。
[0014] 进一步的，上述方法的一个具体实例中，奥氮平与各辅料具有如下重量份：奥氮平 10重量份、微晶纤维素50重量份、乳糖100重量份、低取代羟丙纤维素30重量份，交联聚维 酮4重量份，硬脂酸镁7. 76重量份。
[0015] 上述方法的另一个具体实例中，奥氮平与各辅料具有如下重量份：奥氮平10重量 份、微晶纤维素50重量份、乳糖100重量份、低取代羟丙纤维素30重量份，交联聚维酮5重 量份，硬脂酸镁7. 80重量份。
[0016]上述方法的另一个具体实例中，奥氮平与各辅料具有如下重量份：奥氮平10重量 份、微晶纤维素30重量份、乳糖120重量份、低取代羟丙纤维素35重量份，交联聚维酮4重 量份，硬脂酸镁7. 86重量份。
[0017] 上述方法的另一个具体实例中，奥氮平与各辅料具有如下重量份：奥氮平10重量 份、微晶纤维素60重量份、乳糖90重量份、低取代羟丙纤维素25重量份，交联聚维酮5重 量份，硬脂酸镁7. 60重量份。
[0018] 本发明的有益效果是解决奥氮平片在人体消化系统内不同的pH值环境下均能够 快速溶出，不受PH值环境的干扰，提高人体吸收生物利用度，保障临床治疗效果。
【专利附图】
【附图说明】
[0019] 图1为奥氮平在不同pH值环境中的溶解性对比图。
[0020] 图2为本发明实施例中奥氮平D90 < 5iim的粒度分布图。
[0021] 图3为本发明实施例中奥氮平D90 <IOOiim的粒度分布图。
[0022] 图4为本发明实施例中奥氮平D90 < 30iim的粒度分布图。
[0023] 图5为实施例1-9奥氮平片在水中累积溶出曲线图。
[0024] 图6为实施例1-9奥氮平片在磷酸盐缓冲液（pH6. 8)中累积溶出曲线。
[0025] 图7为实施例11-14奥氮平片在水中累积溶出曲线图。
[0026] 图8为实施例11奥氮平片在四种溶剂中累积溶出曲线图。
【具体实施方式】
[0027] 处方 1
【权利要求】
1. 一种pH值5. 5-7. 0范围内体外高溶出的奥氮平片的制造方法，包括如下步骤： 1) 、将奥氮平过气流粉碎微粉化，粒径要求D90 < llOym，备用； 2) 将稀释剂、崩解剂分别过筛，粒径要求D90 < 75 y m，备用； 3) 将步骤1所得奥氮平和步骤2所得稀释剂、崩解剂混合； 4) 将步骤3所得物料干法制板材； 5) 将步骤4所得物料整粒； 6) 将步骤5所得物料与润滑剂混合，上机压片。
2. 如权利要求1所述的方法，其中步骤1所述的粒径要求优选D90 < 30 y m，更优选 D90 < 5 u m〇
3. 如权利要求1或2所述的方法，其中步骤2所述稀释剂一水乳糖、甘露醇或微晶纤维 素中的一种或几种；所述崩解剂选自玉米淀粉、土豆淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤 维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素（PH101)中的一种或几种； 所述过筛优选过100目筛；优选将乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮分别 过100目筛，粒径要求D90 < 75 ii m。
4. 如权利要求1-3任一项所述的方法，其中步骤3采用倍量递加法，先将奥氮平与乳 糖按1:2进行混合，再与微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮分别混合后，过100目 筛，预混30分钟。
5. 如权利要求1-4任一项所述的方法，其中步骤4按干法制粒机制板材，将油压升至 1. 5MPa，加入混合均匀的物料，调节挤压轮转速3. 6-5. 3rpm，送料螺杆转速l-24rpm，油缸 压力1. OMPa-2. OMPa，至压制药块硬度l-2kg收料。
6. 如权利要求1-5任一项所述的方法，其中步骤5是将物料用安装有24目钢丝筛网 摇摆整粒机进行整粒；整粒完毕，用24目筛去除粗头，用100目筛去除细粉；收集粗头和 细粉，重新上机进行制粒，并用24目钢丝筛网摇摆整粒机进行整粒，并对颗粒进行筛分；过 100目筛的细粉量至不超过全部颗粒物料量40%。
7. 如权利要求1-6任一项所述的方法，其中步骤6中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉 硅胶、滑石粉、月桂醇硫酸镁中的一种或几种；优选是将符合要求的颗粒置混合机中，加入 硬脂酸镁，混合5分钟，收料，将颗粒上机压片。
8. 如权利要求1-7任一项所述的方法，其中所采用的稀释剂、崩解剂和润滑剂分别为 乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁。
9. 如权利要求1-8任一项所述的方法，其中所述奥氮平优选10重量份；微晶纤维素优 选30-60重量份，更优选50-60重量份；乳糖90-120重量份，更优选100-120重量份；交联 聚维酮优选4-5重量份；低取代羟丙纤维素优选25-35重量份，更优选25-30重量份；硬脂 酸镁优选7-8重量份，更优选7. 60-7. 86重量份，最优选7. 76-7. 8重量份。
10. 如权利要求9所述的方法，其中奥氮平10重量份、微晶纤维素50重量份、乳糖100 重量份、低取代羟丙纤维素30重量份，交联聚维酮4重量份，硬脂酸镁7. 76重量份； 或奥氮平10重量份、微晶纤维素50重量份、乳糖100重量份、低取代羟丙纤维素30重 量份，交联聚维酮5重量份，硬脂酸镁7. 80重量份； 或奥氮平10重量份、微晶纤维素30重量份、乳糖120重量份、低取代羟丙纤维素35重 量份，交联聚维酮4重量份，硬脂酸镁7. 86重量份； 或奥氮平10重量份、微晶纤维素60重量份、乳糖90重量份、低取代羟丙纤维素25重 量份，交联聚维酮5重量份，硬脂酸镁7. 60重量份。
【文档编号】A61K31/5513GK104352468SQ201410675111
【公开日】2015年2月18日 申请日期:2014年11月21日 优先权日:2014年11月21日
【发明者】蒲洪, 林树, 陈果, 唐雪枫, 王晓玲 申请人:峨眉山通惠制药有限公司