本发明涉及医药领域，具体涉及一种快速溶出的枸橼酸莫沙必利组合物。
背景技术：
枸橼酸莫沙必利为日本制药株式会社开发的第三代胃动力药,临床主要用于功能性消化不良伴有胃灼热、嗳气、恶心、呕吐、早饱、上腹胀等消化道症状者。其化学名称为(±)-4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-{[4-(4-氟苄基)-2-吗啡基]甲基}甲苯酰胺枸橼酸盐二水合物，其分子式为C21H25ClFN3O3·C6H8O7·2H2O，分子量为650.05，结构式为
枸橼酸莫沙必利片于1999年在我国批准上市，临床使用规格有2.5mg和5mg。枸橼酸莫沙必利为BCSⅡ类药物，其在水中的溶解度极低，对于此类药物的固体制剂而言，药物成分从制剂中溶出的速率通常是影响药物生物利用度的限速步骤。现行国家标准中明确规定枸橼酸莫沙必利片在0.1mol/L的盐酸溶液(模拟胃液)条件下，30min时的溶出度不得低于75％，从而保证药物在患者胃部得到有效的释放和吸收。然而，对于某些胃酸缺乏的患者而言，枸橼酸莫沙必利制剂在胃部的溶出可能会大大降低，导致其体内生物利用度下降，不能达到有效的治疗目的。对于这一部分患者而言，十二指肠是枸橼酸莫沙必利在体内释放和吸收的重要部位。因此，提高枸橼酸莫沙必利制剂在pH 6.8的缓冲溶液介质(模拟肠液)中的溶出度对于保证临床用药的安全性、有效性有着重要的意义。现行国家进口药品标准中也明确规定了枸橼酸莫沙必利片在pH6.8的缓冲液条件下，45min时的溶出度不得低于80％。本申请人经过长期的实验研究发现，目前国内市场上的大多数枸橼酸莫沙必利制剂均满足在0.1mol/L的盐酸溶液(模拟胃液)中的溶出度限度要求，但是在pH 6.8的缓冲溶液介质(模拟肠液)中的溶出度普遍较低。鉴于枸橼酸莫沙必利制剂在临床应用中可能面临患者胃酸缺乏的问题，因此提高其在模拟肠液中的溶出度是十分有必要的。
目前常用的提高难溶性药物的溶出度的方法主要有：药物微粉化、添加增溶剂或助溶剂、采用环糊精包合技术、制备固体分散体等。但是，目前常用的增溶剂(或助溶剂)大多具有非常强烈的刺激性或严重的不良反应，降低了患者长期服药的顺应性；单纯采用微粉化技术降低药物粒径不一定能达到理想的增溶效果，而采用环糊精包合技术或是常见的固体分散技术往往工艺步骤繁多、操作复杂，不利于放大生产。例如：中国专利申请CN101816639A中公开了一种制备枸橼酸莫沙必利固体分散体的方法，包括：将枸橼酸莫沙必利加入无水乙醇中，加热溶解后加入水溶性载体材料如聚维酮K15、聚维酮K30、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000等，混合搅拌后进行减压浓缩，挥干乙醇后再减压干燥3-6h，粉碎、过筛即得。该方法需使用有机试剂并在加热条件下进行，不仅增加了生产成本，还带来一定的安全隐患，且枸橼酸莫沙必利本身属于热敏性化合物，在湿热条件下容易发生不稳定现象；并且，该方法工艺步骤复杂，需要控制的参数条件较多，不利于工业大生产中进行质量控制。
技术实现要素：
鉴于现有技术存在的上述缺陷，本发明要解决的技术问题是提供一种能在pH 6.8的缓冲溶液(模拟肠液)中快速溶出的枸橼酸莫沙必利组合物，从而提高药物的生物利用度，保证枸橼酸莫沙必利制剂在临床应用中对胃酸缺乏患者的有效性。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种快速溶出的枸橼酸莫沙必利组合物，包括枸橼酸莫沙必利和气相二氧化硅，所述枸橼酸莫沙必利和气相二氧化硅在粉碎机械中共同混合粉碎，二者质量比例为1:0.2-1.2，优选为1:0.3-0.9，更优选为1:0.3-0.6；所述枸橼酸莫沙必利的粒径D50≤3.0μm，优选为1.0μm-3.0μm；
优选地，所述所述粉碎机械的转速≥1000转/min，优选≥3000转/min；混合粉碎时间为15-40s，优选为25s；
进一步，所述枸橼酸莫沙必利组合物还包括填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂、润滑剂中的一种或多种；其中，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、蔗糖、预胶化淀粉、糊精、硫酸钙中的一种或多种，优选乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或多种；所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交聚维酮、羧甲基淀粉钠、干淀粉、海藻酸、羧甲基纤维素钠中的一种或多种，优选低取代羟丙基纤维素、交聚维酮中的一种或多种；所述粘合剂选自聚维酮K30、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种，优选聚维酮K30、乙基纤维素；所述矫味剂选自阿斯帕坦、甜蜜素、果糖、甜菊素、木糖中的一种或多种，优选阿斯帕坦、甜蜜素；所述润滑剂选自硬脂酸镁、十二烷基硫酸镁、聚乙二醇、硬脂酸、月桂醇硫酸钠中的一种或多种，优选硬脂酸镁、十二烷基硫酸镁；所述助流剂选自滑石粉；
所述组合物中枸橼酸莫沙必利用量为2％-6.9％，气相二氧化硅用量为1.9％-2.6％，填充剂用量为57.8-91％，崩解剂用量为2.6％-18.5％，润滑剂用量为0-1％，粘合剂用量为0-7.2％，矫味剂用量为0-2.6％，助流剂用量为0-21.6％；
优选地，所述枸橼酸莫沙必利组合物由下述质量百分比的组分制成：2％-5％的枸橼酸莫沙必利、2％-2.5％的气相二氧化硅、73％-88.3％的填充剂、7％-18.5％的崩解剂和0.7％-1％的润滑剂，其中填充剂选自乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉，崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交聚维酮或羧甲基淀粉钠，所述润滑剂选自硬脂酸镁、十二烷基硫酸镁；
本发明进一步提供一种优选的枸橼酸莫沙必利组合物，由下述质量百分比的组分制成：3.3％的枸橼酸莫沙必利、2％的气相二氧化硅、82.9％的填充剂、11％的崩解剂、0.8％的润滑剂，其中，填充剂选自乳糖、微晶纤维素，崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交聚维酮，润滑剂选自硬脂酸镁。
本发明所述枸橼酸莫沙必利组合物与现有技术相比，具有以下优点：
1、无需使用任何有机试剂，生产成本低，安全性高；
2、无需经过湿热过程，避免了枸橼酸莫沙必利在湿热环境中发生不稳定现象；
3、制备工艺简便，易于操作，适于工业化大生产应用；
4、大大提高枸橼酸莫沙必利在pH 6.8的缓冲溶液(模拟肠液)中的溶出度，提高了胃酸缺乏型患者服药的有效性。
下面通过部分实验内容，对本发明做进一步的说明；本发明中所用实验方法及实验材料如下：
1、溶出度测定方法及评价
1.1 模拟胃液(0.1mol/L盐酸溶液)中的溶出度测定方法
取供试品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第三法)，以0.1mol/L盐酸溶液250ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液照分光光度法(中国药典2010年版二部附录IVA)，在274nm波长处测定吸收度；另精密称取经水分测定的枸橼酸莫沙必利对照品适量，加0.1mol/L盐酸溶液微温超声处理使溶解，并加上述溶剂制成每1ml中约含20μg的溶液，同法测定，计算出每片的溶出量。
1.2 模拟肠液(pH6.8磷酸盐缓冲液)中的溶出度测定方法
取供试品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第三法)，以pH6.8磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾1.70g和另算氢二钾1.775g，加水1000ml使溶解，摇匀)900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经45分钟时，取溶液经滤膜虑过，精密量取续滤液5ml，置10ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。精密称取经五氧化二磷60℃减压干燥4小时的枸橼酸莫沙必利对照品适量，用流动相溶解并定量稀释并制成每1ml含枸橼酸莫沙必利2.8ug的溶液，作为对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定。用时十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-甲醇-枸橼酸盐缓冲液(取枸橼酸钠8.82g，加水800ml使溶解，用盐酸调节pH值至3.3，加水至1000ml)(7：9:24)2为流动相，柱温40℃，检测波长为274nm。调节流速使莫沙必利的保留时间约为9分钟，理论塔板数按莫沙必利计算应不少于4000，莫沙必利峰的对称因子应不大于2.0.精密量取对照品溶液和供试品溶液各50ul分别注入液相色谱仪，按外标法以峰面积计算每片的溶出量。
1.3 评价标准
在0.1mol/L盐酸溶液(模拟胃液)中，30min时枸橼酸莫沙必利的溶出不得低于75％；在pH6.8磷酸盐缓冲液(模拟肠液)中，45min时枸橼酸莫沙必利溶出应不低于80％。
2、实验材料
枸橼酸莫沙必利(成都康弘药业集体股份有限公司)；乳糖(德国美剂乐集团，70)；微晶纤维素(美国FMC，PH102)；交聚维酮(美国ISP，XL-10)、低取代羟丙纤维素(安徽山河药用辅料有限公司，QB-11)、预胶化淀粉(安徽山河药用辅料有限公司)、玉米淀粉(浙江海盐六和淀粉有限公司)、聚维酮(美国BASF公司，K30)、羧甲基纤维素钠(淮南山河药用辅料有限公司)、阿司帕坦(安徽中旭生物科技有限公司)、甜蜜素(西安裕华生物科技有限公司)、甘露醇(安微双鹤药业有限公司)、滑石粉(安徽山河药用辅料有限公司)、乙基纤维素(泸州化工厂医药辅料厂)、气相二氧化硅(美国CABOT公司,M-5P)、硬脂酸镁(湖州展望药业有限公司)；单冲压片机(北京国药龙立科技有限公司)，高效液相色谱仪(安捷伦科技有限公司，1200LC)，溶出仪(天大天发科技有限公司，ZRS-8G智能溶出试验仪)。
3、组合物成分考察
3.1 枸橼酸莫沙必利组合物的制备
方法一(物理混合)：取微晶纤维素、乳糖、交聚维酮、气相二氧化硅各2份，分别与5份枸橼酸莫沙必利(D50＝2.3um)手动混合均匀，备用；
方法二(混合粉碎)：取微晶纤维素、乳糖、交聚维酮、气相二氧化硅各2份，分别与5份枸橼酸莫沙必利(D50＝2.3um)共同加入转速为2000转/min的手提式粉碎机，混合粉碎25s后，备用。
分别取方法一、二制得的枸橼酸莫沙必利混合物8份，加入91份微晶纤维素混匀，再加入1份硬脂酸镁，混匀，压片，即得。
3.2 溶出度检测
按照“1.1”、“1.2”中所述溶出度检测方法检测上述制剂的溶出效果，结果如表1-1和1-2所示。
表1-1 溶出度(0.1mol/L盐酸)检测结果
表1-2 溶出度(pH6.8的磷酸盐缓冲液)检测结果
根据表1-1可知，枸橼酸莫沙必利与不同辅料采用不同的混合方式制备的组合物在0.1mol/L盐酸溶液中30min的溶出度均＞75％，符合相关药品标准的要求(实验例1-8)。
然而，根据表1-2结果可知，在pH6.8的磷酸盐缓冲液中，采用不同辅料与枸橼酸莫沙必利混合后制备得到的组合物溶出性能有较大差别，使用甘露醇、乳糖及微晶纤维素等辅料与枸橼酸莫沙必利进行物理混合或混合粉碎后制成的组合物均存在溶出缓慢的问题，在45min时的溶出度均低于80％(实验例10-12、14-16)；申请人在实验中意外的发现，使用气相二氧化硅能显著改善药物的溶出性能，但是不同的混合工艺得到的枸橼酸莫沙必利组合物溶出性能也有明显差距，采用普通物理混合方式将枸橼酸莫沙必利与气相二氧化硅混合后，枸橼酸莫沙必利在模拟肠液中的溶出速率有所提高，但45min时的溶出度仅为78.7％(实验例9)，无法满足相关药品标准关于溶出度的要求(≥80％)；采用混合粉碎方式制备组合物后，枸橼酸莫沙必利在模拟肠液中的溶出速率明显加快，且在45min时的溶出度大大提高至85.9％(实验例13)。
4、主药粒径对溶出度的影响
4.1 组合物的制备
取不同粒径(具体见表2)的枸橼酸莫沙必利，分别与适量气相二氧化硅共同加入转速为2000转/min的手提式粉碎机，混合粉碎25s后备用。
取前述枸橼酸莫沙必利混合物8份，加入91份微晶纤维素，混匀，最后加入1份硬脂酸镁，混匀，压片，即得。
4.2 溶出度检测
按照“1.2”中所述溶出度检测方法检测上述制剂在pH6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出效果，结果如表2所示。
表2 枸橼酸莫沙必利溶出度检测结果
根据表2中实验结果可知，在共同混合粉碎之前，枸橼酸莫沙必利(API)的粒径大小对组合物的溶出性能有明显的影响，当API粒径D50＞3.0μm时，枸橼酸莫沙必利在模拟肠液中45min的溶出度低于80％，无法满足相关标准要求(实验例21-23)；当API粒径D50≤3.0μm时，在模拟肠液中45min时溶出度可达80％以上，且随着粒径的降低，溶出度呈现递增趋势(实验例17-20)。由此可见，枸橼酸莫沙必利的粒径D50≤3.0μm时均可实现本发明的技术效果，考虑到粒径的过度降低会导致实际生产中能耗大大增加，可操作性降低，因此优选枸橼酸莫沙必利的粒径D50为1.0-3.0μm。
5、组合物中组分比例对溶出度的影响
5.1 组合物的制备
取不同质量比的API(D50＝2.3μm)和气相二氧化硅(见表3)，共同加入转速为2000转/min的手提式粉碎机，混合粉碎25s后，备用。
取前述混合物5份，加入91份微晶纤维素中混匀，再加入1份硬脂酸镁，混匀，压片，即得。
5.2 溶出度检测
按照“1.2”中所述溶出度检测方法检测上述制剂在pH6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出效果，结果如表3所示。
表3 枸橼酸莫沙必利制剂溶出度检测结果
由表3结果可知，枸橼酸莫沙必利和气相二氧化硅的质量比对药物溶出性能有较大影响，当枸橼酸莫沙必利与气相二氧化硅质量比为1.0:0.2-1.2时，在模拟肠液中45min时的溶出度均高于80.5％(实验例25-29)，当枸橼酸莫沙必利与气相二氧化硅质量比为1.0:0.3-0.9时，相同条件下的溶出度更优，可达85.5％以上(实验例26-28)，当枸橼酸莫沙必利与气相二氧化硅质量比为1.0:0.3-0.6时，枸橼酸莫沙必利溶出度可进一步提高至87.4％以上(实验例26、27)。
6、混合粉碎条件对溶出度的影响
6.1 组合物的制备
取枸橼酸莫沙必利(D50为2.3um)5份与气相二氧化硅3份，用可调节转速的粉碎机进行混合粉碎，混合时间为25s。
取前述混合物8份，加入91份微晶纤维素混匀，最后加入1份硬脂酸镁，混匀，压片，即得。
6.2 溶出度检测
按照“1.2”中所述溶出度检测方法检测上述制剂在pH6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出效果，结果如表4所示。
表4 枸橼酸莫沙必利制剂溶出度检测结果
由表4结果可知，混合粉碎的条件对于枸橼酸莫沙必利的溶出度有着十分重要的影响，采用转速较低的粉碎机进行混合粉碎时，枸橼酸莫沙必利的溶出效果并没有明显的改善(实验例32-34)，当粉碎机转速达到1000转/min以上时，枸橼酸莫沙必利溶出度大大提高，且随着转速的提高，溶出度不断提高(实验例35-39)。因此，选择粉碎机转速≥1000转/min为宜，优选≥3000转/min。
具体实施方式
对照例1
取枸橼酸莫沙必利、气相二氧化硅，混合均匀后，加入球磨机研磨3h后制成组合物，将制得的组合物与低取代羟丙基纤维素混合，再加入淀粉、微晶纤维素混匀，过40目筛分散1次，加入硬脂酸镁总混，混匀，压片，即得。按照“1.1”、“1.2”中所述方法检测制剂溶出度，考察结果如下：
表5 对照例1制剂溶出度考察结果
对照例2
参照CN101816639A中说明书实施例8的技术方案制备枸橼酸莫沙必利片，按照“1.1”、“1.2”中所述方法检测制剂溶出度，考察结果如下：
表6 对照例2制剂溶出度考察结果
实施例1
按上述处方，取粒径D50为1.05um的API与气相二氧化硅共同加入转速为4500转/min的粉碎机，混合粉碎25s后制成组合物，将制得的组合物与甘露醇、微晶纤维素进行混合，再加入羧甲基淀粉钠混匀，过40目筛分散1次，加入硬脂酸镁总混，混匀，压片，即得。按照“1.1”、“1.2”中所述方法检测制剂溶出度，考察结果如下：
表7 实施例1制剂溶出度考察结果
实施例2
按上述处方，取粒径D50为1.7um的API与气相二氧化硅共同加入转速为2000转/min的粉碎机，混合粉碎40s后制成组合物，将制得的组合物与羧甲基淀粉钠、交聚维酮进行混合，再加入微晶纤维素、蔗糖混匀，过40目筛分散1次，加入十二烷基硫酸镁总混，混匀，压片，即得。按照“1.1”、“1.2”中所述方法检测制剂溶出度，考察结果如下：
表8 实施例2制剂溶出度考察结果
实施例3
按上述处方，取粒径D50为1.7um的API与气相二氧化硅共同加入转速为1500转/min的粉碎机，混合粉碎30s后制成组合物，将制得的组合物与阿司帕坦进行混合，再加入低取代羟丙纤维素、微晶纤维素、滑石粉、混匀，过40目筛分散1次，混匀，压片，即得。按照“1.1”、“1.2”中所述方法检测制剂溶出度，考察结果如下：
表9 实施例3制剂溶出度考察结果
实施例4
按上述处方，取粒径D50为2.3um的API与气相二氧化硅共同加入转速为3000转/min的粉碎机，混合粉碎20s后制成组合物，将制得的组合物与乳糖进行混合，再加入微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交聚维酮混匀，过40目筛分散1次，加入硬脂酸镁总混，混匀，压片，即得。按照“1.1”、“1.2”中所述方法检测制剂溶出度，考察结果如下：
表10 实施例4制剂溶出度考察结果
实施例5
按上述处方，取粒径D50为2.1um的API与气相二氧化硅共同加入转速为2000转/min的粉碎机，混合粉碎15s后制成组合物，将制得的组合物与甜蜜素等量递加混合一次，加入剩余组合物进行混合，再加入预胶化淀粉、微晶纤维素、交聚维酮、聚维酮K30、滑石粉混匀，过40目筛分散1次，混匀，压片，即得。按照“1.1”、“1.2”中所述方法检测制剂溶出度，考察结果如下：
表11 实施例5制剂溶出度考察结果
实施例6
按上述处方，取粒径D50为1.05um的API与气相二氧化硅共同加入转速为2000转/min的粉碎机，混合粉碎15s后制成组合物，将制得的组合物与乳糖进行混合，再加入微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交聚维酮混合均匀，过40目筛分散1次，最后加入硬脂酸镁混匀，压片，即得。按照“1.1”、“1.2”中所述方法检测制剂溶出度，考察结果如下：
表12 实施例6制剂溶出度考察结果
实施例7
按上述处方，取粒径D50为2.1um的API与气相二氧化硅共同加入转速为1000转/min的粉碎机，混合粉碎20s后制成组合物，将制得的组合物与阿司帕坦等量递加混合一次，加入剩余组合物进行混合，再加入预胶化淀粉、微晶纤维素、交聚维酮、乙基纤维素、滑石粉混匀，过40目筛分散1次，混匀，压片，即得。按照“1.1”、“1.2”中所述方法检测制剂溶出度，考察结果如下：
表13 实施例7制剂溶出度考察结果
实施例8
按上述处方，取粒径D50为1.9um的API与气相二氧化硅共同加入转速为4000转/min的粉碎机，混合粉碎35s后制成组合物，将制得的组合物与阿司帕坦等量递加混合一次，加入剩余组合物进行混合，再加入乳糖混合，最后加入预胶化淀粉、交聚维酮、聚维酮K30混匀，过40目筛分散1次，加入硬脂酸镁总混，混匀，压片，即得。按照“1.1”、“1.2”中所述方法检测制剂溶出度，考察结果如下：
表14 实施例8制剂溶出度考察结果
实施例9
按上述处方，取粒径D50为1.1um的API与气相二氧化硅共同加入转速为2000转/min的粉碎机，混合粉碎25s后制成组合物，将制得的组合物与羧甲基纤维素钠混合，再加入乳糖、微晶纤维素混匀，过40目筛分散1次，加入硬脂酸镁总混，混匀，压片，即得。按照“1.1”、“1.2”中所述方法检测制剂溶出度，考察结果如下：
表15 实施例9制剂溶出度考察结果
实施例10
按上述处方，取粒径D50为1.1um的API与气相二氧化硅共同加入转速为1500转/min的粉碎机，混合粉碎20s后制成组合物，将制得的组合物与交聚维酮混合，再加入微晶纤维素混匀，过40目筛分散1次，加入硬脂酸镁总混，混匀，压片，即得。按照“1.1”、“1.2”中所述方法检测制剂溶出度，考察结果如下：
表16 实施例10制剂溶出度考察结果
实施例11
按上述处方，取粒径D50为1.9um的API与气相二氧化硅共同加入转速为1500转/min的粉碎机，混合粉碎15s后制成组合物，将制得的组合物与乳糖进行混合，再加入微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交聚维酮混合均匀，过40目筛分散1次，最后加入硬脂酸镁混匀，压片，即得。按照“1.1”、“1.2”中所述方法检测制剂溶出度，考察结果如下：
表17 实施例11制剂溶出度考察结果