一种盐酸度洛西汀肠溶片及其制备方法与流程

本发明涉及药物制剂，具体涉及肠溶片及其制备方法，尤其涉及一种盐酸度洛西汀肠溶片及其制备方法。

背景技术：

流行病学调查发现，全球抑郁症的发病率高达5％～12％(解威卫、赵靖平等度洛西汀肠溶片治疗抑郁症多中心随机双盲对照临床研究。中国新药与临床杂志2013,32(8)：632-636.)，中国抑郁症发病率3％～5％，其中10％～15％的患者最终死于自杀。随着社会发展，生活节奏加快，竞争加大，压力增高，抑郁症发病率将进一步增加。目前，抑郁症已成为世界第四大疾患，预期到2020年，抑郁症可能成为仅次于心脏病的第二大疾病。临床上用药物治疗抑郁症已有50多年历史，主要通过影响各种神经递质而发挥作用。抗抑郁症药是一类主要治疗情绪低落、心情郁郁寡欢、悲观、消极的药物，用药后可以使情绪振奋，增强思维能力，精力好转。

抗抑郁症药物自从上世纪50年代问世以来发展很快。氟西汀作为第一个5-羟色胺再摄取抑制剂抗抑郁症药，于1986年12月上市，该品的上市使抑郁症的治疗有了突破性进展。帕罗西汀是史克公司1991年上市的药物，销售额稳步上升。1995年美国礼来公司的百优解(氟西汀)在中国上市以后，抗抑郁症药物市场不断扩大。但是抑郁症治疗领域仍存在着诸多不足，因此，医生和患者急切地需要既能在短期内迅速起效，快速改善抑郁核心症状，又能长期预防患者复发的药物，在保证抗抑郁疗效的同时又能避免药物的副作用，在缓解抑郁症核心症状的同时，根据不同病人的特点，选择不同的药物治疗病人最突出的靶症状，从而使病人的整体临床状况得到最大限度的改善等。盐酸度洛西汀是选择之一。

盐酸度洛西汀化学名为(S)-(+)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺盐酸盐,白色或类白色结晶性粉末,是一种5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂，通过抑制5-HT和去甲肾上腺素再摄取来提高这些神经递质的含量，起到抗抑郁的作用。度洛西汀对抑郁症的其他躯体症状如全身疼痛和胃肠紊乱有疗效，因而比目前的抗抑郁药物具有优势。在抗抑郁治疗方面的疗效和安全性已获得了临床验证，其疗效好，安全性高，不良反应少，耐受性好，可用于治疗某些心境疾病如抑郁症和焦虑症以及缓解中枢性疼痛如糖尿病外周神经病性疼痛和妇女纤维肌痛等。2004年8月3日，FDA批准盐酸度洛西汀用于治疗抑郁症。2004年9月7日，FDA批准盐酸度洛西汀用于缓解糖尿病性周围神经病引起的疼痛。2004年英国先后批准盐酸度洛西汀用于治疗抑郁症和妇女尿失禁。2004年欧盟批准盐酸度洛西汀用于治疗抑郁症和妇女尿失禁，并陆续在欧盟各国上市。

CN1759829A公开了一种度洛西汀肠溶微丸胶囊及其制备方法，所述微丸由空白丸芯和包裹在空白丸芯外的包衣层组成，所述的包衣层包括含有主药以及辅料的主药层、包裹在主药层外的隔离层和包裹在隔离层外的肠溶层。该肠溶微丸胶囊尽管可以达到在小肠内迅速释放的优点，但是空白小丸上药工艺参数要求严格，而且工艺繁琐，制备时间长，不利于工业化生产。CN101164532A公开了一种盐酸度洛西汀缓释药物，由盐酸度洛西汀与口服药物中可以接受的辅料成分共同组成，其中盐酸度洛西汀为药物总重量的15％～65％，所述的辅料成分中至少包括有高分子骨架缓释材料，释放速度调节成分及肠溶性外包覆材料。其中高分子骨架缓释材料为1％～80％，释放速度调节成分为0.1％～50％，肠溶性外包覆材料为1.5％～10％。该药物具有肠道溶蚀的骨架型缓释功能，然而患者服药后很难快速达到有效血药浓度，导致起效慢。由于盐酸度洛西汀对光不稳定,在水中溶解性差,在酸中不稳定，易降解为萘酚,为确保药物不与酸性物质反应,因此有待进一步改进制剂。发明人研制开发了盐酸度洛西汀肠溶片,肠溶很少受消化道输送食物节律的影响，并且在肠道表面分布的面积增大，使药物吸收完全，提高生物利用度而局部刺激减少或消除，使血药浓度波动减小。

技术实现要素：

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计迅速起效,缓解抑郁症多种症状，服用方便的盐酸度洛西汀肠溶片剂。

本发明提供了一种盐酸度洛西汀肠溶片，由下列重量配比的成分组成：

本发明所述肠溶包衣溶液配方如下：

包衣液配制方法：取欧巴代肠溶薄膜包衣预混剂适量，搅拌下慢慢加入到称定的纯化水中配成18％的肠溶衣溶液。

本发明盐酸度洛西汀肠溶片规格为：

以度洛西汀计(1)20mg或(2)60mg。

本发明的另一目的是提供了所述一种盐酸度洛西汀肠溶片的制备方法，该方法包括下列步骤：

(1)原辅料粉碎：将原辅料盐酸度洛西汀、淀粉、微晶纤维素混合后100目粉碎；

(2)粘合剂制备：取预胶化淀粉，搅拌下慢慢加入新沸过的冷至室温的纯化水，搅拌溶清，制成10％的预胶化淀粉浆备用；

(3)制粒：将粉碎后的原辅料加入高速混合制粒机中，封闭机体，开低速搅拌混合6min，使物料均匀，加入预胶化淀粉浆，开低速搅拌(3-5分钟)再开高速搅拌(1-2分钟)剪切制软材，再放入摇摆式颗粒机过20目筛制粒；

(4)制得的颗粒放入热风循环烘箱在45～60℃干燥至水分0.4～0.8％(快速水分测定仪测定)；

(5)整粒总混：颗粒经20目筛整粒，加入硬脂酸镁、交联羧甲基纤维素钠，在三维混合机中混合3分钟使均匀，混合机转速设置为30～36赫兹对应的转速；

(6)中间体检验：取样按质量标准测颗粒含量，计算片重；

颗粒含量:规格20mg颗粒含量为18.1～19.5％(以盐酸度洛西汀计)，规格60mg颗粒含量为42.5～45.0％(以盐酸度洛西汀计)。

(7)压片：颗粒检验合格后压片制成片芯；

(8)包衣：先将包衣锅预热至35℃，锅转速6转/分钟，再将片芯放入锅内预热至35℃左右，开始喷包衣溶液，调节包衣锅转速至6～11转/分钟，调整喷枪的高度为离片床15-22cm，边喷边吹热风，控制出风温度35～42℃，以蠕动泵30～40转/分钟喷至规定量后，吹热风干燥15分钟，干燥过程使片床温度为30-35℃，然后吹冷风，冷却至20-25℃，出料，制成盐酸度洛西汀肠溶片。

包衣片实际增重约10～12.5％。

本发明的盐酸度洛西汀肠溶片,由于是肠溶释放很少受消化道输送食物节律的影响，并且在肠道表面分布的面积增大，使药物吸收完全，提高药物的生物利用度，局部刺激减少或消除，使血药浓度波动减小。本发明宜于工业化生产，有较大的应用价值。

附图说明

图1实施例1样品(20mg)在酸中2h后在pH4.5缓冲液中释放曲线数据(n＝12)

图2实施例1样品(20mg)在酸中2h后在pH6.8缓冲液中释放曲线数据(n＝12)

图3实施例1样品(20mg)在酸中2h后在pH7.2缓冲液中释放曲线数据(n＝12)

图4实施例2样品(60mg)在酸中2h后在pH4.5缓冲液中释放曲线数据(n＝12)

图5实施例2样品(60mg)在酸中2h后在pH6.8缓冲液中释放曲线数据(n＝12)

图6实施例2样品(60mg)在酸中2h后在pH7.2缓冲液中释放曲线数据(n＝12)

具体实施方式

(实施例原辅料通过市售得到。)

实施例1盐酸度洛西汀肠溶片：

本发明盐酸度洛西汀肠溶片规格为：

以度洛西汀计20mg。

本发明的另一目的是提供了所述一种盐酸度洛西汀肠溶片的制备方法，该方法包括下列步骤：

(1)原辅料粉碎：将原辅料盐酸度洛西汀、淀粉、微晶纤维素混合后100目粉碎；

(2)粘合剂制备：称取0.315kg预胶化淀粉，搅拌下慢慢加入新沸过的冷至室温的纯化水(2.835kg)，搅拌溶清，制成10％的预胶化淀粉浆备用；

(3)制粒：将粉碎后的原辅料加入高速混合制粒机中，封闭机体，开低速搅拌混合6min，使物料均匀，加入预胶化淀粉浆，开低速搅拌(4分钟)再开高速搅拌(1.5分钟)剪切制软材，再放入摇摆式颗粒机过20目筛制粒；

(4)制的颗粒放入热风循环烘箱在45～60℃干燥至水分0.4～0.8％(快速水分测定仪测定)；

(5)整粒总混：颗粒经20目筛整粒，加入硬脂酸镁、交联羧甲基纤维素钠，在三维混合机中混合3分钟使均匀，混合机转速设置为30～36赫兹对应的转速；

(6)中间体检验：取样按质量标准测颗粒含量，计算片重；

颗粒含量:规格20mg颗粒含量为18.1～19.5％(含盐酸度洛西汀18.9％)。

(7)压片：颗粒检验合格后压片制成片芯；

(8)包衣：先将包衣锅预热至35℃，锅转速6转/分钟，再将片芯放入锅内预热至35℃左右，开始喷包衣溶液，调节包衣锅转速至6～11转/分钟，调整喷枪的高度为离片床15-22cm，边喷边吹热风，控制出风温度35～42℃，以蠕动泵30～40转/分钟喷至规定量后，吹热风干燥15分钟后，干燥过程使片床温度为30-35℃，然后吹冷风，冷却至20-25℃，出料，制成盐酸度洛西汀肠溶片1000片。

包衣片实际增重11.4％。

肠溶包衣溶液配方如下：

包衣液配制：取欧巴代肠溶薄膜包衣预混剂，搅拌下慢慢加入到称定的纯化水中配成18％的肠溶衣溶液，至包衣剂完全溶散即得。

实施例2盐酸度洛西汀肠溶片：

本发明盐酸度洛西汀肠溶片规格为：

以度洛西汀计60mg。

制备方法，该方法包括下列步骤：

(1)原辅料粉碎：将原辅料盐酸度洛西汀、淀粉、微晶纤维素混合后100目粉碎；

(2)粘合剂制备：称取0.33kg预胶化淀粉，搅拌下慢慢加入新沸过的冷至室温的纯化水(2.97kg)，搅拌溶清，制成10％的预胶化淀粉浆备用；

(3)制粒：将粉碎后的原辅料加入高速混合制粒机中，封闭机体，开低速搅拌混合6min，使物料均匀，加入预胶化淀粉浆，开低速搅拌(3分钟)再开高速搅拌(2分钟)剪切制软材，再放入摇摆式颗粒机过20目筛制粒；

(4)制的颗粒放入热风循环烘箱在45～60℃干燥至水分0.7％(快速水分测定仪测定)；

(5)整粒总混：颗粒经20目筛整粒，加入硬脂酸镁、交联羧甲基纤维素钠，在三维混合机中混合3分钟使均匀，混合机转速设置为30～36赫兹对应的转速；

(6)中间体检验：取样按质量标准测颗粒含量，计算片重；

颗粒含量:规格60mg颗粒含量为44.2％。

(7)压片：颗粒检验合格后压片制成片芯；

(8)包衣：先将包衣锅预热至35℃，锅转速6转/分钟，再将片芯放入锅内预热至35℃左右，开始喷包衣溶液，调节包衣锅转速至6～11转/分钟，调整喷枪的高度为离片床15-22cm，边喷边吹热风，控制出风温度35～42℃，以蠕动泵30～40转/分钟喷至规定量后，吹热风干燥15分钟后，干燥过程使片床温度为30-35℃，然后吹冷风，冷却至20-25℃，出料，制成盐酸度洛西汀肠溶片。

包衣片实际增重11.8％。

所述肠溶包衣溶液配方如下：

包衣液配制：取欧巴代肠溶薄膜包衣预混剂，搅拌下慢慢加入到称定的纯化水中配成18％的肠溶衣溶液，至包衣剂完全溶散即得。

实施例3本发明研究设计试验：

(一)配方筛选

原料药质量特性：

原料药含C₁₈H₁₉NOS·HCl不得少于98.5％(按干燥品计算)。盐酸度洛西汀为白色或类白色结晶性粉末，几乎无引湿性；本品在甲醇、氯仿或冰醋酸中易溶，在乙腈中溶解，在水中略溶，在乙酸乙酯或盐酸溶液中极微溶解，在氢氧化钠溶液中几乎不溶。

原料药和辅料的相容性：

(1)片芯辅料

辅料种类的选择依据

对片剂的常用辅料，进行优选组合，配方组成确定为主药、淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁。

表3盐酸度洛西汀肠溶片片芯中辅料种类

辅料用量的选择依据：

在确定盐酸度洛西汀肠溶片的辅料后，在常规用量范围内，设计了3种配方进行筛选试验，对粘合剂种类浓度、崩解剂用量、润滑剂的用量进行调整，根据中间体物料休止角、片子硬度、崩解时限等项目指标进行组分，进行初步配方筛选。根据实验结果，逐步调整配方中的辅料用量，从而确定配方中的辅料组成。

盐酸度洛西汀片(20mg)片芯配方筛选数据

盐酸度洛西汀片(60mg)片芯配方筛选

试验结果表明，两个规格中均是配方1崩解较慢，配方2片子的硬度稍差，不适宜进行薄膜包衣，配方3颗粒流动性好，片子的硬度适宜薄膜包衣，崩解良好。对两个规格的配方3进一步进行释放度和影响因素的试验研究，释放度和影响因素结果显示配方3各项指标测定结果满意。以此配方样品进行影响因素试验结果显示，本品在强光、高湿、高温试验条件下稳定性良好，证明本品片芯配方工艺合理。

配方组成经高温、高湿、光照影响因素试验，考察有关物质、光学异构体等，结果显示和0天比较无明显变化，表示样品稳定。

盐酸度洛西汀肠溶片(20mg)影响因素试验结果

盐酸度洛西汀肠溶片(60mg)影响因素试验结果

(2)肠溶包衣材料的筛选

盐酸度洛西汀具有一定引湿性，光照对其有关物质有影响，选择包衣材料时应考虑具有防潮遮光的特点，同时片芯溶出较快，要和原研药释放一致，很大程度上取决于包衣材料在各自PH介质中的破膜速度，而且膜对热、光湿应稳定。为此我们通过实验初步确定了下列两种包衣材料。上海卡乐康包衣技术有限公司的93o18509和94o58606型肠溶包衣材料。

A,93o18509型，包衣粉适量用纯化水配成18％的溶液，包衣片理论增重15％。

B,94o58606型，包衣粉适量用80％乙醇溶液配成10％的溶液，包衣片增重8-10％。

结果显示用醇溶的包衣材料94o58606产品释放破膜时间明显延长,释放行为和原研药不一致,而选用93o18509则释放一致。

(二)工艺筛选试验

根据本发明的配方组成，选择了常规的片剂工艺：湿法制粒、压片、薄膜包衣。小试工艺在实验和经验基础上，确定个别工序的参数控制。根据小试工艺和生产设备的一些的常用参数，进行了12批(规格20mg和60mg各6批)中试放大生产，批量1万片/批，确定了主要工序——制粒、总混、压片的工艺控制参数。根据中试的一些数据经验，进一步放大生产，进行了6批(规格20mg和60mg各3批)生产规模的生产，批量：7万片/批(20mg)和6万片/批(60mg)，并同时进行工艺验证。6批放大样品的颗粒含量、片重差异、含量、释放度、有关物质等测定结果，没有明显差异。通过自制样品批内释放均一性、批间释放重现性以及与的释放行为比较，来考察工艺稳定性，最终确定本发明生产工艺。

实施例4释放曲线研究试验

对不同溶出介质条件下(20mg规格实施例1制得；60mg规格实施例2制得)测定释放曲线。

转速：100转/分钟

取样点：①在0.1mol/L盐酸溶液中转2小时后移入pH4.5醋酸盐缓冲液溶液中，分别经15min、30min、60min、90min、120min取样；②在0.1mol/L盐酸溶液中转2小时后移入pH6.8的磷酸盐缓冲液溶液中，分别经15min、20min、30min、45min、60min取样；③在0.1mol/L盐酸溶液中转2小时后移入pH7.2的磷酸盐缓冲液溶液中，分别经15min、20min、30min、45min、60min取样。

测定方法：照释放度项下的方法测定，取各溶出介质中样品溶液适量，0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液；照含量测定项下色谱条件，取供试品溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸度洛西汀对照品适量，少量甲醇(≤2％)溶解，用pH6.8的磷酸盐缓冲液(PH4.5醋酸液缓冲液、PH7.2的磷酸盐缓冲液)定量稀释配成每ml约含度洛西汀2.3μg的溶液，作为酸中对照品溶液；另取盐酸度洛西汀对照品适量，少量甲醇(≤2％)溶解，用pH6.8的磷酸盐缓冲液(PH4.5醋酸液缓冲液、PH7.2的磷酸盐缓冲液)定量稀释配成每ml约含度洛西汀23μg的溶液，作为缓冲液中对照品溶液。同法测定。计算每片的释放量。

计算出每片的释放量并绘制累积溶出曲线。溶出曲线分别见图1和图2。

图1为20mg自制品12片在PH4.5的醋酸盐缓冲液中的释放曲线。横坐标为取样时间，纵坐标为累积释放度(％)。

图2为20mg自制品12片在PH6.8的磷酸盐缓冲液中的释放曲线。横坐标为取样时间，纵坐标为累积释放度(％)。

图3为20mg自制品12片在PH7.2的磷酸盐缓冲液中的释放曲线。横坐标为取样时间，纵坐标为累积释放度(％)。

图4为60mg自制品12片在PH4.5的醋酸盐缓冲液中的释放曲线。横坐标为取样时间，纵坐标为累积释放度(％)。

图5为60mg自制品12片在PH6.8的磷酸盐缓冲液中的释放曲线。横坐标为取样时间，纵坐标为累积释放度(％)。

图6为60mg自制品12片在PH7.2的磷酸盐缓冲液中的释放曲线。横坐标为取样时间，纵坐标为累积释放度(％)。

根据附图提供的数据，20mg的自制品在PH4.5的醋酸盐缓冲液中，15分钟的平均累积释放度为11.91％，20分钟的平均累积释放度为27.18％，30分钟的平均累积释放度为53.56％，45分钟的平均累积释放度为67.56％，60分钟的平均累积释放度为76.73％。

20mg的自制品在PH6.8的磷酸盐缓冲液中，15分钟的平均累积释放度为45.37％，20分钟的平均累积释放度为69.89％，30分钟的平均累积释放度为86.14％，45分钟的平均累积释放度为90.96％，60分钟的平均累积释放度为97.88％。

20mg的自制品在PH7.2的磷酸盐缓冲液中，15分钟的平均累积释放度为46.01％，20分钟的平均累积释放度为70.65％，30分钟的平均累积释放度为87.01％，45分钟的平均累积释放度为92.11％，60分钟的平均累积释放度为98.77％。

60mg的自制品在PH4.5的醋酸盐缓冲液中，15分钟的平均累积释放度为9.96％，20分钟的平均累积释放度为27.24％，30分钟的平均累积释放度为52.67％，45分钟的平均累积释放度为68.08％，60分钟的平均累积释放度为73.75％。

60mg的自制品在PH6.8的磷酸盐缓冲液中，15分钟的平均累积释放度为41.63％，20分钟的平均累积释放度为63.52％，30分钟的平均累积释放度为80.24％，45分钟的平均累积释放度为89.59％，60分钟的平均累积释放度为92.90％。

60mg的自制品在PH7.2的磷酸盐缓冲液中，15分钟的平均累积释放度为41.56％，20分钟的平均累积释放度为63.32％，30分钟的平均累积释放度为80.06％，45分钟的平均累积释放度为89.00％，60分钟的平均累积释放度为92.55％。

综上所述，产品的批内均一性和批间重现性良好。