本发明属于药物制剂技术领域，涉及地佐辛注射剂的制备，更具体地说是一种稳定的地佐辛注射剂的制备方法。
背景技术：
地佐辛属于阿片类强力镇痛药，是κ受体激动剂，也是μ受体拮抗剂。有镇痛作用强、成瘾性小、皮下和肌内注射吸收迅速等特点。现广泛用于术后痛、内脏及癌性疼痛的治疗。
该药最初由WyethLaboratoriesINc.研制开发，并于1985年申请了该品种的制剂专利（英国专利GB2165149）；2008年在国内上市，研发单位为天津药物研究院，生产单位为扬子江药业集团有限公司。
国内上市的地佐辛注射剂规格为：1ml:5mg，可用于肌肉和静脉注射，单次使用剂量为5-20mg，最大日剂量为120mg。国外最初设计还有：1ml：10mg；1ml：15mg另外两种规格。PHYSICIAN DESK REFERENCE 1997 P529-531公布的5mg/1ml规格中：5mg地佐辛，0.15g焦亚硫酸钠，7.236mg乳酸，0.3ml丙二醇和注射用水;国内处方中增加氯化钠作为等渗调节剂。
地佐辛不溶于水，易溶于酸性溶液，其分子结构中含有酚羟基，在溶液状态下，有可能被氧化。因此，从说明书中可以看到：处方中加入了乳酸作为增溶剂，焦亚硫酸钠作为抗氧化剂，同时丙二醇为稳定剂，水为溶媒。
焦亚硫酸钠作为抗氧化剂加入后，在高温灭菌过程中发现有关物质A增加明显，可能发生了次生反应。因此，一方面，加入后反而是增加了不稳定因素；另一方面，焦亚硫酸钠的加入，导致注射剂中存在硫酸盐，可能带来的过敏反应及哮喘的副作用。因此，扬子江药业集团有限公司2014年申请专利CN104523584A中有描述，其中详细介绍了关于不加入焦亚硫酸钠的注射剂制备方法，且强调氯化钠在制剂中的稳定性作用。但是，丙二醇作为稳定剂，在高温灭菌过程中，我们发现在主峰的后面也有一个新的杂质B生成，不同的厂家丙二醇产生的杂质B生成量存在差别。氯化钠作为等渗调节剂，对于仅有的地佐辛1ml/支的小规格注射剂，其加入与否的意义并不大。如何采取现有的技术条件，寻找一个可行的处方及工艺是难点，因为它既可以承受121℃的高温终端灭菌，又能保证注射剂的质量稳定，有关物质不变化。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供了一种新的地佐辛注射剂的制备方法。采用本发明的方法制备的地佐辛注射剂稳定性好，可以满足终端过度（灭菌121℃，15min）过程中的有关物质无变化；减少了辅料的加入种类，简化了生产工序，降低了生产成本，尤其重要的是降低临床应用的副作用发生的风险。
为实现上述目的，本发明提供如下的技术方案：
一种稳定的地佐辛注射剂的制备方法，其特征在于按如下的步骤进行：
（a）将乳酸加入注射用水中，搅拌溶清，加热至35-50℃；水的加入量为药物重量的50-500倍；优选100-200倍，乳酸加入量为地佐辛药物重量的0.5-5倍；优选1-3倍。
（b）然后加入0.05-2重量份数的地佐辛药物，搅拌至溶液澄清。
（c）用氢氧化钠溶液调节pH至3.8-5；氢氧化钠溶液的浓度为1-5mol/L；优选pH值范围3.8-4.2。
在经过过碳除热原，灌封，灭菌工序，制备地佐辛注射剂，注射剂的制备过程维持氮气保护 ，注射用水为注射剂的唯一溶媒。
本发明更加详细的描述如下：
(a).备料：将原辅料按照处方量称量好备用，配制氢氧化钠溶液（1-5mol/L）；
(b)配液：将处方量注射用水（温度35~50℃）加入配液罐中，加入乳酸，通氮气饱和，搅拌均匀。将地佐辛加入搅拌至原辅料溶解。用氢氧化钠溶液调节pH至3.8-5，取样，测含量。
(c).过炭：加处方量0.05%-0.5%的药用炭，充氮气，搅拌，过滤，取样测含量，计算炭吸附量，计算含量。
(d).灌封：取样，测定含量，调节装量，灌封过程充氮气保护。
(e) 灭菌：灌封结束后立即进行灭菌,灭菌条件为：121℃ ，15min。
本发明优选的地佐辛注射剂，其组成如下：
地佐辛 1份
乳酸 0.5-5份
注射用水 50-200份
氢氧化钠 适量。
本发明选择溶媒为注射用水，加入乳酸(助溶剂)；加热至约35℃-50℃,保持温度，再加入地佐辛，搅拌均匀,溶解至清；再经调节pH，过碳，灌封，灭菌等步骤得到注射剂成品，整个过程中充氮气加以保护。
本发明重点考察了如下的三个方面关键问题：
（1）溶媒的选择：地佐辛几乎不溶于水。加入适量的乳酸作为助溶剂后，是满足药物完全溶解的要求。
（2）辅料的选择：焦亚硫酸钠作为抗氧剂，丙二醇作为稳定剂，氯化钠作为等渗调节剂，我们设计处方如下（各1000支）：
处方各制备的样品经过高温121℃15min灭菌，测定有关物质结果如下表：
结果表明：焦亚硫酸钠的加入导致杂质A的产生，丙二醇的加入导致杂质B的产生。
鉴于英国专利GB2165149中描述的样品中丙二醇存在是因为它作为稳定剂的作用，我们考察了4处方的加速6个月（40℃，RH60%）试验，以有关物质为评价指标，结果如下：
讨论：丙二醇的加入稳定性增强可能是基于焦亚硫酸钠的同时存在，可能是抑制其次生反应的发生，对于地佐辛的注射剂本身没有明显的作用。
（3）工艺的选择特点：
由于地佐辛本身的结构特点，含有酚羟基；在溶液中可能易氧化特点，因此在注射剂的制备过程中，应注意氮气保护充分。
具体实施方式：
为了简单和清楚的目的，下文恰当的省略了公知技术的描述，以免那些不必要的细节影响对本技术方案的描述。以下结合实例对本发明做进一步的说明，本发明所用到的原料地佐辛有市售，其它所用到的试剂均由市售。
实施例1
处方（1000支）
地佐辛 5g
乳酸 7.3g
注射用水 加至1000ml
pH 4.0
制备方法： 在处方量70%的注射用水（温度50℃）中，加入乳酸，通氮气饱和，搅拌均匀。加入原料药，搅拌至完全溶解。用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至4.0，加入注射用水至1000ml；加0.05%的药用炭，补充氮气，搅拌15分钟，保持温度50℃约30分钟后，通过粗滤，除菌过滤，所得药液进行灌封（通氮气，1ml/支），熔封，后得成品,灌封结束后将样品放入灭菌柜，灭菌条件为：121℃ 15min。灯检，贴签包装即得成品。
实施例2
处方（1000支）
地佐辛 5g
乳酸 2.5g
注射用水 加至1000ml
pH 4.0
制备方法： 在处方量70%的注射用水（温度40℃）中，加入乳酸，通氮气饱和，搅拌均匀。加入原料药，搅拌至完全溶解。用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至4.0，加入注射用水至1000ml；加0.2%的药用炭，补充氮气，搅拌15分钟，保持温度35~50℃约30分钟后，通过粗滤，除菌过滤，所得药液进行灌封（通氮气，1ml/支），熔封，后得成品,灌封结束后将样品放入灭菌柜，灭菌条件为：121℃ 15min。灯检，贴签包装即得成品。
实施例3
处方（1000支）
地佐辛 5g
乳酸 25g
注射用水 加至1000ml
pH 4.0
制备方法：在处方量70%的注射用水（温度45℃）中，加入乳酸，通氮气饱和，搅拌均匀。加入原料药，搅拌至完全溶解。用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至4.0，加入注射用水至1000ml；加0.05%的药用炭，补充氮气，搅拌15分钟，保持温度45℃约30分钟后，通过粗滤，除菌过滤，所得药液进行灌封（通氮气，1ml/支），熔封，后得成品,灌封结束后将样品放入灭菌柜，灭菌条件为：121℃ 15min。灯检，贴签包装即得成品。
实施例4
处方（1000支）
地佐辛 15g
乳酸 35g
注射用水 加至1000ml
pH 4.0
制备方法：在处方量70%的注射用水（温度50℃）中，加入乳酸，通氮气饱和，搅拌均匀。加入原料药，搅拌至完全溶解。用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至4.0，加入注射用水至1000ml；加0.1%的药用炭，补充氮气，搅拌15分钟，保持温度40℃约30分钟后，通过粗滤，除菌过滤，所得药液进行灌封（通氮气，1ml/支），熔封，后得成品,灌封结束后将样品放入灭菌柜，灭菌条件为：121℃ 15min。灯检，贴签包装即得成品。
实施例5
处方（1000支）
地佐辛 5g
乳酸 7.3g
注射用水 加至1000ml
pH 5.0
制备方法：在处方量70%的注射用水（温度50℃）中，加入乳酸，通氮气饱和，搅拌均匀。加入原料药，搅拌至完全溶解。用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至5.0，加入注射用水至1000ml；加入0.1%的药用炭，补充氮气，搅拌15分钟，保持温度50℃，约30分钟后，通过粗滤，除菌过滤，所得药液进行灌封（通氮气，1ml/支），熔封，后得成品,灌封结束后将样品放入灭菌柜，灭菌条件为：121℃ 15min。灯检，贴签包装即得成品。
实施例6
处方（1000支）
地佐辛 5g
乳酸 7.3g
注射用水 加至1000ml
pH 3.8
制备方法：在处方量70%的注射用水（温度50℃）中，加入乳酸，通氮气饱和，搅拌均匀。加入原料药，搅拌至完全溶解。用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至3.8，加入注射用水至1000ml；加处0.05%的药用炭，补充氮气，搅拌15分钟，保持温度35℃约30分钟后，通过粗滤，除菌过滤，所得药液进行灌封（通氮气，1ml/支），熔封，后得成品,灌封结束后将样品放入灭菌柜，灭菌条件为：121℃ 15min，灯检，贴签包装即得成品。
实施例7（对比实施例同专利CN104523584实施例2）
处方（1000支）
地佐辛 15g
乳酸 9.8g
丙二醇 350ml
氯化钠 8g
注射用水 加至1000ml
pH 4.0
工艺： 在处方量50%的注射用水（温度50℃）中，加入乳酸，通氮气饱和，搅拌均匀。加入丙二醇、氯化钠、原料药，搅拌至完全溶解。用2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至4.0，加注射用水至1000ml；加0.1%的药用炭，补充氮气，搅拌15分钟，保持温度50℃约30分钟后，通过粗滤，除菌过滤，所得药液进行灌封（通氮气，1ml/支），熔封，后得成品,灌封结束后将样品放入灭菌柜，灭菌条件为：121℃ 15min。灯检，贴签包装即得成品。
部分实施例的6个月（40℃，RH60%条件下）加速试验稳定性数据如下：
稳定性数据表明：相比较其他的工艺处方，我们发明的处方工艺所得到的样品具有更优良的稳定性，而且相对应减少了焦亚硫酸钠、丙二醇、氯化钠三种辅料，降低了成本，同时简化了复杂的生产工序，临床应用上也降低了发生副作用的风险。具有良好的应用前景和价值。