多目的用医疗图像标志物及其制造方法与流程

本发明涉及一种医疗图像标志物，尤其涉及一种包含一个以上的荧光染料、MRI造影剂或者CT造影剂的多目的用医疗图像标志物及其制造方法。

并且，本发明涉及一种包括多目的用医疗图像标志物的内窥镜用结扎器。

背景技术：

腹腔镜手术不仅应用于良性疾病，而且还为了治疗恶性疾病的患者而被广泛应用。近来，随着应用到这种腹腔镜手术的机器人手术等的引入，腹腔镜手术作为外科手术的基础而被接受。

腹腔镜手术相比剖腹手术而言，它的手术后疼痛减少、患者提前恢复、住院时间缩短等特性广为人知，缺点则是无法像剖腹手术那样在手术过程中利用手部直接地接触肿瘤部位以及腹腔内的脏器并进行确认。

尤其，对于早期胃癌或早期大肠癌而言，由于腹腔镜手术时难以直接观察病变，因此在手术前预先标记肿瘤位置是极为重要的一件事情。并且，对于早期大肠癌而言，当前使用的病变位置标记法中有钡灌肠法、结肠镜检查下纹身法、病变周围夹持器的安装以及手术过程中结肠镜检查观察等，然而这些方法并不适于腹腔镜施术，因此存在引发效用性及副作用方面问题的缺点。

对此，对如下的一种新型病变部位标记方法产生了需求：在手术前或手术过程中可确认是否精准地安装到标记部位，并可通过图像实时确认须在手术过程中去除的部位，而且还不具有侵染性。

技术实现要素：

技术问题

本发明是为了响应如上所述的需求而开发出的，其目的在于提供一种能够以非侵染性的方法准确地确认标记部位的多目的用医疗图像标志物。

本发明的另一目的在于提供一种包括MRI造影剂或CT造影剂的多目的用医疗图像标志物。

本发明的又一目的在于提供一种包括所述多目的用医疗图像标志物的内窥镜用带结扎器。

技术方案

为了实现如上所述的目的，本发明提供一种包括橡胶材料和荧光染料的多目的用医疗图像标志物。

具体而言，所述橡胶材料为橡胶(rubber)、不含有乳胶的橡胶(latex-free rubber；NFR)、氯丁橡胶(Neoprene)、天然乳胶、合成乳胶之一。而且，在本发明的一个实施例中，所述荧光染料包括吲哚菁绿(Indocyanine Green)、玫瑰红(Rose Bengal)、ATTO系列染料、Alexa系列染料、罗丹明(Rhodamine)、荧光素(Fluorescein)、香豆素(Cumarin)、萘二甲酰亚胺(Naphthalimide)、苯并氧杂蒽(Benzoxanthen)以及吖啶(Acridine)中的一种以上。

优选地，所述多目的用医疗图像标志物还包括MRI(磁共振成像)造影剂或者CT(计算机断层扫描)造影剂。

更为优选地，本发明的特征在于，所述MRI造影剂由钆络合物、锰络合物或者氧化铁纳米粒子构成，所述CT造影剂由包含有金属或碘(iodine)的化合物或者纳米粒子构成。

本发明还提供一种多目的用医疗图像标志物制造方法，包括如下步骤：提供橡胶材料配比液；在所述橡胶材料配比液中混合荧光染料；以及将所述混合物成型并干燥。

具体而言，所述制造方法是一种所述橡胶材料配比液中包括橡胶材料、交联剂、催化剂、活性剂、抗氧化剂的多目的用医疗图像标志物的制造方法。更为具体地，所述制造方法的特征在于，所述交联剂为硫交联剂；所述催化剂为包含硫化物系、次磺酰胺系以及氨基甲酸酯系中的一种以上的催化剂；所述活性剂为包含氧化锌、硬脂酸中的一种以上的活性剂；所述抗氧化剂为包含胺系、咪唑以及醌系中的一种以上的抗氧化剂。

优选地，所述多目的用医疗图像制造方法在所述橡胶材料配比液中，相对于橡胶材料100重量份，包含：硫交联剂1.0至2.0重量份；氨基甲酸酯(Carbamate)系催化剂0.5至1.0重量份；氧化锌0.5至1.0重量份；抗氧化剂0.8至1.6重量份。

本发明又提供一种内窥镜用结扎器，包括：多目的用医疗图像标志物，包含橡胶材料和荧光染料；以及结扎组装体。

有益效果

本发明中提供的一种医疗图像标志物，可提供一种能够通过腹腔镜手术前标记而准确并迅速地检测出病变部位的多目的用医疗图像标志物。

而且，可提供一种如下的多目的用医疗图像标志物制造方法：通过非侵染性方法准确地确认标记部位，从而缩短手术时间，与此同时可最小化通过手术去除的正常组织的范围。

不仅如此，本发明还提供一种包括一个以上的医疗图像标志物的内窥镜用带结扎器，所述医疗图像标志物包括荧光染料及MRI造影剂或者CT造影剂，因此可通过非侵染性方法准确表示出肿瘤的位置，从而对手术前后图像学检测及放射线治疗等具有效用。

附图说明

图1为根据本发明的一个实施例而制造的包含有吲哚菁绿的荧光橡胶带。

图2为根据本发明的一个实施例而制造的荧光橡胶带的白色图像与荧光图像的融合图像。

图3为根据本发明的一个实施例而制造的，包含ATTO647N的荧光橡胶带的白色光与荧光图的融合图像。

图4为根据本发明的一个实施例而制造的，包含罗丹明(Rhodamine)6G的荧光橡胶带的白色光与荧光图像的融合图像。

图5表示根据本发明的一个实施例而制造的，包括作为MRI造影剂的菲立磁(Feridex)以及钆双胺(Gadodiamide)的荧光橡胶带。

图6表示根据本发明的一个实施例而制造的，包括作为CT造影剂的玫瑰红(Rose Bengal)的荧光橡胶带。

图7为包括作为CT造影剂的玫瑰红(Rose Bengal)的荧光橡胶带CT图像照片。

图8为包括作为CT造影剂的玫瑰红(Rose Bengal)的荧光橡胶带CT图像照片。

图9表示现有的内窥镜用带结扎器。

具体实施方式

以下，为了有助于理解本发明而提供优选实施例。然而，下述实施例仅仅是为了更容易地理解本发明而提供，本发明的内容并不被实施例所限。

本发明提供一种包括橡胶材料和荧光染料的多目的用医疗图像标志物。具体而言，所提供的多目的用医疗图像标志物中，所述橡胶材料为如下物质中的一种：橡胶(rubber)、不含有乳胶的橡胶(latex-free rubber；NFR)、氯丁橡胶(Neoprene)、天然乳胶、合成乳胶。

“乳胶(latex)”是从帕拉橡胶树中采取的天然橡胶的油状分泌液，橡胶粒子以水为分散介质而分散并悬浮为胶体状。从橡胶树中提取的天然乳胶在多种商业橡胶应用产品中被用作原料。合成乳胶(SBR latex；Styrene-Butadiene Rubber latex)是将橡胶或树脂的柔软的颗粒分散到水中而人工制造的乳胶，其主要成分为合成橡胶(SBR)。不含有乳胶的橡胶(NFR)是从植物中发现的天然乳状(milk-like)物质。氯丁橡胶(Neoprene)为在多种工业领域中以多种用途而被使用的合成橡胶，它是耐药品性卓越且耐气候性优良的橡胶原料之一。

本发明的一个实施例的特征在于，所述荧光染料包括吲哚菁绿(Indocyanine Green)、玫瑰红(Rose Bengal)、ATTO系列染料、Alexa系列染料、罗丹明(Rhodamine)、荧光素(Fluorescein)、香豆素(Cumarin)、萘二甲酰亚胺(Naphthalimide)、苯并氧杂蒽(Benzoxanthen)以及吖啶(Acridine)中的一种以上的物质。

吲哚菁绿(Indocyanine green,IGC)作为一种近红外线(near infrared)荧光物质(吸收波长600nm～900nm)，属于当前在血管造影术中也使用到的较为安全的试剂。玫瑰红(rose bengal)作为在肝的核医学扫描中使用到的荧光染料，包含有在X射线(X-ray)下也具有造影效果的碘(Iodine)。ATTO系列染料和Alexa系列染料也作为一种近红外线染料(吸收波长650nm～900nm)，比起具有650nm以下波长的其他荧光性染料，表现出更高的穿透率。罗丹明(Rhodamine)(吸收波长为530nm至580nm)是作为碱性染料之一的罗丹明B及作为其衍生物的染料的统称，其特征在于，呈现出蓝色荧光或者黄红色。

通过对所述图像标志物应用如上所述的荧光染料，可借助于非侵染性方法而准确地确认标志部位，从而能够缩短手术时间，不仅如此，还可以获得如下的技术效果：最小化因手术而去除的正常组织的范围。

本发明提供一种在橡胶材料和荧光染料的基础上还包括磁共振成像(MR I)造影剂的多目的用医疗图像标志物。MRI造影剂在被注入到人体内的情况下起到如下的作用：改变组织的松弛率，从而扩大组织之间的松弛率之差，并引发MRI信号的变化，从而使组织之间的对比更加鲜明。作为MRI造影剂，包括离子化钆(Gd)(Ⅲ)络合物以及中性钆(Gd)(Ⅲ)络合物。具体而言，本发明的特征在于，所述MRI造影剂为钆络合物、锰络合物以及氧化铁纳米粒子。更为具体地，在本发明的一个实施例中，将如下物质用作MRI造影剂：作为氧化铁纳米粒子造影剂的菲立磁^TM(Feridex)以及作为钆络合物的欧乃影^TM(Onmiscan)。然而，并不局限于此。

本发明还提供一种如下的多目的用医疗图像标志物，在所述橡胶材料和荧光染料的基础上还包括CT造影剂。CT造影剂作为在X射线拍摄时用于使阴影清晰的物质，在本发明的一个实施例中使用了由包含有金属或碘(iodine)的化合物或者纳米粒子构成的CT造影剂，然而并不局限于此。

本发明的另一目的在于提供一种多目的用医疗图像标志物的制造方法，包括如下步骤：提供橡胶材料配比液；在所述橡胶材料中混合荧光染料；以及使所述混合物成型并进行干燥。

具体而言，所述橡胶材料配比液包括橡胶材料、交联剂、催化剂、活性剂、抗氧化剂(age resisters、antioxident)。更为具体地，在所述多目的用医疗图像标志物制造方法中，所述交联剂为硫交联剂；所述催化剂为包含硫化物系、次磺酰胺系以及氨基甲酸酯系中的一种以上的催化剂；所述活性剂为包含氧化锌、硬脂酸中的一种以上的活性剂；所述抗氧化剂为包含胺系、咪唑以及醌系中的一种以上的抗氧化剂。

在本发明的一个实施例中，硫交联剂在所述橡胶材料的高分子链之间起到交联作用。固然可以使用硫含量高的一般硫化产品(conventional vulcaniz ates)，然而也可以使用可促进硫交联的半有效硫化产品(semi efficient vulca nizates)，从而减小橡胶分子链之间的间距，由此可以获得提高耐热性及交联密度的效果。

所述催化剂通过促进所述硫的交联反应而起到提高耐久性的作用，其中有硫化物系催化剂、次磺酰胺系催化剂、氨基甲酸酯系催化剂等。具体而言，在本发明的一个实施例中，催化剂可以是包括硫化物系催化剂、次磺酰胺系催化剂、氨基甲酸酯系催化剂中的一种以上的催化剂。更加具体地，在本发明的一个实施例中使用的氨基甲酸酯系催化剂为二乙基二硫代氨基甲酸酯(di ethyl dithiocarbamate)或二丁基二硫代氨基甲酸酯(dibuthyl dithiocarbamate)，然而并不局限于此。

本发明的一个实施例中使用的所述活性剂起到激活交联催化剂的作用，具体而言，其为包括氧化锌(ZnO)、硬脂酸(Stearic acid)中的一种以上的活性剂。更为具体地，本发明的一个实施例的特征在于，活性剂为氧化锌(ZnO)。

另外，所述抗氧化剂是为了防止橡胶氧化现象而添加的物质。本发明的一个实施例的特征在于，所使用的所述抗氧化剂包括胺系、咪唑系以及喹啉系中的一种以上，以提高耐热性能或疲劳性能，然而并不局限于此。

优选地，本发明的特征在于，在所述橡胶材料配比液中，相对于橡胶材料100重量份而言，硫交联剂为1.0至2.0重量份，氨基甲酸酯系催化剂为0.5至1.0重量份，氧化锌为0.5至1.0重量份，胺系抗氧化剂为0.8至1.6重量份。

如果所述硫交联剂相对橡胶材料100重量份而不足1.0重量份，则发生耐久性降低的问题，如果超过2.0重量份，则发生耐热性降低的问题。

如果所述氨基甲酸酯系催化剂相对橡胶材料100重量份而小于0.5重量份，则不形成有效的交联系统，从而发生无法形成硫化结合的问题，而如果其超过1.0重量份，则发生烧焦(Scorch)，从而可能引发工艺问题。

如果所述氧化锌相对橡胶材料100重量份而不足0.5重量份，则发生硫交联反应速度变慢的问题，如果超过1.0重量份，则反应速度加快，因此可能引发生产性方面的问题。

如果所述胺系抗氧化剂相对橡胶材料100重量份而不足0.8重量份，则无法期望抗氧化效果，如果超过1.6重量份，则可能降低价格竞争力。

更为优选地，本发明的特征在于，在所述橡胶材料配比液中，相对橡胶材料100重量份而言，硫交联剂为1.5重量份，氨基甲酸酯系催化剂为0.8重量份，氧化锌为0.8重量份，胺系抗氧化剂为1.2重量份。

本发明的一个实施例中，提供一种多目的用医疗图像标志物制造方法，其特征在于，所述多目的用医疗图像标志物包括：吲哚菁绿(Indocyanine Green)、玫瑰红(Rose Bengal)、ATTO系列染料、Alexa系列染料、罗丹明(Rhodamine)、荧光素(Fluorescein)、香豆素(Cumarin)、萘二甲酰亚胺(Naphthalimide)、苯并氧杂蒽(Benzoxanthen)以及吖啶(Acridine)中的一种以上的荧光染料。

本发明的多目的用医疗图像标志物制造方法中，所述干燥步骤优选在70℃至100℃的温度下进行干燥。在本发明的一个实施例中，之所以经历如上所述的干燥步骤，是为了使交联反应有效地发生。本发明的一个实施例中，将经过如上所述的成型步骤而制造的多目的用医疗图像标志物在100℃下干燥了1个小时，然而并不局限于此。更为优选地，根据所述荧光染料，可在60℃以下的室温或低温下，进行更长时间的干燥以及交联反应，从而维持荧光染料的稳定性。

(实施例1)

制备橡胶材料配比液

制备了如下的乳胶配比液：在水溶液中相对天然橡胶(乳胶)以及天然橡胶100重量份而言，混合硫交联剂1.5重量份、二乙基二硫代氨基甲酸酯(diethyl dithiocarbamate)催化剂0.8重量份、氧化锌0.8重量份,胺系抗氧化剂1.2重量。

制造荧光橡胶带

<制造例1>

将吲哚菁绿(Indocyanine green；从西格玛-奥德里奇公司购入；分子量774.9g/mol)1.345mg溶解在100μL二甲亚砜(dimethylsulfoxide)溶剂中。

从所述吲哚菁绿溶液中，取出58μL并添加到20mL乳胶水溶液，并实施涡旋(vortexing)，从而使作为荧光染料的吲哚菁绿与乳胶水溶液完全掺混。

通过如上所述的制造方法，获得了乳胶水溶液内的吲哚菁绿浓度为50μM的混合物。

将如上所述地制备的混合物涂覆在巴斯德(pasteur)吸移器的表面，并在室温下干燥5分钟，然后从所述吸移器中剥离涂覆的橡胶，从而得以获得橡胶带。

然后，将包含所述吲哚菁绿的荧光橡胶带在100℃的烤炉中执行了历时1小时的干燥以及交联反应。

<制造例2>

乳胶水溶液内的吲哚菁绿浓度选取为25μM，除了这一条件之外，通过使用与制造例1相同的方法而制造出荧光橡胶带。

<制造例3>

乳胶水溶液内的吲哚菁绿浓度选取为10μM，除了这一条件之外，通过使用与制造例1相同的方法而制造出荧光橡胶带。

<制造例4>

乳胶水溶液内的吲哚菁绿浓度选取为5μM，除了这一条件之外，通过使用与制造例1相同的方法而制造出荧光橡胶带。

<制造例5>

乳胶水溶液内的吲哚菁绿浓度选取为2μM，除了这一条件之外，通过使用与制造例1相同的方法而制造出荧光橡胶带。

将通过如上所述的制造例1至5的方法制造出的荧光橡胶带的形态及颜色示于图1。在图1中，所述荧光橡胶带的形态被图示为圆形环状，然而并不局限于此。

评估1、荧光信号特性评估

[表1]

所述[表1]表示在所述实施例1中制造的各个荧光橡胶带的吲哚菁绿浓度。

为了评估以如上所述的方式制造的荧光橡胶带的荧光特性，对制造例1至5的各个荧光橡胶带应用荧光图像设备(IVIS Lumina XR,Xenogen Corporation-Caliper,CA,USA)而得以获得了白色光图像和荧光图像。将其示于图2中。

具体而言，图2是将通过如上所述的制造例1至5的方法制造出的荧光橡胶带的白色光图像与荧光图像融合的图像，可以确认：在吲哚菁绿的浓度最低的制造例5的荧光带中，荧光信号的强度也是最强。

可以确认：吲哚菁绿的浓度到10μM为止(制造例3至5)荧光的强度逐渐增加，然而与之相比具有更高的浓度的制造例2中荧光强度多少有些减小，而且具有最高浓度的制造例1的荧光带的荧光强度最低。

<制造例6>

准备了在600nm波长区域中发出荧光的ATTO647N染料(从ATTO-TEC GmbH公司购入)。

为了制造所述准备的ATTO647N的浓度为50μM的乳胶混合液，将ATTO647N,0.746mg溶解在水溶液20mL中，除此之外，通过与制造例1相同的方法制造出荧光橡胶带。

<制造例7>

准备了在500nm波长区域带中发出荧光信号的罗丹明(Rhodamine)6G染料(从西格玛-奥德里奇公司购入)。

为了制造如上所述地准备的罗丹明6G的浓度为50μM的乳胶混合液，将罗丹明6G,0.48mg溶解在水溶液20mL，除此之外，通过与制造例1相同的方法制造出荧光橡胶带。

通过所述制造例6和制造例7的制造方法制造出的荧光橡胶带的荧光特性示于图3和图4。可知，通过制造例6和制造例7的制造方法制造出的荧光橡胶带均产生出强的荧光信号。

本发明的一个实施例中，可将如上所述地制造的荧光橡胶带在内窥镜用结扎器具中安装一个以上，从而利用于病变部位的标记及治疗。

进而，本发明提供一种多目的用医疗图像标志物制造方法，其在将荧光染料混合于所述橡胶材料的步骤之后、在成型并干燥所述混合物的步骤之前，还包括如下步骤：将MRI(磁共振成像)造影剂混合。具体而言，所述MRI造影剂可以是包括钆络合物、锰络合物或者氧化铁纳米粒子的化合物中的一种化合物。

(实施例2)

制备混合有荧光染料的乳胶水溶液

通过所述[实施例1]的制造方法制备了乳胶水溶液。

对此，将吲哚菁绿(Indocyanine green)0.67mg溶解在二甲亚砜(dimethylsulfoxide)50μL溶剂中。

从所述吲哚菁绿溶液中取出17μL而添加到30mL乳胶水溶液中，并实施涡旋而使之溶解，从而使吲哚菁绿与乳胶水溶液完全掺混。

通过如上所述的制造方法，获得了乳胶水溶液内的吲哚菁绿浓度为10μM的混合物。

制造可实现磁共振成像(MRI)的橡胶带

作为磁共振成像造影剂的菲立磁I.V.(Feridex；从taejoon制药公司购入；1.2μg Fe/mL)和OMISCAN(钆双胺；500mM；从GE Healthcare购入)因商用产品本身分散于水溶液相中，因此将其直接使用。

<制造例8>

将作为MRI造影剂的菲立磁I.V.50μL添加到所述10μM浓度的混合有吲哚菁绿的乳胶水溶液5mL中，并进行了涡旋。

通过如上所述的制造方法，制备了菲立磁以111μg Fe/mL配比液的浓度溶解的溶液。

<制造例9>

使用了作为MRI造影剂的菲立磁I.V.250μL，除此之外，通过与制造例8相同的方法制备了菲立磁以533μg Fe/mL配比液的浓度溶解的溶液。

<制造例10>

作为MRI造影剂而使用了OMISCAN(钆双胺)50μL，除此之外，通过与制造例8相同的方法制备了钆双胺以5mM Gd浓度溶解的溶液。

<制造例11>

作为MRI造影剂使用了OMISCAN(钆双胺)250μL，除此之外，通过与制造例8相同的方法制备了钆双胺以24mM Gd浓度溶解的溶液。

将上述如同制造例8至11所述地制备的混合物涂覆于巴斯德(pasteur)吸移器的表面，并在室温下干燥5分钟时间，然后从所述吸移器中剥落所涂覆的橡胶，从而得以获得橡胶带。

然后，将包括所述造影剂的荧光橡胶带在100℃烤炉中进行了历时1小时的干燥以及交联反应。

此外，本发明提供一种多目的用医疗图像标志物制造方法，其在将荧光染料混合于所述橡胶材料的步骤过后，在成型并干燥所述混合物的步骤之前，还包括如下步骤：将CT造影剂混合。具体而言，所述CT造影剂可以是由包含有金属或碘(iodine)的化合物或者纳米粒子构成的化合物中的一种化合物。更加具体地，本发明的一个实施例中虽然使用到玫瑰红(rose bengal)，然而并不局限于此。玫瑰红包含有对X射线也具有造影效果的碘(iodine)，并且为固体状态，且具备水溶性。

(实施例3)

制备混合有荧光染料的乳胶水溶液

通过所述[实施例1]的制造方法而制备了乳胶水溶液。

对此，将吲哚菁绿(Indocyanine green)0.67mg溶解于二甲亚砜(dimethylsulfoxide)50μL溶剂中。

从所述吲哚菁绿溶液中取出17μL并添加到30mL乳胶水溶液中，并实施了涡旋而使之溶解，从而使吲哚菁绿与乳胶水溶液完全掺混。

通过如上所述的制造方法，获得了乳胶水溶液内的吲哚菁绿浓度为10μM的混合物。

制造可实现CT(计算机断层扫描)成像的橡胶带

<制造例12>

作为CT造影剂，准备了作为包含有碘的试剂的玫瑰红(rose bengal)。

将玫瑰红121.5mg添加到混合有上述10μM浓度的吲哚菁绿的乳胶水溶液5mL中，并实施了涡旋。

通过如上所述的制造方法，制备了以100mM的浓度溶解有碘的溶液。

将该溶液涂覆于巴斯德(pasteur)吸移器的表面，并在室温下干燥5分钟，然后从所述吸移器中剥离所涂覆的橡胶，从而得以获得橡胶带。

然后，将包含所述CT造影剂的荧光橡胶带放入100℃烤炉1小时，从而进行干燥及交联反应。

评估2、CT成像评估

图7和图8中示出了所述制造例1及制造例12的CT图像照片。具体而言，它是将制造例1及制造例12中制造的荧光橡胶带投入到塑料管中并拍摄CT而得到的图像。

可以确认：相比只包含作为荧光染料的吲哚菁绿的制造例1的荧光橡胶带，进一步包含玫瑰红的制造例12的荧光橡胶带表现出更强的CT造影效果。

而且，本发明提供一种内窥镜用结扎器，包括：多目的用医疗图像标志物，包含通过如上所述的方法制造的橡胶材料和荧光染料；以及结扎组装体。具体而言，所述内窥镜用带结扎器包括一个以上的多目的用医疗图像标志物，该多目的用医疗图像标志物通过所述实施例1至3的制造方法制造。并且，本发明的一个实施例中的所述内窥镜用结扎器的特征在于，所制造的多目的用医疗图像标志物可容易应用于图9所示的现有的商用化的多种形态的带结扎器。

以上的说明仅仅是本发明的一个实施例，在本发明所属的技术领域中具有基本知识的人员想必可在不脱离本发明的实质特性的范围内实现变形的形态。因此，本发明的范围并不局限于上述实施例，应当解释为本发明包括同处于本权利要求书中记载的内容的等价范围之内的多样的实施形态。