医疗注射器用鼻腔喷雾喷嘴的制作方法

本发明涉及一种用于将黏性医药制剂给药至鼻腔粘膜的医疗注射器用鼻腔喷雾喷嘴。

背景技术：

定量注射器型喷出器是目前推荐使用的一种鼻腔喷雾喷嘴。例如，专利文献1(即，WO 2013/145789 A1)公开了包含注射器、可压入注射器内的柱塞、通过将柱塞压入注射器内而可弹性变形的弹性变形构件、以及用于卡止注射器且该卡止作用可由弹性变形构件的复原力而解除的止动部，籍此填充在单一注射器内的流体内容物可以通过多次地挤压和释放柱塞而将其送出。

而且，还推荐使用非注射器型喷出器的无气式喷雾容器(如，鼻腔喷雾容器)，用以将黏性医药制剂给药至鼻腔粘膜。例如，专利文献2(JP 5185109 B)公开了一种上侧排压无气式喷雾容器，当喷射含有羧基乙烯基聚合物且经施加外部剪切力处理的胶体基剂时，可使喷射角度和喷雾分布操作控制在期望范围内。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：WO 2013/145789

专利文献2：JP 5185109

技术实现要素：

发明所要解决的问题

能够输送多份定量制剂的无气式喷雾容器具有其中可容纳并存储多份制剂剂量的优点。然而，当医药制剂用作传染病的预防或治疗药物的情况下，对于大多数的患者或疫苗接种者来说，共用一个无气式喷雾容器，使用时将喷嘴插入他们的鼻腔中，会让他们感觉不舒服或不卫生，并且还可能会引起其他传染病(院内传染)。

本发明人考虑使用前述专利文献1中包含含有羧基乙烯基聚合物并经施加外部剪切力处理的胶体基剂的定量注射器型喷出器。然而，由于这种定量注射器型喷出器具有与上述专利文献2中公开的上侧排压式无气喷雾容器不同的基本结构，因此目前尚未实现制剂的靶点药效所需的特定喷雾性能(比如制剂的粒径分布、喷雾均一性以及喷射角度等)。

针对上述缺陷，本发明人发现了一种用于将具有上述特征的粘性制剂喷雾至鼻腔粘膜的定量注射器型喷出器用喷嘴的最佳形状和构造，从而最终完成了本发明。

解决问题的手段

本发明的一个方面在于，提供了一种用于医疗注射器的鼻腔喷雾喷嘴，该鼻腔喷雾喷嘴具有与存储制剂的注射器筒形成流体连通的前端开口，所述鼻腔喷雾喷嘴包含具有其上形成有喷嘴喷出孔的前端部的中空喷嘴本体、设置在所述喷嘴本体中的实心填充杆、以及形成在所述填充杆和所述喷嘴本体之间用于实现所述前端部和所述喷嘴喷出孔之间的流体连通的喷嘴腔，其中所述制剂包含含有粘度调节剂和羧基乙烯基聚合物且密度经施加外部剪切力而调节的胶体基剂，其中所述喷嘴喷出孔直径范围为0.25mm～0.30mm。

优选的，所述制剂包含的所述胶体基剂包含所述粘度调剂剂(比如氯化钠或氯化钾)、pH缓冲溶液(比如磷酸氢二钠水合物和磷酸二氢钠)、以及中和剂(比如L-精氨酸和氢氧化钠)，且所述胶体基剂的粘度经由施加外部剪切力而调节。

优选的，所述喷嘴喷出孔实质上不含有弯曲部，并且所述前端部沿着所述制剂的喷出方向的厚度范围为0.20mm～0.30mm。

优选的，所述喷嘴本体的内壁的至少一部分形成为圆筒状，且所述填充杆的外壁的至少一部分形成为圆筒状并具有沿圆周方向间隔设置的多个沟槽，所述喷嘴腔设置在所述喷嘴本体的所述内壁的所述至少一部分和所述填充杆的所述外壁的所述至少一部分之间，所述填充杆具有与所述喷嘴本体的所述前端部相对的涡流形成部。所述涡流形成部形成为使得来自所述填充杆的所述沟槽的所述制剂的流动方向可偏离中心轴，从而形成所述制剂的涡流。优选的，所述喷嘴本体的所述内壁的所述至少一部分形成为在实质上与所述喷出方向垂直的平面上的截面沿着所述喷出方向连续地或阶段地缩小。

优选的，所述胶体基剂的粘度为2500mPa·s以下，且优选为约1000mPa·s。优选的，从所述喷嘴喷出孔喷出的所述制剂的喷射角度范围为45度～60度，从所述喷嘴喷出孔喷出的制剂粒子的平均粒径的范围为50μm～80μm。优选的，从所述喷嘴喷出孔喷出制剂粒子中，粒径在10μm～100μm的范围内的粒子的个数占粒子总个数的70％以上。

本发明的优点

本发明的优点在于实现了用以获得包含含有粘度调剂基和羧基乙烯基聚合物且其粘度经由施加外部剪切力而调节的胶体基剂的制剂的药效所需的喷雾性能(粒径分布、喷雾均一性以及喷射角度)。

附图说明

图1为根据本发明的一个实施例的包含鼻腔喷雾喷嘴的医疗注射器的总体结构的部分截断侧视图。

图2(a)和图2(b)分别为本发明的一个实施例的鼻腔喷雾喷嘴的总体结构的部分截断立体图，示出了填充杆插入喷嘴本体之前和之后的构造。

图3(a)为图2(b)的鼻腔喷雾喷嘴的竖直截面图，图3(b)、图3(c)和图3(d)分别为沿着图3(a)中的线B-B、线C-C以及线D-D观察时的鼻腔喷雾喷嘴的水平截面图。

图4(a)和图4(b)为喷嘴本体的前端部的截面的放大图，其中图4(a)中的前端部设置有弯曲部，图4(b)中的前端部未设置弯曲部。

图5示出了从实例1的从喷嘴喷出孔喷出的制剂的喷雾图案。

图6示出了从实例1的喷嘴喷出孔喷出的制剂的喷射角度。

图7示出了从实例1的喷嘴喷出孔喷出的制剂的粒径分布。

图8示出了在设有多个鼻腔喷雾喷嘴的定量注射器型喷出器中包含基剂A的制剂的喷雾图案，并还指示了基剂与鼻腔喷雾喷嘴的组合是否可以接受。

图9示出了设有多个鼻腔喷雾喷嘴的定量注射器型喷出器中包含基剂B1的制剂的喷雾图案。

图10示出了设有多个鼻腔喷雾喷嘴的定量注射器型喷出器中包含基剂C1的制剂的喷雾图案。

图11示出了设有多个鼻腔喷雾喷嘴的定量注射器型喷出器中包含基剂C2的制剂的喷雾图案。

图12示出了设有多个鼻腔喷雾喷嘴的定量注射器型喷出器中包含基剂D的制剂的喷雾图案。

图13示出了设有多个鼻腔喷雾喷嘴的定量注射器型喷出器中包含基剂E1的制剂的喷雾图案。

图14示出了设有多个鼻腔喷雾喷嘴的定量注射器型喷出器中包含基剂E2的制剂的喷雾图案。

图15示出了设有多个鼻腔喷雾喷嘴的定量注射器型喷出器中包含基剂E4的制剂的喷雾图案。

具体实施方式

下面将参考附图对根据本发明的医疗注射器用鼻腔喷雾喷嘴的实施例进行描述。在以下描述中，方位术语，比如前、后、近、远等一般仅用于方便理解，而且这些术语的使用不意于限制本发明。而且，在所有附图中，同样的部件由同一附图标记指代。

[医疗注射器]

图1为根据本发明的一个实施例的包含鼻腔喷雾喷嘴10的医疗注射器1的部分截断侧视图。如图1所示，医疗注射器1大致包含：由合成树脂或玻璃制成并且具有内部能够存储医药制剂的注射器筒3的注射器本体4，以及插进注射器本体4的注射器筒3内的柱塞杆5。医疗注射器1还包含具有设置在柱塞杆5的远端的固定构件5a并在注射器筒3中滑动用以将注射器筒3中的制剂泵出注射器本体4的远侧前端开口6的活塞7、围绕注射器本体4的近端设置的手持部8、以及用于将操作者(比如医生)施加的力传输至柱塞杆5的柱塞端构件9。医疗注射器1可以类似于前述专利文献1中的定量注射器型喷出器。

需要注意的是，本发明的鼻腔喷雾喷嘴10能够适用于通过推动柱塞杆5(和活塞7)而将注射器筒3中的制剂泵出的任一类型的医疗注射器1，因此本发明并不限于已知构造的医疗注射器。因此，本公开省略关于医疗注射器(或定量注射器型喷出器)1的详细结构说明，而是更详细说明了其中医疗注射器所用的鼻腔喷雾喷嘴10的结构和功能。而且还应注意的是，前述专利文献1的公开内容以引用的方式结合于本申请中。

[鼻腔喷雾喷嘴]

如图1所示，医疗注射器1还包含与注射器本体4的前端开口6相对设置的鼻腔喷雾喷嘴10、以及用于保护鼻腔喷雾喷嘴10的经杀菌处理的前端部22免受污染物及机械冲击影响的保护盖50。图2(a)和图2(b)为示出了本发明的实施例的鼻腔喷雾喷嘴10的总体结构的部分截断立体图。如图所示，鼻腔喷雾喷嘴10大致包含：具有形成有喷嘴喷出孔21的前端部22的中空喷嘴本体20、设置在喷嘴本体20内的实心填充杆(填充棒)30。图2(a)和图2(b)分别示出了填充杆30设置或插入到喷嘴本体20内之前和之后的喷嘴本体20的状态。喷嘴本体20的前端部22为圆形并在其中心处设置有喷嘴喷出孔21。

图3(a)为图2(b)的鼻腔喷雾喷嘴10的竖直截面图。图3(b)、图3(c)和图3(d)为沿着图3(a)中的线B-B、线C-C、及线D-D观察时的鼻腔喷雾喷嘴10的水平截面图。中空喷嘴本体20限定形成实质上为圆筒状的内部空间24。如图3(c)和图3(d)所示，内部空间24包含：靠近中空喷嘴本体20的喷嘴喷出孔21的喷嘴细径部25、与注射器本体4的前端开口6相对设置的喷嘴粗径部26、以及直径从喷嘴粗径部26向喷嘴细径部25连续地或阶段地缩小而形成的喷嘴肩部27。

另一方面，插入喷嘴本体20的实心填充杆30，其外壁33的构造实质上与喷嘴本体20的内壁23(内部空间24)形成互补。如图2(a)、图3(c)和图3(d)所示，杆细径部35和杆粗径部36包含杆肩部37，杆肩部37的直径从杆粗径部36向杆细径部35连续地或阶段地缩小。

优选的，如图3(a)所示，喷嘴本体20的内壁23设置有凸起23a，并且填充杆30的外壁33设置有用以容纳凸起23a的凹槽33a。当填充杆30完全插入喷嘴本体20的内部空间24时，凸起23a可以紧密嵌合在凹槽33a中，从而确保了填充杆30和喷嘴本体20之间的连接。

另外，如图2(a)-2(b)以及图3(a)-3(d)所示，填充杆30包含在杆细径部35以及杆粗径部36上以圆周方向间隔设置的多个沟槽38、39。而且填充杆30插入喷嘴本体20中，从而在喷嘴肩部27与杆肩部37之间形成间隙40(图3(a))。因此，如图2(b)装配所示的鼻腔喷雾喷嘴10具有由沟槽38、39和间隙40围成的喷嘴腔42，并形成流体连通，即，自注射器本体4的前端开口6送出的制剂2经过喷嘴腔42到达鼻腔喷雾喷嘴10的前端部22。

进一步的，如图3(b)所示，填充杆30包含与鼻腔喷雾喷嘴10的前端部22相对的涡流形成部44。涡流形成部44用于使从杆细径部35的各沟槽38流入的制剂2在从喷嘴本体20的喷嘴喷出孔21喷出前形成涡流。尤其是，构成涡流形成部44的杆细径部35的端部朝向偏离喷嘴喷出孔21的竖直中心轴的方向延伸。由于制剂2从喷嘴喷出孔21喷出前形成涡流，可扩大制剂2的喷射角度，从而可使制剂2喷雾更加均匀。

如图3(c)-3(d)所示，优选杆细径部35的沟槽38的数量设计得相比于杆粗径部36的沟槽39较少，从而增大涡流形成部44内的制剂2从喷嘴喷出孔21喷出前的压力。而且，由于杆粗径部36和杆细径部35的直径设置为从杆粗径部36向杆细径部35连续地或阶段地缩小，因此可容易地将鼻腔喷雾喷嘴10插入患者的鼻腔内深处，并可容易地将制剂喷雾至患者的下鼻甲以及甚至更深部位。因此，杆细径部35的直径优选为相较于患者的鼻腔开孔足够小，从而使患者不会产生畏惧感。

[进入鼻腔的制剂的最佳喷雾]

一般来说,当借助医疗注射器将实质上没有粘性的流体比如磷酸盐缓冲溶液(PBS)通过上述实施例的鼻腔喷雾喷嘴10喷出形成喷雾，由于缺乏流体滞留性，流体会立即流出患者的鼻腔或流经下鼻道从咽头部流出。因此，为了使喷雾制剂滞留在患者的下鼻甲上，制剂需要具有预定的粘度。而且一般来说，制剂的粘度可能在经过喷雾喷嘴期间降低，因此，为了使制剂保持期望的滞留性，需要保持喷射前以及刚好喷出后的制剂的粘度。

另外，除了喷雾滞留性外，当借助使用鼻腔喷雾喷嘴10的医疗注射器对制剂进行喷射时，还要求具有适当的喷雾均一性、喷雾角度以及粒径分布(平均粒径)等特征。具体而言，制剂的喷雾均一性是指制剂喷雾以基本均一的浓度而被分布的性状，而且是通过在与从喷嘴喷出孔21喷出的制剂的喷出方向垂直的平面上的喷雾图案来评价的。因此，本公开评定：当制剂从本发明鼻腔喷雾喷嘴10喷出形成的喷雾图形具有如图5示例所示的基本圆形或全锥形时，即认为该喷雾图形是可以接受的(简写为“OK”)；而当具有长方形或空心锥形时则是不可以接受的(简写为“NG”)。

喷射角度是指制剂喷雾液滴(也可以指“制剂粒子”)的最大分散角度，本公开评定：当制剂从本发明鼻腔喷雾喷嘴10喷出时落入40-60度之间的范围内时，即认为其喷射角度是可以接受的(简写为“OK”)。

而且一般来说，制剂粒子太大时是不能输送至患者的下鼻甲的，而当其太小则可能在呼吸时被吸入患者的支气管和/或肺部，那么，就不能达到所期望的治疗效果。因此，本公开评定：当制剂从本发明鼻腔喷雾喷嘴10喷出时，其平均粒径落入50～80μm的范围之内并且粒径在10～100μm之间的粒子数占粒子总数的70％以上时，其平均粒径是可以接受的(简写为“OK”)。

[实例]

在以下详细描述中，制造了用于医疗注射器1并具有不同尺寸和/或形状的多个鼻腔喷雾喷嘴10，然后利用制造的鼻腔喷雾喷嘴10对含有胶体基剂的不同制剂进行喷雾，并通过检查粘度和/或粘度保持率(或喷雾滞留性)、喷雾均一性(或喷雾图案)、喷射角度以及平均粒径来评价该鼻腔喷雾喷嘴10可接受的还是不可接受的(OK或NG)。

[鼻腔喷雾喷嘴的制造]

通过改变喷嘴喷出孔21的直径(φ)和沿着制剂的喷出方向的前端部22的厚度(d)、以及是否在前端部22上设置弯曲部(是或否)，制造出了能够与前述实施例的医疗注射器1连接的几个鼻腔喷雾喷嘴10a-10k。

[表1]

单位：mm

图4(a)和4(b)为喷嘴本体20的前端部22的截面的放大图，其中图4(a)的前端部22设置有弯曲部46(是)，图4(b)中的前端部22未设置弯曲部(否)。鼻腔喷雾喷嘴10a-10k中的每一个包含直径在0.25mm-0.55mm的范围内的喷嘴喷出孔21、以及沿制剂的喷出方向的厚度在0.13mm-0.30mm的范围内的前端部22。鼻腔喷雾喷嘴10c、10g和10i的前端部22均设有弯曲部46，如图4(a)示例所示。

[含有不同基剂的制剂的制备]

使用含有上述鼻腔喷雾喷嘴10的医疗注射器1进行喷雾的不同制剂按照下述处方进行制备。

[基剂A]:磷酸盐缓冲生理盐水(参考例)，

[基剂B]：通过调节羧基乙烯基聚合物的量以赋予给定粘度从而获得的基剂，

[基剂C]：通过添加粘度调节剂(氯化钠)以赋予给定粘度从而获得的基剂，

[基剂D]:通过施加外部剪切力以赋予给定粘度从而获得的基剂，以及

[基剂E]:通过添加粘度调节剂(氯化钠)以及施加外部剪切力以赋予给定粘度从而获得的基剂。

对于基剂D和E，外部剪切力可以以任何方法进行施加，虽然并没有限制，具体可以为通过制备基剂的各组分、将其混合均匀、以及使用间歇喷射流产生型高速回转型乳化装置使其高速旋转的方式来施加剪切力。如此加工形成的基剂还可以在高压蒸汽气氛下进行加热和杀菌处理。

[表2]

[表3]

[表4]

[表5]

[表6]

实例1

通过将胶体基剂和如下所述的流感疫苗的原液进行混合，制备出了流感疫苗组合物(包含含有灭活全病毒抗原流感疫苗的胶体基剂E4的制剂)。

[表7]

[评价方法]

a)粘度/粘度保持率

根据本实施例的基剂A-E的粘度借助C型粘度计在20℃条件下测得。粘度保持率是指刚刚喷出形成喷雾的基剂A-E的粘度的残存率。

b)喷雾均一性(喷雾图案)

在将各基剂A-E填充至设有不同鼻腔喷雾喷嘴10a-10k的医疗注射器1(定量注射器型喷出器)中后，将各基剂A-E从各个鼻腔喷雾喷嘴10a-10k朝向与喷嘴喷出孔21垂直并且与喷嘴喷出孔21间隔预设距离的纸进行喷雾。例如，图5示出了基剂和鼻腔喷雾喷嘴10的特定结合的可接受喷雾图案，二者皆为圆形(而不是椭圆形)并且为均质全锥喷雾，而不是空心锥喷雾。

c)喷射角度

在将各基剂A-E填充至设有不同鼻腔喷雾喷嘴10a-10k的医疗注射器1中后，对各基剂A-E进行喷雾。使用购自Keyence公司的高速显微镜(型号：VW-9000)，测量从各个鼻腔喷雾喷嘴10a-10k的喷嘴喷出孔21喷出的制剂的喷射角度。例如，图6示出了基剂和鼻腔喷雾喷嘴10的特定组合的可接受喷射角度，因为根据本发明公开的期望或可接受喷射角度范围设置在40-60度之间，而测得的喷射角度为50.51度。

d)平均粒径和粒径分布

在将各基剂A-E填充至设有不同鼻腔喷雾喷嘴10a-10k的医疗注射器1(定量注射器型喷出器)内之后，以预定速度(例如，80mm/s)挤压柱塞杆5进行喷雾。利用激光散射粒径分布测量装置来测量从鼻腔喷雾喷嘴10a-10k的喷嘴喷出孔21喷出的制剂的粒径，从而确定平均粒径和比率或在10～100μm的范围内的粒子数占粒子总数的百分比例。例如，图7示出了喷雾制剂的平均粒径为56.60μm，在10-100μm的范围内的粒子数占粒子总数的百分比例为86.90％，因而基剂和鼻腔喷雾喷嘴10的特定组合是可以接受的。

在将基剂A、B1-B2、C1-C3、D以及E1-E4填充至设有不同鼻腔喷雾喷嘴10a-10k的医疗注射器1(定量注射器型喷出器)内之后，所获得的测试结果如表8-10所示，其中：

a)粘度(V)和粘度保持率(VRR)，

b)喷雾图案(SP)，

c)喷射角度(SA)，以及

d)平均粒径(APS)、粒径分布(PSD)和在10-100μm之间的粒子数所占的百分比例(PC)。

同理，图8-15示出了填充在设有不同鼻腔喷雾喷嘴10a-10k的医疗注射器1(定量注射器型喷出器)中的含有基剂A、B1、C1-C2、D和E4(8种)的制剂的喷雾图案，还指示了各基剂和鼻腔喷雾喷嘴10的组合是否是可以接受的(简写为“OK”和“NG”)。

[表8]

[表9]

[表10]

[评价]

如果包含a)粘度(V)和粘度保持率(VRR)、b)喷雾图案(SP)、c)喷射角度(SA)和d)平均粒径(APS)、粒径分布(PSD)以及在10-100μm之间的粒子数所占的百分比例(PC)的上述参数都在期望范围内，那么基剂和鼻腔喷雾喷嘴的组合确定为是可以接受的(OK)，而且即使其中只有一个参数偏离期望范围，其组合也被认定为不可接受的(NG)。

如表2所示的具有极低粘度的基剂A和如表3所示的具有低粘度保持率的基剂B1-B2都是不适于鼻腔喷雾制剂的。

基剂C的制备是通过添加粘度调节剂(氯化钠)以赋予如表4所示的预定粘度(例如，2400mPa·s)或1000mPa·s)，从而获得高粘度保持率并且制剂在鼻腔中的滞留性大。基剂D的制备是通过施加外部剪切力以赋予如表5所示的预定粘度(例如，2500mPa·s)，从而获得高粘度保持率并且制剂在鼻腔中的滞留性大。然而，填充在设有鼻腔喷雾喷嘴10a-10k的医疗注射器中含有基剂C和D的制剂的喷雾图案仅对于鼻腔喷雾喷嘴10d和10e是可以接受的。因此，鼻腔喷雾喷嘴10仅当其用于基剂C2并且具有直径0.30mm的喷嘴喷出孔以及在0.13～0.20mm之间的厚度时才能达到期望的喷雾性能。

基剂E的制备是通过施加外部剪切力以赋予如表6所示的预定粘度(例如，2400mPa·s或1000mPa·s)，从而获得高粘度保持率并且使得制剂在鼻腔中的滞留性大。然而，在前端部22的喷嘴喷出孔21上设有弯曲部的鼻腔喷雾喷嘴10b和10g没有获得期望的喷雾性能，多数基剂E因此被确定为不可接受的。对于基剂E3和E4，当喷嘴喷出孔21的直径为0.3mm且前端部22的厚度在0.13mm～0.20mm之间的范围内时，所有鼻腔喷雾喷嘴10都达到了期望的喷雾性能。

工业上的可利用性

如上所述，根据本发明的医疗注射器用鼻腔喷雾喷嘴实质上改善了制剂喷雾的喷雾均一性(喷雾图案)、喷射角度、粒径分布(平均粒径)，例如，这种制剂可以是经皮接种的流感疫苗，其包含含有粘度调节剂和羧基乙烯基聚合物的胶体基剂并且其粘度经施加外部剪切力而调节，使得制剂在患者鼻腔中的滞留性提高，从而达到较高的药效。

附图标记

1：医疗注射器，2：医药制剂，3：注射器筒，4：注射器本体，5，柱塞杆，5a：固定构件，6：手持部，9：柱塞端构件，10：鼻腔喷雾喷嘴，20：喷嘴本体，21：喷嘴喷出孔，22：前端部，23：内壁，23a：凸起，24：内部空间，25：喷嘴细径部，26：喷嘴粗径部，27：喷嘴肩部，30：填充杆，33：外壁，33a：凹槽，35：杆细径部，36：杆粗径部，37：杆肩部，38/39：沟槽，40：间隙，42：喷嘴腔，44：涡流形成部，46：弯曲部，50：保护盖。