眼的疲劳改善剂的制作方法

本发明涉及眼的疲劳的预防或改善剂，其含有瓜氨酸或其盐作为有效成分。

背景技术：

眼的疲劳是在“看”这一活动、即通过视觉得到信息的活动过度的情况下引起的。特别是近年，很多人正在从事VDT(visual display terminal，视觉显示终端)工作，加之随着便携信息终端、笔记本型电脑等的普及而可以随时随地上网、打游戏、发邮件，这种生活环境的变化导致超出劳动时间而过度用眼的机会逐渐增多。

疲劳分为肉体疲劳和精神疲劳两类，肉体疲劳是由肌纤维的疲劳、冲动发射减少等引起的，精神疲劳则是在大脑的兴奋水平高的状态下进行的精神/神经活动长期持续时产生的，通常认为：由于高频率的冲动，突触前末梢的递质枯竭而引起的突触疲劳是其原因所在(非专利文献1)。其中，据称眼的疲劳的原因在于持续进行需要视力的工作时引起的突触疲劳，而没有肉体疲劳的参与(非专利文献2)。

此外，眼的疲劳分为：通过适当的休息而得到改善的生理性疲劳、即“眼疲劳”；以及不易恢复、不快的症状一直持续的病态疲劳、即“视疲劳(眼精疲労)”。

瓜氨酸是生物体内不作为蛋白质合成原料使用的、以游离状态存在的氨基酸中的一种。在体内，作为精氨酸的前体在精氨酸合成中发挥重要作用，以及作为与一氧化氮(NO)的供给相关的NO循环的构成因子发挥重要作用。

已知瓜氨酸或其盐具有疲劳改善效果，例如，报道了延长游泳时直至精疲力竭的时间的效果(非专利文献3)、运动后的疲劳感的减轻效果(非专利文献4)、卧推后的肌肉痛的降低效果(非专利文献5)、脑疲劳改善用口服制剂(专利文献1)等，在欧洲，使用瓜氨酸－苹果酸盐作为抗疲劳用药品。但是，尚无关于眼的疲劳的预防或改善效果的报告。

但是，在体内，瓜氨酸是与精氨酸及鸟氨酸等一起构成尿素循环、可相互转化的物质。并且，含有精氨酸的眼科用组合物在疲劳感等的减轻方面发挥优良效果这一点是已知的(专利文献2)，还已知鸟氨酸有抑制视疲劳的效果(非专利文献6)。

但是，并不知晓瓜氨酸或其盐的眼的疲劳、特别是眼疲劳的预防或改善效果。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开2013－060406号公报

专利文献2：国际公开第2010/107069号

非专利文献

非专利文献1：井上正康(编辑)，另外2人、“疲劳の科学‐眠らない現代社会へ的警鐘”、株式会社讲谈社、2001年、p.17－23

非专利文献2：市川宏著、“新臨床眼科全書”、金原出版株式会社、1993年、第2卷B、p.189－203

非专利文献3：“Journal of Nutritional Science and Vitaminology”2011年、第57卷、第3期、p.246‐250

非专利文献4：“British Journal of Sports Medicine”、2002年、第36卷、第4期、p.282－289

非专利文献5：“Journal of Strength and Conditioning Research”、2010年、第24卷、第5期、p.1215－1222

非专利文献6：“日本眼科紀要”、1965年、第16卷、第9期、p.114－119

技术实现要素：

发明所要解决的问题

本发明的目的在于，提供一种眼的疲劳的预防或改善剂，其含有瓜氨酸或其盐作为有效成分。

用于解决问题的方法

本发明涉及下述(1)～(7)。

(1)一种眼的疲劳的预防或改善剂，其含有瓜氨酸或其盐作为有效成分。

(2)根据(1)所述的预防或改善剂，其中，眼的疲劳为眼疲劳。

(3)根据(2)所述的预防或改善剂，其中，眼疲劳为运动后的眼的疲劳或运动后的视野模糊。

(4)一种眼的疲劳的预防或改善方法，其包含使有需要的对象者摄取有效量的瓜氨酸或其盐的步骤。

(5)一种眼的疲劳的预防或改善方法，其包含使有需要的对象者摄取有效量的瓜氨酸或其盐的步骤(其中，排除对人的医疗行为)。

(6)根据(4)或(5)所述的方法，其中，眼的疲劳为眼疲劳。

(7)根据(6)所述的方法，其中，眼疲劳为运动后的眼的疲劳或运动后的视野模糊。

发明效果

根据本发明，可以提供一种眼的疲劳的预防或改善剂，其含有瓜氨酸或其盐作为有效成分。

附图说明

图1：图1示出在对受试者的眼的疲劳进行评价的线段分级(VAS)法中使用的、在线段的两端标记有作为眼的疲劳的基准的表现的线段，线段的端部至端部的实际的长度为10cm。

图2：图2示出摄取L－瓜氨酸8周后的眼的疲劳的体感指数的变化。横轴的A组表示安慰剂组，B组表示L－瓜氨酸400mg摄取组，C组表示L－瓜氨酸1600mg摄取组。数值表示平均值±标准偏差，纵轴表示体感指数的变化。N＝15～16。＊表示C组相对于A组具有显著性差异(p＜0.05)。

图3：图3示出摄取L－瓜氨酸8天后的运动后的眼的疲劳的体感指数。A组表示安慰剂组，B组表示L－瓜氨酸2400mg摄取组。数值表示平均值±标准偏差，纵轴表示体感指数。N＝22。＊表示B组相对于A组具有显著性差异(p＜0.05)。

图4：图4示出摄取L－瓜氨酸8天后的运动后的视野模糊的体感指数。A组表示安慰剂组，B组表示L－瓜氨酸2400mg摄取组。数值表示平均值±标准偏差，纵轴表示体感指数。N＝22。＊表示B组相对于A组具有显著性差异(p＜0.05)。

具体实施方式

作为本发明中使用的瓜氨酸，可以列举L－瓜氨酸及D－瓜氨酸，优选L－瓜氨酸。瓜氨酸可以通过化学合成方法、发酵生产的方法等取得。此外，瓜氨酸还可以通过购买市售品而取得。作为化学合成瓜氨酸的方法，可以列举例如J.Biol.Chem.，122，477(1938)、J.Org.Chem.，6，410(1941)中记载的方法。

作为发酵生产L－瓜氨酸的方法，可以列举例如日本特开昭53－075387号公报、日本特开昭63－068091号公报中记载的方法。此外，还可以从Sigma-Aldrich公司等购买L－瓜氨酸及D－瓜氨酸。

作为瓜氨酸的盐，可以列举例如：酸加成盐、金属盐、铵盐、有机胺加成盐、氨基酸加成盐等。作为酸加成盐，可以列举例如：盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机酸盐，乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、α－酮戊二酸盐、葡糖酸盐、辛酸盐等有机酸盐。

作为金属盐，可以列举例如：钠盐、钾盐等碱金属盐，镁盐、钙盐等碱土金属盐，铝盐、锌盐等。

作为铵盐，可以列举例如：铵、四甲基铵等的盐。

作为有机胺加成盐，可以列举例如：吗啉、哌啶等的盐。

作为氨基酸加成盐，可以列举例如：甘氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等的盐。上述瓜氨酸的盐中，优选使用苹果酸盐，也可以使用其它盐、或将2种以上的盐适当组合使用。

作为本发明的眼的疲劳的预防或改善剂，也可以将瓜氨酸或其盐直接进行给药，但通常优选以各种制剂形式来提供。

制剂含有瓜氨酸或其盐作为有效成分，还可以进一步含有任意的有效成分。此外，这些制剂通过将有效成分与药理学上允许的一种或一种以上的载体一起混合并通过制剂学技术领域中熟知的任意的方法而制造。

制剂的给药方式可以列举口服给药或例如静脉内、腹膜内或皮下给药等非口服给药，优选口服给药。

作为所给药的剂形，可以列举例如：片剂、散剂、颗粒剂、丸剂、混悬剂、乳剂、浸剂/煎剂、胶囊剂、糖浆剂、液体剂、酏剂、浸膏剂、酊剂或流浸膏剂等口服制剂，注射剂、静脉滴注剂、软膏剂、栓剂等非口服制剂中的任一种，优选使用口服制剂。

就适合于口服给药的例如糖浆剂之类的液体制备物而言，可以添加水、蔗糖、山梨醇、果糖等糖类，聚乙二醇、丙二醇等二醇类，芝麻油、橄榄油、大豆油等油类，对羟基苯甲酸酯类等防腐剂，对羟基苯甲酸甲酯等对羟基苯甲酸衍生物、苯甲酸钠等保存剂，草莓香料、薄荷等香料类等并制剂化。

此外，就适合于口服给药的例如片剂、散剂及颗粒剂等而言，可以添加乳糖、白糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇等糖类，马铃薯、小麦、玉米等的淀粉，碳酸钙、硫酸钙、碳酸氢钠、氯化钠等无机物，微晶纤维素、甘草粉、龙胆粉等植物粉等赋形剂，淀粉、琼脂、明胶粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、碳酸钙、碳酸氢钠、藻酸钠等崩解剂，硬脂酸镁、滑石、氢化植物油、聚乙二醇(Macrogol)、硅油等润滑剂，聚乙烯醇、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、明胶、淀粉浆糊液等粘合剂，脂肪酸酯等表面活性剂、甘油等增塑剂等并制剂化。

此外，适合于口服摄取或给药的制剂中，可以添加通常用于饮食品中的添加剂，例如甜味剂、着色剂、保存剂、增粘稳定剂、抗氧化剂、显色剂、漂白剂、防霉剂、胶基、苦味剂、酶、光泽剂、酸味剂、调味料、乳化剂、强化剂、制造用剂、香料、香辛料提取物等。

适合于非口服给药的例如注射剂优选含有与接受者的血液等渗的含瓜氨酸或其盐的灭菌水性剂。例如为注射剂时，使用盐溶液、葡萄糖溶液或者包含盐溶液与葡萄糖溶液的混合物的载体等来制备注射用溶液。此外，这些非口服制剂中，也可以添加选自口服制剂中例示出的防腐剂、保存剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、表面活性剂、增塑剂等中的1种或1种以上的辅助成分。

本发明的眼的疲劳的预防或改善剂中的瓜氨酸或其盐的浓度可以根据制剂的种类、通过给药该制剂而期待的效果等来适当选择。作为本发明的眼的疲劳的预防或改善剂中的瓜氨酸或其盐，通常为0.1～100重量％、优选为0.5～80重量％、特别优选为1～70重量％。

本发明的眼的疲劳的预防或改善剂的给药量及给药次数根据给药方式、患者的年龄、体重、应治疗的症状的性质或严重度而不同，通常，就成人每天而言，按照以瓜氨酸或其盐计通常为50mg～30g、优选为100mg～10g、更优选为200mg～3g、进一步优选为400mg～1.6g的量一天一次或数次进行给药。

此外，本发明的眼的疲劳的预防或改善剂可以为每1次的摄取量被调整为上述给药量的制剂。

对摄取或给药期间没有特别限定，通常为1天～1年，优选为1周～3个月，进一步优选为4～8周。

本发明的眼的疲劳的预防或改善剂可以用于例如眼疲劳等的预防或改善。

眼疲劳是指如上所述的通过适当休息而改善的生理性疲劳，是指：在由于长时间使用电视、电脑等过度用眼后或运动后，负责调节焦距的睫状肌产生肌肉疲劳和紧张，引起一过性的近视状态(视界模糊)、刺眼、晃眼、眼皮沉重等症状，一般是指感到眼的疲劳的状态。

此外，眼疲劳还包含运动后的眼的疲劳或运动后的视野模糊等。运动后的眼的疲劳或运动后的视野模糊具体是指：由于运动而产生眼的疲劳、视界模糊。运动具体是指有氧运动或无氧运动。特别而言，本发明的眼的疲劳的预防或改善剂可以用于起因于有氧运动的眼的疲劳或起因于有氧运动的视野模糊的预防或改善。

本发明的眼的疲劳的预防或改善剂可以预防或改善如上所述的眼疲劳。

进一步地，本发明中，可以为了制造眼的疲劳的预防或改善剂而使用瓜氨酸或其盐。

进一步，本发明还包含眼的疲劳的预防或改善方法。本发明的方法包含如下步骤：对于有必要预防或改善眼的疲劳的对象者，使其摄取或对其给药对该对象者的眼的疲劳的预防或改善而言足够量的瓜氨酸或其盐。

实施例

以下，示出关于通过摄取瓜氨酸而预防或改善眼的疲劳的效果的试验例。

试验例1

将47名健康的25岁～49岁的女性分为16名、15名及16名的3组，1天1次使其不经咀嚼地与水一起摄取下述记载的所需量的胶囊，摄取8周。

A组：安慰剂食品8个胶囊(安慰剂)

B组：含有L－瓜氨酸的食品2个胶囊及安慰剂食品6个胶囊(8个胶囊中，L－瓜氨酸合计为400mg)

C组：含有L－瓜氨酸的食品8个胶囊(8个胶囊中，L－瓜氨酸合计为1600mg)

含有L－瓜氨酸的食品每个胶囊的成分为瓜氨酸200mg及玉米淀粉200mg，安慰剂食品每个胶囊的成分为玉米淀粉330mg。摄取开始4周后及摄取开始8周后的测定当天是在来院时摄取，此外均是各受试者在早饭后摄取。早饭后未能摄取的情况下，则在当天内摄取。在有效性评价时，除了试验开始4周后未来院的A组中的1人以外，对A组15名、B组15名、C组16名进行了分析。

关于试验开始时及试验开始8周后的受试者的眼的疲劳，使用线段分级(VAS)法进行了评价。即，在10cm的线段的两端标记作为眼的疲劳的基准的表现，请受试者记上眼的疲劳相当于图1所示的线段中的哪个位置。测定从线段的左端起至所标记的部分的距离(cm)，将该数值作为体感指数。测定试验开始时的体感指数和从试验开始起8周后的体感指数之差(试验第8周的体感指数的变化)，对于各组，求出平均值及标准偏差。体感指数的变化越大，表示眼的疲劳改善效果越大。

此外，试验采取随机分组，进行双盲平行组间比较。就统计学上的差异显著性检验而言，将安慰剂(玉米淀粉摄取)组作为对照组，对试验开始8周时的体感指数的变化量实施steel检验。将结果示于图2。

其结果为，通过摄取瓜氨酸1600mg，试验开始8周后眼的疲劳、具体为眼疲劳的自觉症状显示出显著改善。以上的结果表明，通过摄取瓜氨酸，眼的疲劳得到改善。

需要说明的是，本试验的对象者为健康人，因此具有作为病态疲劳的“视疲劳”的人被排除在对象者之外。

试验例2

使22名健康的二十～三十几岁男性1天1次与水一起摄取含有L－瓜氨酸的食品9个胶囊(L－瓜氨酸2400mg)或安慰剂食品9个胶囊，摄取8天。

就试验食品的摄取而言，在8天的摄取期间后设置3周的清洗期而交叉实施。

含有L－瓜氨酸的食品每个胶囊的成分为瓜氨酸267mg及玉米淀粉133mg，安慰剂食品1个胶囊的成分为玉米淀粉330mg。测定当天(摄取第8天)是在来院时摄取，此外均是各受试者在就寝前摄取。

测定当天，在试验食品摄取1小时后利用测力计实施4km的计时测验，用线段分级(VAS)法对刚运动后的受试者的眼的疲劳及视野模糊进行评价。即，在10cm的线段的两端标记作为眼的疲劳的基准的表现，请受试者记上眼的疲劳及视野模糊相当于图1所示的线段中的哪个位置。测定从线段的左端起至所标记的部分的距离(cm)，将该数值作为体感指数，对于各组，求出平均值及标准偏差。体感指数的值越小，表示眼的疲劳改善效果越大。

此外，试验采取随机分组，进行双盲交叉比较。就统计学上的差异显著性检验而言，将安慰剂(玉米淀粉摄取)组作为对照组，通过Paired－t检验来实施。将结果示于图3及图4。图3示出眼的疲劳的体感指数的变化，图4示出视野模糊的体感指数的变化。

其结果显示，通过每天摄取瓜氨酸2400mg并摄取8天，运动后的眼的疲劳及视野模糊、具体而言眼疲劳的自觉症状显著改善。以上的结果表明，通过摄取瓜氨酸，眼的疲劳得到改善。

需要说明的是，本试验的对象者为健康人，因此具有作为病态疲劳的“视疲劳”的人被排除在对象者之外。

以下示出本发明的实施例。

[实施例1]

含有瓜氨酸的片剂的制造

将L－瓜氨酸(协和发酵生化公司制)120kg、环状寡糖19kg、纤维素57kg及普鲁兰多糖1kg通过流化床造粒干燥机造粒。将得到的造粒物及硬脂酸钙3kg用锥型掺和机混合后，用旋转式压缩成型机压缩成型而制造片剂。

[实施例2]

含有瓜氨酸的肠溶片剂的制造

将实施例1制造的片剂的表面用虫胶溶液包衣而制造肠溶片剂。

[实施例3]

含有瓜氨酸的肠溶胶囊的制造

将L－瓜氨酸(协和发酵生化公司制)120kg、环状寡糖19kg、纤维素57kg、硬脂酸钙3kg及普鲁兰多糖1kg通过锥型掺和机混合。将得到的混合物20kg及0.2kg的二氧化硅混合搅拌，将得到的混合物投入胶囊填充机，填充到硬胶囊中，得到硬胶囊。将得到的硬胶囊的表面用玉米蛋白溶液包衣，制造肠溶胶囊。

[实施例4]

含有瓜氨酸的饮料的制造

将L－瓜氨酸(协和发酵生化公司制)1.28kg、赤藓醇3kg、柠檬酸0.05kg、人工甜味剂3g及香料0.06kg在液温70℃下搅拌溶解于水50L中，用柠檬酸将pH调节至3.3后，用板式杀菌灭菌并填充到瓶中，然后进行填充后灭菌(パストライザー殺菌)，制造饮料。

使用特定实施方式对本发明进行了详细说明，但可以在不脱离本发明的意图和范围的条件下进行各种变更及变形，这对本领域技术人员而言是不言自明的。需要说明的是，本申请基于2014年6月25日申请的日本专利申请(日本特愿2014－129778)，其全体通过引用方式被援引。