将血液与臭氧接触的装置和方法与流程

本发明涉及用臭氧处理生物流体的方法和装置。更具体地，本发明属于用臭氧处理血液的方法和装置。

背景技术：

臭氧是用作杀菌剂的强氧化剂。尽管臭氧具有腐蚀性和高活性，但还是使用臭氧来杀死或灭活特定的传染原。例如，us2005/0189302a1公开了一种通过在气体-流体接触装置中将血液暴露至臭氧来灭活血液中的病毒的方法，其中上述气体-流体接触装置能够最大化气体-流体的质量传递（masstransfer）。所述接触装置包括用以形成血液薄膜的球或杆，并且所述处理优选地在室温下进行。wo2011/162805a2公开了一种灭活血液中的传染性朊蛋白的方法，所述方法是使用类似于us2005/0189302a1中所披露的气体-流体接触装置使血液经受臭氧/氧气混合物而实现的。

wo93/15779a1公开了一种通过将血液样本与臭氧气体和紫外线辐射接触来增加血液中的一氧化氮浓度的方法。这种被处理过的血液样本被施用至患者以治疗包括细菌性的、真菌性的、病毒性的以及原虫性感染等各种健康状况。所述血液样本最优选的容量是1至50ml，并且最优选地在42.5°c的温度下处理约3分钟。

us6,027,688公开了一种使用气体-流体接触装置将血流与逆流的臭氧-氧气混合物接触约16秒来灭活血液中的病毒、细菌、真菌以及原虫的方法。

使用臭氧处理牛奶和其他液体食物以杀死细菌是已知的。wo2008/066470公开了一种通过在室温下将牛奶暴露至含有臭氧的细分（finelydivided）气流中来抑制牛奶中细菌的生长的方法。wo2008/066470中公开的这种臭氧化处理（ozonation）方法能够提高效率。同样，被臭氧处理的液体的温度是室温。室温可以是存储和运输的环境温度，但是臭氧化处理位置处的温度并没有像wo2008/066470中所公开的方法中所必须的温度控制那样被公开。

虽然臭氧已被用于杀死大容量奶制品中的微生物，但是这种方法会损害血细胞并且会灭活血液中的酶和其他蛋白质。

需要一种处理和防止严重的细菌、真菌和病毒感染的方法和装置，这些感染不易于通过传统的措施（例如抗细菌的、抗真菌的以及抗病毒的药物）来处理。虽然用臭氧杀死血液中的微生物是已知的，但是先前描述的方法并未提供适当的不损害血液的微生物杀死方法。因此上，需要一种臭氧化处理血液的装置和方法，它能够杀死患者血液中的微生物而不损害血细胞或者不扰乱患者的正常的血功能。相关的装置和方法也可以用于在存储血液和/或将血液给予患者之前臭氧化处理血液以杀死血液中的微生物。例如遭受血液微生物感染的人类以及非人类动物患者可从这种装置和方法中受益，特别是在传统的药物治疗无效的情况下。因此上，用于将血液和臭氧接触的改进的系统、装置和方法将是有益的。

技术实现要素：

通过单独地或组合地提供用于将血液与臭氧接触的装置、包括所述装置的臭氧化处理系统以及将血液与臭氧接触的方法，本发明的实施方式优选地寻求缓和、减轻或消除现有技术中上述的缺陷、缺点或问题。虽然是针对臭氧化处理血液以及将血液与臭氧接触来描述本发明的，但是本发明能够用于臭氧化处理其他生物流体，例如血浆、血细胞悬浮液以及其他细胞类型的悬浮液。

本发明被在独立权利要求中描述。本发明的某些特定实施方式在从属权利要求中界定。

根据本发明的一个方面，提供了一种将血液与臭氧接触的臭氧化处理装置。所述装置包括臭氧喷嘴，臭氧喷嘴适于在臭氧接触腔或臭氧化处理腔的臭氧化处理区域内将含臭氧的气体的微气泡注入血流中。所述装置选择性地包括将进入臭氧化处理腔的血液冷却的设施和/或将离开臭氧化处理腔的血液加热的设施。

根据本发明的另一方面，提供了一种将血液与臭氧气体接触的装置。所述装置包括臭氧化处理腔、血流入口以及血流出口。臭氧化处理腔包括臭氧喷嘴，臭氧喷嘴被配置从而连接至含臭氧的气体源，并且将含臭氧的气体的气泡注入流经臭氧化处理腔的血流中。在注入过程中血流竖直向上流经血液臭氧化处理腔。本发明提供了用于相对于重力引导血流的适当导管，从而使得臭氧注入血液时血流是竖直向上的。臭氧化处理腔和臭氧喷嘴被配置从而使得竖直向上流经所述血液臭氧化处理腔的血流将所述含臭氧的气体的气泡输入所述血流从而进行臭氧化处理。当被输入其中时，气泡溶入在血液中。

根据本发明的另一方面，提供了一种血液臭氧化处理系统。所述系统包括臭氧化处理装置、与臭氧喷嘴连接的臭氧源、用于将血液输入装置并从装置中输送血液的导管以及将血液泵送经过所述系统的泵送设施。所述系统选择性地包括冷却设施和/或加热设施，其中所述冷却设施用于在血液进入臭氧化处理装置之前冷却所述血液，而加热设施用于将离开臭氧化装置的已被臭氧化处理的血液加热。

根据本发明的另一方面，提供了一种将血液与臭氧接触的方法。所述方法涉及将血液与含臭氧气体的微型气泡接触。当血液与微气泡接触时血液温度低于12°c，所述微气泡的平均直径小于5μm。

根据本发明的另一方面，提供了一种将血液与臭氧接触的方法。所述方法包括接收血液、将血液冷却至低于12°c的温度、将冷冻的血液与含臭氧的气体的微气泡接触、选择性地将血液加热至加热温度以及将血液输送至存储容器或存储器皿。

根据本发明的另一方面，提供了一种用于治疗患有微生物感染的患者的方法。所述方法包括接收来自患者的血液、将血液冷却至低于12°c的温度、将冷冻的血液与含臭氧的气体的微气泡接触、加热血液，以及将血液返回至患者。所述方法优选地使用本发明的系统或装置来实施。

本发明的第二和后续方面的特征是就第一方面的变通（mutatismutandis）。

除非有特别定义，本文所使用的术语，包括技术和科学术语，与本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的意思相同。需要进一步理解的是，术语，例如通常所使用的词典中所界定的术语，应当被解释成具有与相关领域中的意思相同的意思，并且未在理想化或过分正式的意义上被理解，除非在本文中明确地界定。

本文中所使用的术语“微生物（microorganism）”与“微生物（microbe）”同义，并且意味着包括细菌、病毒、真菌或酵母菌的微生物，以及包括孢子或的这种微生物休眠形式。

附图说明

参考附图，从对本发明的实施方式的下述描述中，本发明的实施方式的这些和其他的方面、特征和优点将是显而易见的并被阐明。

图1是臭氧化处理系统的第一实施方式的示意图，所述臭氧化处理系统包括用于将血液与臭氧接触的装置。

图2是臭氧化处理系统的第二实施方式的示意图，所述臭氧化处理系统包括用于将血液与臭氧接触的装置。

图3是用于将血液与臭氧接触的方法的步骤流程图。

具体实施方式

现在参考附图描述本发明的特定实施方式。但是，本发明也可以通过多种不同形式来实施，并且不应用本文中的实施方式限制性地解释本发明；相反，提供这些实施方式从而使得公开是充分的和完全的，并向本领域技术人员完全地传授本发明的范围。附图中所示的具体实施方式的详细描述中所用的术语不能用于限制本发明。在附图中，类似的元件使用类似的数字标记。

图1显示了本发明臭氧化处理系统的第一实施方式。所述系统包括臭氧化处理装置1，所述臭氧化处理装置1包括臭氧化处理腔2和臭氧喷嘴3，所述臭氧化处理腔2包括入口2a和出口2b。臭氧喷嘴3被配置以与臭氧气体源4连接。

臭氧气体源可以是从氧气中产生臭氧的臭氧发生器，臭氧发生器可产生包含特定比率的臭氧和氧气的气体混合物。也可提供本领域技术人员已知的选择性的气体臭氧源。

气体混合物中臭氧与氧气的比率范围，例如，臭氧为5%至20%，而氧气为95%至80%。臭氧与氧气的比率的优选值为5/95，10/90，15/85和20/80。

臭氧喷嘴可以由多孔（porous）材料制成，例如烧结的不锈钢。选择性地或额外地，可由烧结的陶瓷制成。

选择性地或额外地，提供其他的气体喷嘴来提供臭氧气体，以使要被臭氧化处理的血流富臭氧化。气体的气体喷嘴可以是管嘴（nozzle）型的。多孔材料例如具有均匀的直径小于5μm的平均孔径大小，例如4μm，3μm，2μm，1μm，0.5μm，或者0.2μm。孔径大小优选地介于约0.2μm至约2.0μm。

臭氧气体喷嘴3可进一步包括流量计、压力阀、压力传感器和/或控制元件以便于监控和/或控制正在被注入的气体的压力和/或流速。

图1所示的实施方式显示了臭氧化处理装置1，臭氧化处理1包括位于臭氧化处理腔2内侧的多孔臭氧喷嘴3。臭氧喷嘴例如是圆柱形的。臭氧化处理腔被配置以绕臭氧喷嘴3的多孔微气泡释放表面（releasingsurface）引导血流。在本实施例中，臭氧喷嘴是圆柱形的。优选地，圆柱形臭氧喷嘴3被同轴地设置在圆柱形臭氧化处理腔从而有利于臭氧化处理效率。在臭氧化处理腔2的内壁和臭氧喷嘴3的多孔气泡释放表面之间存在间隙。所述气泡优选地是本文所阐明的微气泡。

流经微气泡释放表面的血液优选地是层流（laminarflow）以最小化血流中的湍流。

血流优选地竖直向上流动从而使气泡夹带（entrain）在血流中。通过沿竖直方向导向所述气流，气泡被向上输送。气泡也被提供给整个的血流，而无关乎重力。气泡例如绕圆柱形的臭氧喷嘴被均匀地提供。以这种方式，就避免了部分的血液中不具有含臭氧的气体。因此竖直方向在有利（短）的时间内为血流提供了含臭氧的气体，直至气体溶解在血液中。例如，必须避免血液回流至患者时仍然残留有气泡，这是非常重要的。另外，通过血流的竖直设置，可有利地减少或避免血流的泡沫化。

相比wo2008/066470中所描述的水平设置，当气泡沿喷嘴向上上升时，喷嘴下方的液流部分不会良好地或根本就未被臭氧化，即，喷嘴上方的流动部分相比下方会更好地被臭氧化。

臭氧喷嘴3的形状不需是圆柱形的，并且并不是臭氧喷嘴的所有表面都需要与血液接触。图2显示了一种选择性的配置。

臭氧喷嘴3被设置在臭氧化处理腔2内从而在臭氧喷嘴3的释放微气泡的多孔表面的最大距离（d）内，血流被限制以通过臭氧化处理腔2。所述最大距离（d）优选地小于约2mm，例如1.5mm，1.0mm，0.75mm，0.5mm，0.25mm或0.1mm，或该范围内的其他任何距离。

臭氧化处理腔2和臭氧喷嘴3被设计以提供臭氧化处理区5，在该臭氧化处理区5内，含有臭氧的气体的微米级气泡与血流混合并溶入血流中。

当血液和含有臭氧的气体流经臭氧化处理腔1时，存在一个臭氧化处理区5，正如图1中水平点画线之间的区域，在该区域内微气泡在血流中被输送。气泡沿输送路径被溶入血流中。

臭氧接触时间的持续期间，或者驻留时间，由多个因素决定。这些因素包括气体中臭氧的浓度以及气体的流速。另一个因素是血液的温度。臭氧化处理的温度在所披露的实施例中优选地被控制。另外，血液的流速也是这样一个因素。任何一个或所有的这些因素可被测量、监视或控制以最优化臭氧化处理。这些因素可以通过气压和来自臭氧源4的流速而被计算机控制。选择性地或额外地，血液泵送设施10的操作可被控制。可选择地，血液冷却设施11被控制从而有利于血液的臭氧化处理。

根据本文披露的实施例的系统可以包括一个以上的臭氧化处理装置。例如，多个臭氧化处理装置相对于血流可被平行地设置。

选择性地或额外地，单个的臭氧装置能包括多个臭氧喷嘴，所述多个臭氧喷嘴中的一个或多个可被设置的使得所有流经臭氧化处理腔的血液在至少一个的臭氧喷嘴的最大距离（d）内通过。

如图所示，图1所示臭氧化处理系统可额外地包括血液泵送设施10。血液泵送设施10被设置从而将血液从血液入口部分8经过所述装置或系统泵送至血液出口部分9。

适于泵送血液的血液泵送设施10在现有技术中是已知的，并且例如包括蠕动泵、滚子泵或离心泵。泵送设施10能够以适当的流速将血液泵送经过所述系统。合适的流速范围例如介于约0.1升/小时至约12升/小时。

所述系统也可包括臭氧源4，例如医用级别的臭氧发生器。臭氧发生器通过气体导管6与臭氧喷嘴3流体地连接。气体导管6可包括单向阀7以阻止血液回流至臭氧发生器6。这种回流例如会在气体导管6内压力突然下降的情况下发生。

臭氧源4优选地能传输恒压臭氧。臭氧源4优选地能在这种恒压下传输至少10%的臭氧。气体的恒压在臭氧喷嘴3处至少0.1巴，优选地可达0.5巴，0.75巴或1.0巴。

所述系统可额外地包括一种或多种惰性气体源，这些惰性气体在到达臭氧喷嘴之前可与含有臭氧的气体混合。惰性气体的例子包括氮气和氦气。

所述系统的血液接触部分可优选地由任何合适的生物相容性材料制成。这种材料包括典型地用于转移或存储血液的材料，例如用在输血管中或心肺机或血浆析离（apheresis）仪器中的血液导引部分的材料。

血液入口部分2可包括或能够与接收来自患者血液的设施连接，例如用于插入静脉的中空针。

选择性或额外地，血液入口部分2可包括用于从血液容器接收血液的设施。这种容器可包括袋或瓶或体外（extracorporeal）血液循环装置，例如血浆析离（apheresis）仪器、透析仪器或心肺机。

臭氧化处理系统可包括血液冷却设施11，血液冷却设施11被设置在臭氧化处理装置入口2a的上游，并且被配置以在血液进入臭氧化处理装置1之前将血液冷却至低于12°c的冷冻（chilled）温度。

血液冷却设施11可包括任何合适的医用领域的血液热交换器以冷却血液，并且可被配置成用计算机控制进入臭氧化处理腔2的血液的温度。

血液冷却设施11优选地能够被控制以将所述血液冷却至约4°c至约12°c之间的温度，以产生冷冻血液，所述冷冻血液在臭氧化处理腔2内与含有臭氧的气体接触。

需要理解的是，冷却是一个相对的术语。例如，如果进入臭氧化处理系统的血液的温度低于期望值，例如低于约4°c至约12°c之间的温度，实际上需要将血液加热至该优选的温度范围。这也许是针对冷冻血液保存剂的情况，例如冷冻血浆。冷却应当被理解成相对于环境室温的术语。如果血液在体温下从患者输入至臭氧化处理系统，冷却也是相对于生理学的体温。

在臭氧化处理腔内进行臭氧化处理时，血液的温度因此优选地小于12°c。血液温度优选地介于约4°c至约12°c之间。冷冻血液在臭氧化处理腔2内在该温度下与含有臭氧的气体接触。

额外地或选择性地，臭氧化处理系统可包括血液加热设施12。血液加热设施优选地位于臭氧化处理腔的下游。血液加热设施例如位于臭氧化处理装置1的出口2b的下游。血液加热设施被配置以将已被臭氧化处理的血液加热至高于臭氧化处理腔2内血液温度的温度。

血液加热设施12可被配置以将血液加热至人类或非人类动物的体温，例如介于约24°c至约39°c之间。

血液加热设施12可额外地或选择性地被配置以将血液的温度调整至存储温度。应当理解的是，加热是一个相对的术语。例如，如果离开臭氧化处理系统的血液的温度高于期望的离开装置或系统的温度，实际上或潜在地需要进一步将血液冷却至该期望的温度。这种情况就是当期望提供已被臭氧化处理的冷冻的血液保存剂，例如冷冻血浆，相比没有被臭氧化处理的血液制品，这种血液制品具有良好的存储特性。

血液加热在大多数的例子中包括给已被臭氧化处理的血液提供热能以增加其温度。

血液加热设施12可以类似于血液冷却设施11由计算机控制。

所述系统可包括血液处理单元13，血液处理单元13包括用于去除气泡的设施，优选地位于臭氧喷嘴的下游。选择性地或额外地，所述血液处理单元13包括用于去除泡沫的设施，优选地位于臭氧喷嘴的下游。选择性地或额外地，所述血液处理单元13包括用于去除血栓块（thrombi）的设施，优选地位于臭氧喷嘴的下游。以这种方式，可以适当地去除不期望的气泡、泡沫、血栓块和/或其他材料。所述处理可至少部分地在臭氧化处理腔的上游进行。所述处理优选地在臭氧化处理腔的下游（相对于血流）进行，例如在血液被输送给患者或者输送至血液存储容器之前。

血液处理单元13例如可包括用于去除颗粒的过滤器。选择性地或额外地，血液处理单元13可包括血液存储器，血液储存处器包括入口区域，入口区域通过薄膜（membrane）与出口区域隔开，所述薄膜对于血液具有渗透性，但是对于气泡不具有渗透性。

臭氧化处理腔下游的血液处理单元13在本发明的实施方式中特别有用，该实施方式用于臭氧化处理将要输送给患者的血液。

所有的或者部分的所述装置和/或系统可与计算机控制系统19组合，并且/或者由计算机控制系统19控制。计算机控制系统19可以与臭氧化处理系统中的传感器、执行机构、阀体和/或开关电连接。

控制系统19可包括具有代码段的软件，代码段被配置以控制装置的操作参数。操作参数包括例如血液和气体的流速和压力、臭氧浓度、含有臭氧气体的中其他气体的浓度、装置不同部分的血液温度以及装置和/或系统导管的各个部分中的血液流速等参数，这些参数是基于来自装置的各部分中所设置的压力、流体、温度和/或化学传感器的传感器数据。

图2显示了包括一个被选择性地配置的臭氧化处理装置1的臭氧化处理系统的实施例。仅臭氧喷嘴3的上表面与血液接触并将含臭氧的气体微气泡注入血流中，所述血流输送所述被注入的微气泡。臭氧化处理区域5直接位于臭氧喷嘴3上方，在臭氧化区域5内微气泡完全溶入血液中。

不愿受理论约束，臭氧也会通过化学反应被臭氧化处理区域5内的血液完全消耗掉。

臭氧化处理腔2被配置从而使得所有的血流在臭氧喷嘴3的上表面的最大距离（d）内流动。所述最大距离（d）优选地小于约2mm，例如1.5mm、1.0mm、0.75mm、0.5mm、0.25mm或0.1mm，或该范围内的任何距离。

选择性地，血流的直径能在臭氧喷嘴3上方被收窄从而使得血流能在喷嘴上方的臭氧化区域5内输送微气泡流。

对于这种实施方式，自臭氧喷嘴3的表面的最大距离可比其他实施方式中的更大。臭氧化处理区域5内的血流的直径优选地小于约2mm，例如1.5mm、1.0mm、0.75mm、0.5mm、0.25mm或0.1mm，或该范围内的任何距离。

一方面，本发明涉及一种将血液与臭氧接触的方法（图3）。在第一实施例中，所述方法包括将血流接收在臭氧化处理系统内的步骤301。所述方法可包括将含有臭氧的气体的微气泡注入血流的步骤303。进一步，所述方法可包括从所述系统中输送已被臭氧化处理的血液的步骤305。优选地，在注入臭氧的过程中，血液的温度小于12°c。含有臭氧的气体优选地以微气泡的形式被提供，所述微气泡的平均直径小于5μm。在臭氧注入的过程中血液的温度优选地介于约4°c至约10°c之间，例如5°c、6°c、7°c、8°c、或9°c。

含有臭氧的气体通常由臭氧发生器产生，臭氧发生器产生臭氧和氧气的混合物，其中臭氧含量介于5%至20%之间，范围和比率如上所述。

注入血流的含臭氧的气体中的臭氧浓度优选地小于10克/立方米，更优选地小于5克/立方米。优选地，含臭氧的气体的臭氧浓度小于1克/立方米。

正在被注入的气体的压力例如最少0.1bar，并且优选地高至0.5巴、0.75巴或1.0巴。

血液的体积流速和含臭氧的气体的体积流速的比率可被调整至位于约10:1至约50:1的范围。

血液的体积流速可以是位于0.1升/小时至12升/小时的范围，例如3升/小时至6升/小时。

血流中的臭氧输送剂量小于10ppm，例如1ppm、2ppm、3ppm、4ppm、5ppm、6ppm、7ppm、8ppm或9ppm。

血流优选地是层流从而最小化湍流。

流速和压力被控制或设置的使得微气泡具有直径小于5μm的基本上均匀的平均直径。

流速和压力被控制或设置的使得微气泡在10秒内完全溶入血流中，优选在5秒内，更有选地在2秒内。

以这种方式控制含臭氧的气体的流速和压力以及血液的流速能够防止微气泡聚结成大气泡，从而基本上使得血流中输送的所有微气泡具有期望的直径。

如果所述方式是在温度高于臭氧化处理温度的患者的血液或其他血源上进行的，所述方法可进一步包括冷却血液的步骤302，步骤302在臭氧被注入血流的步骤303之前进行。

如果血液回流至患者或在高于臭氧化处理温度的温度下被存储，在血液从系统被输送的步骤305之前，具有加热血液的步骤304。

如果已被臭氧化处理的血液要被存储，加热血液就不是必要的，或者选择性地，可提供如上所述的冷却。

进入臭氧化处理系统的血流可选择地进行预处理步骤301a，例如通过臭氧化处理位置上游的血液处理单元进行。选择性地或额外地，例如，可在血流中加入抗凝剂或其他药物。选择性地或额外地，可向已被臭氧化处理的血液中，即在臭氧化处理位置的下游，加入这些物质。

体外处理血液会引入可能的不期望的血调（tempering），例如气泡形成、血液泡沫化以及形成凝块或沉淀（precipitate）。因此上所述方法可包括一个或多个后处理步骤304a以去除如上所述的泡沫、气泡、凝块和/或沉淀。

血液臭氧接触时间和温度可被优化从而杀死特定的微生物。

所述接触可包括给予药物，这些药物与臭氧具有杀死微生物的额外的或协同的效应，和/或保护效应以减少含臭氧的气体与血液接触方面的不期望的或反向的效应。

上文中参考具体的实施方式描述了本发明。但是，除了上述实施方式，其他的实施方式也可能同样地落入专利权利要求中界定的发明范围内。