本发明涉及适口的、软的可咀嚼组合物，其包含至少一种活性剂，其中所述剂是全身性作用剂。所述组合物是用于经口施用给动物的兽用组合物。
背景技术：
：将药(即，活性剂)配制成可食用药物，例如，适口的、软的可咀嚼剂型，可以增加药物的对象接受度，尤其是倾向于抵抗吞咽硬片剂或胶囊以及咀嚼苦味和/或颗粒剂型的动物。矫味剂和聚合物涂层通常用于为剂型提供一定程度上的适口性。质地也是可咀嚼药物的问题。最常用的可咀嚼剂型之一是压制片剂(即，硬咀嚼物)，其成分(包括活性成分和非活性成分，如粘合剂和填充剂)可以使片剂变得像砂样的或者在其它方面无吸引力的，尤其是对于动物而言。因此，尤其用于动物的优选替代剂型是适口的软咀嚼剂型。这种适口的软咀嚼剂型通常是肉类似物，其广泛用于消费宠物用品，具有类似于熟肉的柔软性或适口性。可食用软咀嚼物通常通过共混和挤出、共混和脱模、注射模具等进行制造。为了挤出，将预混合成分引入到其中具有单螺杆或双螺杆的挤出机筒中，然后混合、凝结、膨胀并剪切成共混的混合物，接着施加额外的热或水以进行适当的挤出。然后将共混和挤出的混合物在模板上形成所需的形状并切割成单独的单元。来自各批次挤出材料的咀嚼物的质地、形状和重量的一致性也可能受损。额外的热和水可能影响活性剂的稳定性以及改变组合物的适口性。此外，不管活性剂如何，高度期望的是，用于以确保组合物稳定性、均匀性和质地一致性的经济方法来制备软的可咀嚼药物的制造方法。本发明实现了这些经济效果中的至少一个。技术实现要素：本发明涉及稳定适口的、软的可咀嚼组合物，所述组合物包含至少一种兽用活性剂。根据本发明，已经发现，无论活性剂浓度如何，这些组合物通常表现出活性剂的稳定性增加以及还有适口性。增加的稳定性与增加的保质期相关，以及最佳地，与效能相关，同时适口性增加了患者依从性。在本发明的一个方面，是稳定的、适口的、软的可咀嚼组合物，所述组合物包含治疗有效量的至少一种活性剂、至少一种粘合剂、至少一种崩解剂、至少一种湿润剂和至少一种矫味剂。在本发明的一个方面，适口的、软的可咀嚼组合物包含选自抗寄生虫剂、抗炎剂、止痒剂、抗呕吐剂和抗生素剂的至少一种活性剂。在本发明的一个方面，所述至少一种活性剂是抗寄生虫剂。在本发明的另一方面，所述抗寄生虫剂是异噁唑啉衍生物。在本发明的另一方面，异噁唑啉衍生物选自撒洛拉勒(sarolaner)、阿伏拉勒(afoxolaner)、伏拉拉勒(fluralaner)和洛迪拉勒(lotilaner)。撒洛拉勒，1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'h-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙-1-酮的“s”对映体，是式(a1)的化合物，阿伏拉勒，4-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-n-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)-1-萘甲酰胺及其立体异构体，是式(a2)的化合物伏拉拉勒，4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-2-甲基-n-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)苯甲酰胺及其立体异构体，是式(a3)的化合物洛迪拉勒，3-甲基-n-{2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基}-5-[(5s)-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]噻吩-2-甲酰胺及其立体异构体，是式(a4)的化合物，在本发明的另一方面，抗寄生虫剂，式(a1)、(a2)、(a3)或(a4)的化合物，可进一步与至少一种另外的抗寄生虫剂组合。所述至少一种另外的抗寄生虫剂选自大环内酯(例如，莫昔克丁、伊维菌素、司拉克丁、地马待克丁、依立诺克丁、阿巴克丁、多拉克丁、依马菌素、拉替待克丁、lepimectin、米尔倍霉素和米尔倍霉素肟)、噻嘧啶包括盐形式(例如，双羟萘酸盐、柠檬酸盐和酒石酸盐)、氯芬奴隆、依吗德塞、奥芬达唑、阿苯达唑、三氯苯达唑、左旋咪唑、氯生太尔、氯舒隆、吡喹酮及其混合物。在本发明的又一方面，是包含式(1a)的化合物和至少一种另外的抗寄生虫剂的适口的、软的可咀嚼组合物，所述至少一种另外的抗寄生虫剂选自大环内酯(例如，莫昔克丁、伊维菌素、司拉克丁、地马待克丁、依立诺克丁、阿巴克丁、多拉克丁、依马菌素、拉替待克丁、lepimectin、米尔倍霉素和米尔倍霉素肟)、噻嘧啶包括盐形式(例如，双羟萘酸盐、柠檬酸盐和酒石酸盐)、氯芬奴隆、奥芬达唑、阿苯达唑、三氯苯达唑、左旋咪唑、氯生太尔、氯舒隆、吡喹酮及其混合物。在本发明的又一方面，是包含式(1a)的化合物和至少一种另外的抗寄生虫剂的适口的、软的可咀嚼组合物，所述至少一种另外的抗寄生虫剂选自大环内酯(例如，莫昔克丁、伊维菌素、依立诺克丁、阿巴克丁、多拉克丁、米尔倍霉素和米尔倍霉素肟)、噻嘧啶包括盐形式(例如，双羟萘酸盐、柠檬酸盐和酒石酸盐)、三氯苯达唑、左旋咪唑、氯生太尔、氯舒隆、吡喹酮及其混合物。在本发明的又一方面，是包含式(1a)的化合物和至少一种另外的抗寄生虫剂的适口的、软的可咀嚼组合物，所述至少一种另外的抗寄生虫剂选自莫昔克丁、多拉克丁、伊维菌素、阿巴克丁、米尔倍霉素、米尔倍霉素肟、噻嘧啶包括盐形式(例如，双羟萘酸盐、柠檬酸盐和酒石酸盐)、左旋咪唑、吡喹酮及其混合物。在本发明的又一方面，是包含式(1a)的化合物和莫昔克丁的适口的、软的可咀嚼组合物。在本发明的又一方面，是包含式(1a)的化合物、莫昔克丁和噻嘧啶的软的可咀嚼组合物。在本发明的又一方面，是包含式(1a)的化合物和米尔倍霉素肟的软的可咀嚼组合物。在本发明的又一方面，是包含式(1a)的化合物、米尔倍霉素肟和噻嘧啶的软的可咀嚼组合物。在本发明的另一方面，是包含至少一种活性剂的稳定的、适口的、软的可咀嚼组合物，其中所述一种活性剂是抗炎剂，卡洛芬，2-(6-氯-9h-咔唑-2-基)丙酸及其立体异构体，其是式(b)的化合物在本发明的一个方面，是包含至少一种活性剂的稳定的、适口的、软的可咀嚼组合物，其中所述活性剂是抗瘙痒剂，奥拉替尼(oclacitinib)，n-甲基-1-(4-(甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酰胺，并且特别地，n-甲基-[反-4-(甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)环己基]甲磺酰胺，以及马来酸盐，特别是(2z)-2-丁烯二酸盐，其是式(c)的化合物。马来酸奥拉替尼是在本发明的又一方面，是包含至少一种活性剂的稳定的、适口的、软的可咀嚼组合物，其中所述活性剂是抗呕吐剂，马罗匹坦，(2s,3s)-n-(5-(叔丁基-2-甲氧基苯基)-甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺，特别是柠檬酸盐和柠檬酸盐一水合物盐，其是式(d)的化合物。柠檬酸一水合马罗匹坦是在本发明的又一方面，是包含至少一种活性剂的适口的、软的可咀嚼组合物，其中所述活性剂是抗生素剂。在本发明的另一方面，所述抗生素剂选自头孢泊肟酯克拉维酸和阿莫西林以及盐酸多西环素(例如，等)。本发明的一个方面是适口的、软的可咀嚼组合物，其中至少一种粘合剂是可兽用粘合剂。在一个方面，可兽用粘合剂选自微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(例如，聚维酮(kollidon25、30和90)和共聚维酮(kollidonva64)、聚乙二醇、阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、蔗糖、乳糖(例如，含水、无水、一水合物)、木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、巴西棕榈蜡、藻酸盐及其混合物。在本发明的又一方面，所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素及其混合物。在本发明的又一方面，所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮和微晶纤维素及其混合物。在本发明的一个方面，是适口的、软的可咀嚼组合物，其中至少一种可兽用崩解剂选自交联羧甲纤维素钠、柠檬酸和淀粉羟乙酸钠及其混合物。在本发明的又一方面，所述至少一种崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。在本发明的又一方面，所述至少一种崩解剂是柠檬酸。在本发明的又一方面，所述至少一种崩解剂是淀粉羟乙酸钠。在本发明的一个方面，是适口的、软的可咀嚼组合物，其中至少一种可兽用湿润剂选自含水溶剂和无水溶剂。湿润剂的非限制性实例包括：水、甘油、丙二醇、聚乙二醇、乙醇、聚山梨醇酯80、三乙酸甘油酯及其混合物。在本发明的又一方面，所述湿润剂是甘油。在本发明的又一方面，所述湿润剂是甘油和水。在本发明的又一方面，所述湿润剂是丙二醇和甘油。在本发明的一个方面，是适口的、软的可咀嚼组合物，其中至少一种可兽用矫味剂是人造矫味剂、天然矫味剂及其混合物。在本发明的又一方面，人造矫味剂选自鸡肉、火鸡肉、牛肉、猪肉、羊肉和鱼肉中的至少一种。在本发明的一个方面，天然矫味剂选自鸡肉、火鸡肉、牛肉、猪肉、羊肉和鱼肉中的至少一种，其可以从肉、肉制品、器官肉(例如，肝、肾等)及其混合物中获得。矫味剂还可以包括植物物质和酵母提取物，例如，啤酒酵母和水解植物蛋白质。在本发明的又一方面，适口的软咀嚼组合物还包含至少一种可兽用增味剂。在本发明的又一方面，适口的、软的可咀嚼组合物还包含至少一种可兽用抗氧化剂、增味剂及其混合物。在本发明的又一方面，适口的、软的可咀嚼组合物还包含至少一种可兽用赋形剂。本发明的又一方面是用于制备药物的适口的、软的可咀嚼组合物。在本发明的另一方面，将药物经口施用给有此需要的动物。在本发明的又一方面，是通过将本发明的组合物施用给有此需要的动物来治疗动物中的寄生虫感染或侵染的方法，其中所述组合物包含至少一种兽用抗寄生虫剂。在本发明的另一方面，是通过将本发明的组合物施用给有此需要的动物来治疗动物中的寄生虫感染或侵染的方法，其中所述组合物包含至少一种式(a1)、(a2)、(a3)或(a4)的兽用抗寄生虫剂。在本发明的另一方面，是通过施用本发明的组合物来治疗动物中的寄生虫感染或侵染的方法，其中所述组合物包含作为式(a1)化合物的可兽用抗寄生虫剂。在本发明的另一方面，是通过施用本发明的组合物来治疗动物中的寄生虫感染或侵染的方法，其中所述组合物包含作为式(a1)化合物的可兽用抗寄生虫剂并且还包含至少一种另外的抗寄生虫剂。在本发明的另一方面，是通过施用本发明的组合物来治疗动物中的寄生虫感染或侵染的方法，其中所述组合物包含作为式(a1)化合物的可兽用抗寄生虫剂并且还包含选自莫昔克丁、米尔倍霉素、噻嘧啶及其混合物的至少一种另外的可兽用剂。在本发明的另一方面，是通过施用本发明的组合物来治疗动物中的寄生虫感染或侵染的方法，其中所述组合物包含作为式(a1)化合物的可兽用抗寄生虫剂并且还包含选自莫昔克丁和噻嘧啶及其混合物的至少一种另外的可兽用剂。在本发明的另一方面，是通过施用本发明的组合物来治疗动物中的寄生虫感染或侵染的方法，其中所述组合物包含可兽用抗寄生虫剂，其为式(a2)、(a3)或(a4)的化合物。在本发明的另一方面，是通过施用本发明的组合物来治疗动物中的寄生虫感染或侵染的方法，其中所述组合物包含作为式(a2)、(a3)或(a4)化合物的可兽用抗寄生虫剂并且还包含至少一种另外的抗寄生虫剂。在本发明的又一方面，是通过施用本发明的组合物来治疗动物中的呕吐的方法，其中所述组合物包含马罗匹坦。在本发明的又一方面，是通过施用本发明的组合物来治疗动物中的瘙痒症和特应性皮炎的方法，其中所述组合物包含奥拉替尼。在本发明的又一方面，是通过施用本发明的组合物来治疗动物的疼痛和炎症的方法，其中所述组合物包含卡洛芬。在本发明的又一方面，适口的软咀嚼组合物是经口施用的。定义为了本发明的目的，如本文所述和所要求保护的，以下术语和短语定义如下：除非另有说明，否则如本文所用的，“另外的抗寄生虫剂”是指至少一种另外的兽用或药用化合物或产品，所述化合物或产品提供了可用于治疗动物中或动物上的寄生虫感染或侵染的治疗有效量的化合物或产品。除非另有说明，否则如本文所用的，“动物”是指作为哺乳动物的个体动物。具体来说，哺乳动物是指作为人类和非人类的脊椎动物，其为分类学的哺乳动物纲的成员。非人类哺乳动物的非排他性实例包括伴侣型动物和家畜。伴侣型动物的非排他性实例包括：狗、猫和马。优选的伴侣型动物是狗和猫。更优选的是狗。家畜的非排他性实例包括：猪、美洲驼、兔、山羊、绵羊、鹿，麋鹿和牛。除非另有说明，否则如本文所用的，“感染”或“侵染”是指在身体上或身体内具有寄生虫的状态或状况。如本文所用的，“大环内酯”表示除虫菌素家族的化合物中的药用或兽用化合物，其包括，例如伊维菌素、阿巴克丁、多拉克丁、依立诺克丁，司拉克丁等；以及还有米尔倍霉素家族的化合物，包括，例如，莫昔克丁、米尔倍霉素、米尔倍霉素肟等。除非另有说明，否则如本文所用的，“寄生虫”是指内寄生虫和外寄生虫。内寄生虫是寄生于其宿主体内的寄生虫，包括蠕虫(例如，吸虫、绦虫和线虫)和原生动物。外寄生虫是通过其宿主皮肤或在其宿主皮肤上进食的节肢动物门(arthropodaphylum)(例如，蛛形类和昆虫)的生物体。优选的蛛形类是蜱螨目(orderacarina)，例如蜱和螨。优选的昆虫是蠓、蚤、蚊子、叮咬苍蝇(厩蝇、角蝇、沙蝇、丽蝇、马蝇等)、臭虫和虱。本发明的优选组合物可用于治疗寄生虫，即，治疗寄生虫感染或侵染。寄生虫还包括外寄生虫和内寄生虫的不同生命期，包括在身体上或身体内进食的卵、蛹和幼虫。除非另有说明，否则如本文所用的，“软咀嚼物”是指延性组合物，其中延性简称为柔软、柔韧、柔性的形式，即，不脆。除非另有说明，否则如本文所用的，“治疗有效量”是指治疗、预防、减缓、改善、延迟或消除一种或多种症状的一种活性剂或活性剂组合的量，例如：(i)特殊寄生虫感染或侵染的抗寄生虫剂(ii)呕吐、瘙痒症和/或内脏痛的马罗匹坦，(iii)特殊感染的抗生素剂，(iv)炎症和疼痛的非甾体类抗炎药，例如卡洛芬，酮洛芬和酮洛芬的前药，(v)特应性皮炎的jak抑制剂，例如阿波奎尔。除非另有说明，否则如本文所用的，“治疗(treatment)”，“治疗(treating)”等是指逆转、减轻或抑制寄生虫或细菌感染、呕吐、内脏痛和瘙痒症。如本文所用的，这些术语还包括，根据动物的状况，预防疾病或病症，或者与疾病或病症相关的症状的发作，包括在遭受所述感染、侵染或病症折磨之前降低与其相关的疾病或病症或症状的严重性。因此，治疗可以指不在遭受所述病症折磨的施用时间将组合物与至少一种兽用剂施用于动物。治疗还包括防止感染或侵染或与其相关的症状的复发以及是指“控制”(例如杀死、击退、驱逐、使无能力、阻止、消除、减轻、使最小化和根除)。除非另有说明，否则如本文所用的，“可兽用”表示物质或组合物必须是与其它成分(包含制剂、组合物)和/或用其所治疗的动物在化学上相容的和/或毒理学上相容的。术语可“药用”具有与可“兽用”所表示的相同的含义。如本文所用的，软咀嚼物的组分的百分比意指且是指软咀嚼物的总重量的百分比。本文中的“％w/w”或“w/w％”是指根据公式mi/mtot×100测定的以百分比表示的给定组合物成分的质量分数，其中mi是存在于组合物中的目标物质的质量，mtot是组合物的总质量。具体实施方式本发明提供了用于经口施用多种可兽用活性剂的新颖和创新的适口的、软的可咀嚼组合物。本发明的适口的、软咀嚼组合物包含至少一种可兽用活性剂、至少一种可兽用粘合剂、至少一种可兽用崩解剂、至少一种可兽用湿润剂和至少一种可兽用矫味剂。本发明的适口的、软咀嚼组合物包含至少一种可兽用活性剂、至少一种可兽用粘合剂、至少一种可兽用崩解剂、至少一种可兽用湿润剂、至少一种可兽用矫味剂并且还包含至少一种可兽用增味剂、抗氧化剂、赋形剂、填充剂及其混合物。合适的可兽用活性剂包括药物、矿物质、维生素和其它营养制品。合适的非限制性活性剂包括镇痛药(例如，非甾体类抗炎药(例如，卡洛芬、氟尼昔康葡甲胺、酮洛芬、酮洛芬甲酯、萘普生、美洛昔康、罗贝考昔等)和其它药物，例如，美托咪定、保泰松、氢吗啡酮等)；抗呕吐药(例如，马罗匹坦和马罗匹坦盐、右美沙芬、苯海拉明、8-氯茶碱(8-chlorotheophylline)、西沙必利、奥美拉唑、法莫替丁、甲氧氯普胺、异丙嗪、多拉司琼、昂丹司琼、格拉司琼、氯胺酮、兰索普索、美克洛嗪、米曲氮平等)；抗组胺药/解热药(例如，乙酰丙嗪、富马酸氯马斯汀、赛庚啶、法莫替丁、氯雷他定、羟嗪、盐酸美克洛嗪、阿波奎尔、氯苯那敏、苯海拉明等)；抗寄生虫药(例如，大环内酯(伊维菌素、阿巴克丁、多拉克丁、依马菌素、莫昔克丁、米尔倍霉素、米尔倍霉素肟等)、吡虫啉、依吗德塞、左旋咪唑、噻嘧啶、噻嘧啶双羟萘酸盐、异噁唑啉(例如，撒洛拉勒、阿伏拉勒、洛迪拉勒和伏拉拉勒)、德奎太尔、抗球虫药、苯并咪唑(噻苯达唑、甲苯达唑、芬苯达唑、奥芬达唑、阿苯达唑等)、抗微生物剂(例如，短截北风菌素、多黏菌素、氨基糖苷类、荧光喹诺酮类(例如，达氟沙星、环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星等)、大环内酯类(例如，阿奇霉素、红霉素、泰利霉素等)、林可胺类(例如，克林霉素)、氨基糖苷类(例如，阿米卡星、链霉素、妥布霉素等)、磺胺类(例如，磺胺多辛、磺胺甲二唑、磺胺异噁唑等)、青霉素类、β-内酰胺类、四环素类(例如，盐酸多西环素、米诺环素等)、氨基青霉素、头孢菌素(第1至4代，例如simplicef、头孢噻呋、头孢维星等)等；及其混合物。优选的活性剂包括阿波奎尔(apoquel)、卡洛芬、撒洛拉勒、阿伏拉勒、伏拉拉勒、洛迪拉勒、马罗匹坦、醋氨酚，布洛芬、氟比洛芬、克拉维肟、萘普生、美洛昔康、酮洛芬、苯丙醇胺、马来酸氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、法莫替丁、洛哌丁胺、雷尼替丁、西咪替丁、阿司咪唑、特非那定、特非那定羧酸盐、西替利嗪、其混合物及其可药用盐。更优选的活性剂包括撒洛拉勒、马罗匹坦、阿波奎尔和卡洛芬。合适的可兽用活性剂是撒洛拉勒，1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'h-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙-1-酮的“s”对映体，式(a1)的化合物，合适的可兽用活性剂是阿伏拉勒，4-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-n-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)-1-萘甲酰胺及其立体异构体，式(a2)的化合物合适的可兽用活性剂是伏拉拉勒，4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-2-甲基-n-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)苯甲酰胺及其立体异构体，式(a3)的化合物合适的可兽用活性剂是洛迪拉勒，3-甲基-n-{2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基}-5-[(5s)-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]噻吩-2-甲酰胺及其立体异构体,式(a4)的化合物包含至少一种选自式(a1)、(a2)、(a3)或(a4)的化合物的抗寄生虫剂的适口的软咀嚼组合物还包含至少一种另外的抗寄生虫剂。所述至少一种另外的抗寄生虫剂选自大环内酯(例如，莫昔克丁、伊维菌素、司拉克丁、地马待克丁、依立诺克丁、阿巴克丁、多拉克丁、依马菌素、拉替待克丁和lepimectin)、米尔倍霉素、米尔倍霉素d、米尔倍霉素a3、米尔倍霉素a4、米尔倍霉素肟、噻嘧啶包括盐形式(例如双羟萘酸盐、柠檬酸盐和酒石酸盐)、昆虫生长调节剂(igr)(包括保幼激素模拟物和几丁质合成抑制剂))，例如：印楝素、茂醚、苯醚威、烯虫乙酯、烯虫炔酯、烯虫酯、吡丙醚、四氢印楝素、4-氯-2-(2-氯-2-甲基-丙基)-5-(6-碘-3-吡啶基甲氧基)哒嗪-3(2h)-酮、氯氟佐隆、环丙马秦、二氟苯隆、氟佐隆、氟环脲、氟虫脲、hexaflumoron、氯芬奴隆、虫酰肼、氟苯脲、triflumoron、1-(2,6-二氟苯甲酰)-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基脲、1-(2,6-二氟-苯甲酰基)-3-(2-氟-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-苯基脲和1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-三氟甲基)苯基脲；苯并咪唑剂(例如，噻苯达唑、奥苯达唑、甲苯达唑、芬苯达唑、奥芬达唑、阿苯达唑和三氯苯达唑)、非班太尔、左旋咪唑、莫仑太尔、吡喹酮、氯生太尔、氯舒隆和氨基乙腈活性剂及其组合。优选的适口的软的可咀嚼组合物包含式(1a)的化合物，并且还包含莫昔克丁。另一种优选的适口的软的可咀嚼组合物包含式(1a)的化合物，并且还包含莫昔克丁和噻嘧啶。另一种优选的适口的软的可咀嚼组合物包含式(1a)的化合物，并且还包含米尔倍霉素肟。另一种优选的适口的软的可咀嚼组合物包含式(1a)的化合物，并且还包含米尔倍霉素肟和噻嘧啶。适口的软咀嚼组合物包含活性剂，卡洛芬，2-(6-氯-9h-咔唑-2-基)丙酸及其立体异构体，其为式(b)的化合物，是优选的抗炎剂。适口的软咀嚼组合物包含活性剂、奥拉替尼(阿波奎尔、奥拉替尼的马来酸盐)，n-甲基-1-(4-(甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酰胺，并且特别地，n-甲基-[反-4-(甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)环己基]甲磺酰胺，以及马来酸盐，特别是(2z)-2-丁烯二酸盐，其是式(c)的化合物。是优选的抗瘙痒剂。适口的软咀嚼组合物包含活性剂，马罗匹坦(cerenia)，(2s,3s)-n-(5-(叔丁基-2-甲氧基苯基)-甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺，特别是柠檬酸盐和柠檬酸盐一水合物盐，其是式(d)的化合物，是优选的抗呕吐药。适口的软咀嚼组合物包含抗菌剂作为活性剂。例如，抗生素剂选自克拉维酸和阿莫西林头孢泊肟酯和盐酸多西环素。活性剂以治疗有效量存在于片剂中，所述治疗有效量是在经口施用时产生所需治疗反应并且可以由本领域技术人员容易地确定的量。在确定这样的量时，必须考虑所施用的具体化合物、成分的生物利用度特征、剂量方案、患者的年龄和体重以及其它因素。例如，卡洛芬作为25mg、75mg和100mg片剂进行施用，以提供约2mg/磅的剂量。相比之下，根据动物的大小，马罗匹坦片剂作为16mg、24mg、60mg和160mg片剂进行制备以提供8mg/kg剂量。本发明中的可兽用粘合剂用于增加制剂的粘着性，从而提供必要的粘结以形成粘合物质并确保合适的紧实片剂形式。这些粘合剂通常用于直接压制片剂，并在lieberman等，《药物剂型(pharmaceuticaldosageforms)》，第二版，第1卷，第209至214页(1990)中进行描述。这些粘合剂还可用于制备由挤出方法制备的软咀嚼片。可兽用粘合剂的非限制性实例包括：微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(例如，聚维酮(kollidon25、30和90)和共聚维酮(kollidonva64)、聚乙二醇、阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、蔗糖、乳糖、木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、巴西棕榈蜡、藻酸盐及其混合物。优选的粘合剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素及其混合物。更优选的粘合剂包括：聚乙烯吡咯烷酮和微晶纤维素及其混合物。粘合剂通常以约10％w/w至约25％w/w的浓度存在于适口的软咀嚼组合物中。更通常地，粘合剂可以以基于软咀嚼物的总重量的约12％w/w至约20％w/w的浓度存在，优选的浓度为约14％w/w至约18％w/w。软的可咀嚼组合物包含至少一种可兽用崩解剂，从而提供了在湿润时使剂型更容易膨胀和溶解的方法。崩解剂通常用于直接压制片剂，并在lieberman等，《药物剂型(pharmaceuticaldosageforms)》，第二版，第1卷，第209至214页(1990)中进行描述。崩解剂用于制备由挤出方法制备的软咀嚼片。可兽用崩解剂的非排他性实例包括：纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羟丙基淀粉、一水合乳糖、羟丙基纤维素、交聚维酮、硅酸镁铝、瓜尔胶、藻朊酸、海藻酸钠、藻酸钙、壳聚糖，交联羧甲纤维素钠(例如，)、柠檬酸、淀粉羟乙酸钠等及其混合物。优选的崩解剂选自羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和淀粉羟乙酸钠及其混合物。更优选的崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。通常，适口的软咀嚼组合物中的崩解剂的浓度为约3％w/w至约14％w/w。更通常地，崩解剂的浓度为约4％w/w至约12％w/w。甚至更通常地，崩解剂的浓度为基于软咀嚼物的总重量的约5％w/w至约12％w/w。软的可咀嚼组合物包含至少一种可兽用湿润剂(即，湿润剂)。湿润剂选自含水溶剂和无水溶剂。可兽用湿润剂的非排他性实例包括：矿物油、甘油、甘油缩甲醛、miglyol(例如，miglyol812、miglyol840)、solutolhs15(12-羟基硬脂酸的聚乙二醇单酯和二酯)、乙二醇、丙二醇、甲氧基丙醇、二甘醇单乙醚、二甘醇单甲醚、二甘醇单丁醚、四甘醇、三甘醇、丁二甘醇、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、n-甲基甲酰胺、二丙二醇正丁基醚、乙醇、异丙醇、甲醇、乙二醇单乙醚、乙二醇单甲醚、二丙二醇单甲醚、二丙二醇单甲醚、二丙二醇单甲醚，三甘醇单乙醚、三甘醇单甲醚、聚乙二醇、甲氧基聚乙二醇、聚丙二醇、聚丁二醇、二乙烯单乙醚乙酸酯、二乙烯单丁醚乙酸酯、单甲基乙酰胺、液体聚氧乙烯二醇、2-吡咯烷酮、碳酸丙烯酯、碳酸丁烯酯、四氢糠醇、丙酮缩甘油(solketal)、二甲苯、二甲基异山梨醇酯；短链、中链和长链以及芳香族脂肪酸，例如，丁酸、癸酸、琥珀酸、己二酸、癸二酸、辛酸、月桂酸、肉豆蔻酸，硬脂酸、亚油酸和苯甲酸；甘油三酸酯，例如，蓖麻油、棉籽油、芝麻油、亚麻子油、红花油、花生油、大豆油、椰子油、橄榄油、玉米油和杏仁油。可兽用湿润剂还可以包括：硬脂酸甘油酯、己酸甘油酯、辛酸/癸酸甘油酯、三乙酸甘油酯、椰油酸甘油酯、辛酸甘油酯、甘油基、硬脂酸甘油酯、己酸甘油酯、单油酸甘油酯、蓖麻油酸甘油酯、癸酸甘油酯、琥珀酸、肉豆蔻酸异丙酯、油酸乙酯、月桂酸乙酯、己二酸二丁酯、丙二醇单辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯、蜘蛛酯(spideresters)、癸二酸二丁酯、己二酸二丁酯、2-吡咯烷酮和n-甲基吡咯烷酮。优选的湿润剂包括：甘油、miglyol、solutolhs15(12-羟基硬脂酸的聚乙二醇单酯和二酯)、丙二醇、乙醇、聚丙二醇、甘油三酯，例如蓖麻油、棉籽油、芝麻油、红花油、花生油、大豆油、椰子油和橄榄油。更优选的湿润剂包括：甘油、miglyol、丙二醇、乙醇、聚丙二醇、蓖麻油、棉籽油、芝麻油、红花油、大豆油和橄榄油。甚至更优选地，湿润剂是甘油。通常，湿润剂以约15％w/w至约40％w/w的浓度存在于适口的软咀嚼组合物中。更通常地，湿润剂以约20％w/w至约35％w/w的浓度存在。甚至更通常地，湿润剂以基于软咀嚼物的总重量的约25％w/w至约30％w/w的浓度存在。优选的是，湿润剂选自甘油、丙二醇及其混合物，其中甘油是最优选的。选择组合物中湿润剂的量以使得产品主体保持柔软。适口的软的可咀嚼组合物包含至少一种矫味剂。矫味剂用于改变或增强天然食品如肉类和蔬菜的风味，或者为不具有所期望的风味的食品(如小吃和口服药物)产生额外的风味。大多数类型的矫味剂都集中于气味和味道上。人造矫味剂是用于调味食品的化学合成化合物，并且通常用与天然矫味剂中发现的相同化合物来配制。大多数人造矫味剂是单一的天然存在的矫味化合物的特定且通常复杂的混合物，将其组合在一起以模拟或增强天然风味。这些混合物由调味师配制，以使食品具有独特的风味，并保持不同产品批次之间或配方变化之后的风味一致性。已知的矫味剂的列表包括数千种分子化合物，并且可以将其组合以获得类似于鸡肉、火鸡肉、牛肉、猪肉、羊肉、鱼肉、蛋、奶酪、水产品、烟及其混合物的风味。将天然矫味剂定义为精油、油树脂、香精或提取物、蛋白质水解物、馏出物或者焙烧、加热或酶解的任何产品，其含有来源于以下的调味组分：香料、水果或果汁、蔬菜或蔬菜汁、食用酵母、草本植物、树皮、芽、根、叶或植物的任何其它可食用部分、肉类、水产品、家禽、蛋类、乳制品或其发酵产物，所述调味组分在食品中的主要功能是调味而不是营养。天然矫味剂包括鸡肉、火鸡肉、牛肉、猪肉、羊肉、鱼肉、蛋、奶酪、水产品、蔬菜及其混合物。酵母提取物也包括在天然矫味剂中。天然肉类矫味剂可以从肉、肉制品、器官肉、酵母提取物、植物质及其混合物中获得。例如，口服兽用组合物药物可包括基于动物产品的矫味剂，例如干燥或粉末状肉类和肉类部分如牛肉、猪肉、鸡肉、火鸡肉、鱼肉和羊肉；器官肉如肝脏；肉膳、骨粉和骨胶(groundbone)；并且可以使用动物来源的食物如酪蛋白、牛奶(其可以包括干燥形式和低脂形式，如脱脂奶粉)、酸乳、明胶、奶酪和蛋(统称为“动物来源的矫味剂”)。可将矫味剂作为干共混物的部分直接加入到组合物中，或者可以将其加入到其它干燥成分(填充剂)中以制备待加入到干共混物中的矫味剂混合物。可将本领域已知的多种填充剂用于适口的软的可咀嚼组合物中。填充剂的非限制性实例包括：淀粉(例如，玉米、马铃薯、木薯淀粉等)、糖(例如，蔗糖、果糖、乳糖、甘露醇等，包括含水形式和无水形式)、明胶、纤维素(例如，甲基纤维素、乙基纤维素等)、磷酸钙、大豆蛋白粉、玉米芯、玉米蛋白粉等及其混合物。矫味剂/填充剂混合物通常含有至少一种浓度为基于该混合物的总重量的约10％w/w至约40％w/w的矫味剂。更通常地，矫味剂的浓度为基于该混合物的总重量的约15％w/w至约30％w/w。适口的软咀嚼组合物可进一步包含通过味道掩蔽技术使其变得更适口的活性剂。这些方法包括包衣、造粒或与载体复合作为实例。适用于本发明的味道掩蔽组合物包括，但不限于，乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、eudragite100、乙基纤维素、氯化钠、聚乙烯吡咯烷酮(例如，k12、k17、k25、k30和k90)、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、2-乙烯基吡啶苯乙烯、三乙酸纤维素，以及可使用基于聚合物的技术以用于味道掩蔽。适口的软咀嚼组合物还包含至少一种抗氧化剂。抗氧化剂的非排他性实例包括：抗坏血酸、维生素e(生育酚)、维生素e衍生物、焦亚硫酸钠、棕榈酸抗坏血酸酯、富马酸、苹果酸、抗坏血酸钠、丁基化羟基苯甲醚(bha)和丁基化羟基甲苯(bht)、柠檬酸酸、没食子酸丙酯、硫代甘油等及其混合物。优选的抗氧化剂包括bha、bht、柠檬酸和没食子酸丙酯及其混合物。抗氧化剂一般以基于软咀嚼物的总重量的约0.01％w/w至约2％w/w的量加入到组合物中。更通常地，抗氧化剂的浓度一般为基于软咀嚼物的总重量的约0.01％ww至约1％w/w。适口的软咀嚼组合物还包含至少一种另外的赋形剂。赋形剂的非排他性实例包括：氯化钠、乳糖、硬脂酸镁、滑石、葡甲胺、烟雾硅胶、二氧化硅、碳酸镁、着色剂(例如，天然和合成物)、硬脂、硬脂酸、藻酸盐、硬脂酸钙、玉米糖浆、小麦胚芽、无水磷酸氢钙、糖果糖、硬脂基富马酸钠等。可将包含单独的式(a1)、(a2)、(a3)或(a4)的化合物或与至少一种另外的抗寄生虫剂组合的适口的软咀嚼组合物用作用于控制和治疗动物中的寄生虫感染和侵染的杀寄生虫药。本发明的兽用组合物具有作为杀外寄生虫药，特别是作为杀螨剂和杀虫剂的作用。特别地，可将其用于兽医学和维护公共卫生领域：针对寄生在动物上的螨虫和昆虫。螨虫和昆虫寄生虫的一些非限制性实例包括：蜱(例如，硬蜱属(ixodesspp.)、扇头蜱属(rhipicephalusspp.)、牛蜱属(boophilusspp.)、钝眼蜱属(amblyommaspp.)、璃眼蜱属(hyalommaspp.)、血蜱属(haemaphysalisspp.)、革蜱属(dermacentorspp.)、纯缘蜱属(ornithodorusspp.)等)；螨类(例如，皮刺螨属(dermanyssusspp.)、疥螨属(sarcoptesspp.)、痒螨属(psoroptesspp.)、真秋坪属(eutrombiculaspp.)、皮螨属(chorioptesspp.)、蠕形螨属(demodexspp.)等)；咀嚼和吸吮虱(例如，牛羽虱属(damaliniaspp.)、毛虱属(linognathusspp.)等)；蚤(例如，蚤目(siphonapteraspp.)、栉头蚤属(ctenocephalidesspp.)等)；苍蝇、蚊子和蠓(例如：双翅目(orderdiptera)；伊蚊属(aedesspp.)、按蚊属(anophelesspp.)、虻科(tabanidaespp.)、黑角蝇属(haematobiaspp.)、廄蝇属(stomoxysspp.)、皮蝇属(dermatobiaspp.)、蚋科(simuliidaespp.)、蠓科(ceratopogonidaespp.)、毛蠓科(psychodidaespp.)、锥蝇属(cochliomyiaspp.)、蝇科(muscidaespp.)、牛蝇属(hypodermaspp.)、胃蝇属(gastrophilusspp.)、蚋属(simuliumspp.)等。本发明的组合物也可用作杀内寄生虫药，特别是针对寄生在动物上的线虫、绦虫和吸虫。内寄生虫的非限制性实例包括：片形属(fasciolaspp.)；片吸虫(fascioloidesspp.)；同端盘属(paramphistomumspp.)；双腔吸虫属(dicrocoeliumspp.)；阔盘吸虫属(eurytremaspp.)；ophisthorchisspp.；姜片属(fasciolopsisspp.)；棘口吸虫属(echinostomaspp.)；并殖吸虫属(paragonimusspp.)以及线虫门(phylumnematoda)(如丝虫、肠内和组织线虫类；例如，血矛线虫属(haemonchusspp.)；胃线虫属(ostertagiaspp.)；古柏线虫属(cooperiaspp.)oesphagastomumspp.；细颈线虫属(nematodirusspp.)网尾线虫属(dictyocaulusspp.)；鞭虫属(trichurisspp.)；弓蛔虫属(toxocaraspp.)；弓蛔线虫属(toxascarisspp.)；毛线虫属(trichinellaspp.)；恶丝虫属(dirofilariaspp.)(例如，d.immitis)；ancyclostomaspp.；板口线虫属(necatorspp.)；类圆线虫属(strongyloidesspp.)；毛细线虫属(capillariaspp.)；蛔虫属(ascarisspp.)；蛲虫属(enterobiusspp.)以及毛圆线虫属(trichostrongylusspp.))。因此，本发明的兽用组合物在控制动物中的有害的或扩散疾病或作为疾病载体的外寄生虫、昆虫和内寄生虫中具有特别的价值，为此目的可将其经口施用。包含式(b)化合物，卡洛芬，的适口的软咀嚼组合物，可用于治疗和预防动物中，更优选在伴侣型动物中，特别是在狗中的疼痛和炎症。如技术人员(例如，兽医)所熟知的，犬种，即狗，特别是老年犬，对慢性炎症过程如退行性关节病非常敏感。已知卡洛芬通过抑制诱导型环加氧酶-2(cox-2)的活性来治疗和预防狗中的炎症过程和疾病。卡洛芬是非甾体类抗炎剂(nsaid)。已将其用于治疗和预防与关节炎症状相关的炎症和疼痛。炎症过程本身可能具有许多沉淀的原因，包括感染因子、缺血、抗原-抗体相互作用以及热或其它物理损伤。对每个这些原因的反应在特征上是不同的，但其都具有很强的共性。临床症状包括红斑、水肿、压痛和疼痛。可认识三个不同时期，但是这些中的每一个都是由不同的机制介导的。第一个，急性瞬时期涉及局部血管舒张和毛细血管通透性增加；第二个，延迟、亚急性期涉及白细胞和吞噬细胞的浸润；以及第三个，慢性增殖期涉及组织退化和纤维化。nsaid作为治疗类抗炎剂似乎是通过抑制参与炎症和发热的发病机制的前列腺素的酶促生成和释放来起作用。除抗炎作用外，nsaid具有止痛、退热和血小板抑制作用。其通过抑制环加氧酶阻断前列腺素的合成来起作用，所述环加氧酶将花生四烯酸转化为环状内过氧化物，前列腺素的前体。前列腺素合成的抑制有助于其止痛、退热和血小板抑制作用；其它机制可能有助于其抗炎作用。因此，本发明的兽用组合物在治疗和预防动物，特别是狗中的疼痛和炎症中具有特别的价值，为此目的可将其经口施用。包含式(c)化合物，奥拉替尼(阿波奎尔，奥拉替尼的马来酸盐)的适口的软咀嚼组合物可用于调节蛋白激酶，特别是janus激酶(jak-1和jak-3)。蛋白激酶是催化蛋白质中特异性残基磷酸化的酶的家族，大致分为酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶。由于突变、过度表达或不适当的调节、调节障碍或去调节以及生长因子或细胞因子的过度或不足产生引起的不适当的激酶活性已经涉及许多疾病，包括但不限于癌症、心血管疾病、过敏、哮喘和其它呼吸系统疾病、自身免疫性疾病、炎症性疾病、骨病、代谢紊乱以及神经和神经退行性疾病。此外，jak抑制剂，奥拉替尼，用于治疗和预防动物中的特应性皮炎。不适当的激酶活性触发与上述和相关疾病中涉及的细胞生长、细胞分化、存活、凋亡、有丝分裂发生、细胞周期控制和细胞运动性相关的多种生物细胞反应。jak-3特别地涉及多种生物过程。例如，由il-4和il-9诱导的鼠肥大细胞的增殖和存活已显示依赖于jak-3和γ链信号传导(suzuki等，(2000)，《血液(blood)》96：2172-2180)。jak-3也在ige受体介导的肥大细胞脱粒反应中起关键作用(malaviya等，(1999)，《生物化学与生物物理学研究通讯(biochem.biophys.res.commun.)》257：807-813)。jak-3激酶也涉及类风湿性关节炎早期和晚期的机制(muller-ladner等，(2000)，j.immunal.164：3894-3901。jak-3特别地在淋巴细胞、巨噬细胞和肥大细胞的功能中起重要作用。鉴于该jak激酶的重要性，调节jak途径的化合物(包括对jak-3有选择性的那些)可用于治疗涉及淋巴细胞、巨噬细胞或肥大细胞的功能的疾病或病症(kudlacz等，(2004)am.j.transplant4：51-57；changelian(2003)《科学(science)》302：875-878)。其中jak途径的靶向或jak激酶特别是jak-3的调节被考虑在治疗上有用的病症包括，关节炎、哮喘、自身免疫疾病、癌症或肿瘤、糖尿病、某些眼睛疾病、紊乱或病症、炎症、肠炎、过敏或病症、神经退行性疾病、银屑病、移植排斥和病毒感染。奥拉替尼抑制多种引起瘙痒的细胞因子和促炎细胞因子，以及参与依赖于jak-1或jak-3的变态反应的细胞因子的功能。此外，奥拉替尼可用于治疗和预防皮肤疾病、病症或紊乱，包括特应性皮炎、湿疹、银屑病、硬皮病、瘙痒症和其他瘙痒症状；过敏反应，包括动物中的过敏性皮炎，包括马过敏性疾病如叮咬超敏反应、夏季湿疹和马中的甜搔痒(sweetitch)。包含式(d)化合物，神经激肽(nk)-1抑制剂的适口的软咀嚼组合物可用于治疗动物，特别是狗和猫中的呕吐。呕吐的治疗包括恶心、干呕和呕吐的治疗。呕吐包括急性呕吐、延迟呕吐和预期呕吐。p物质受体拮抗剂可用于治疗呕吐，然而是诱导的呕吐。例如，呕吐可由药物如癌症化学治疗剂(例如，环磷酰胺、卡莫司汀、洛莫司汀和苯丁酸氮芥)、细胞毒性抗生素(例如，放线菌素、多柔比星、丝裂霉素c和博来霉素)、阿片类镇痛药(例如，吗啡)、抗代谢物(例如，阿糖胞苷、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶)、长春花生物碱(例如，依托泊苷、长春碱和长春新碱)以及其它药物如顺铂、达卡巴嗪、丙卡巴肼和羟基脲诱导。呕吐也可由放射病、放射治疗、毒物、毒素如由代谢紊乱或感染(例如，胃炎)引起的那些、怀孕、前庭疾病如运动病、手术后疾病、胃肠道阻塞、胃肠道运动减少、内脏痛(例如，心肌梗塞或腹膜炎)、偏头痛、颅内压升高或颅内压降低(例如，高原病)诱导。包含马罗匹坦的适口的软咀嚼组合物也可用于管理动物中的疼痛，特别是内脏痛。包含抗生素的适口的软咀嚼组合物可用于治疗动物，特别是狗和猫中的微生物感染。本领域普通技术人员应当理解，本讨论仅是对示例性实施例的描述，并不旨在限制本发明的更广泛的方面，其中更广泛的方面体现在示例性结构中。事实上，对于本领域技术人员显而易见的是，在不脱离本发明的范围或精神的情况下，可以对本发明进行多种修改和变化。例如，作为一个实施例的部分示出或描述的特征可以在另一个实施例中使用，以产生更进一步的实施例。本发明旨在涵盖落入所附权利要求及其等同物的范围内的这些修改和变化。本发明的适口的、软咀嚼组合物可使用两步法制备。首先，将粉末(干燥)成分混合在一起，然后在挤出机中与至少一种湿润剂组合以形成挤出物。在挤出机的模头端，将挤出物通过温度范围为约-10℃至约8℃的调节室约1分钟至约5分钟，优选为约2分钟进行干燥。然后可将干燥的软咀嚼条切割成相似的大小和尺寸。或者，可将软咀嚼条在约40℃至60℃，优选为约50℃的温度下空气干燥或放入托盘干燥器中约24小时，然后切割成相似的大小和尺寸。一旦切割，就可以包装软咀嚼片。用于制造软咀嚼条的挤出机可以是单螺杆挤出机或双螺杆挤出机。优选双螺杆挤出机以用于更好的混合。也可以将液体通过桶口直接引入挤出机。合适的商用挤出机的实例是来自wenger的tx-85双螺杆挤出机。实例通过进一步说明本发明的以下非限制性实例进一步描述本发明，并不旨在也不应解释为限制本发明的范围。制备含有卡洛芬的适口的软咀嚼组合物并评价适口性。通过精确称量出每种成分和活性剂来制备实例1。将干燥的组分一起加入并混合。将均匀的共混物从共混器转移到挤出机料斗中。将湿润剂，例如甘油，通过挤出机口泵入挤出机。然后将干燥共混物和甘油通过挤出螺杆混合，并收集、干燥和切割挤出物。随后的非限制性实例可类似地进行制备。实例1.赋形剂/活性剂w/w％卡洛芬5微晶纤维素15崩解剂5抗氧化剂0.02氯化钠0.1甘油28矫味剂/填充剂45pvpk-302实例2.赋形剂/活性剂w/w％卡洛芬2微晶纤维素15崩解剂10甘油30矫味剂/填充剂41pvpk-302实例3.赋形剂/活性剂w/w％卡洛芬3.75微晶纤维素15崩解剂5抗氧化剂0.02氯化钠0.1甘油28矫味剂/填充剂46.25pvpk-302实例4.赋形剂/活性剂w/w％卡洛芬2微晶纤维素10崩解剂12甘油31矫味剂/填充剂43pvpk-302实例5.赋形剂/活性剂w/w％卡洛芬4微晶纤维素10崩解剂12甘油29矫味剂/填充剂43pvpk-302实例6.赋形剂/活性剂w/w％卡洛芬5微晶纤维素15抗氧化剂0.2氯化钠0.1着色剂0.1滑石/硬脂酸镁3崩解剂5甘油24.6矫味剂/填充剂43pvpk-304实例7.赋形剂/活性剂w/w％卡洛芬2.5微晶纤维素15抗氧化剂0.2氯化钠0.1着色剂0.1硬脂酸镁3崩解剂5甘油24.6矫味剂/填充剂45.5pvpk-304实例8.赋形剂/活性剂w/w％卡洛芬2.5微晶纤维素15抗氧化剂0.2氯化钠0.1着色剂0.1滑石/硬脂酸镁3葡甲胺2.5崩解剂5甘油24.6矫味剂/填充剂43pvpk-304实例9.赋形剂/活性剂w/w％卡洛芬5微晶纤维素15抗氧化剂0.2氯化钠0.1着色剂0.1滑石/硬脂酸镁3葡甲胺2.5崩解剂5甘油24.6矫味剂/填充剂40.5pvpk-304实例10.赋形剂/活性剂w/w％马罗匹坦2.5微晶纤维素15崩解剂10甘油28矫味剂/填充剂40.5pvpk-304实例11赋形剂/活性剂w/w％阿波奎尔1.6微晶纤维素15崩解剂10甘油28矫味剂/填充剂43.4pvpk-302实例12生物学在比格犬中进行了两次单独的交叉研究，以评估组合物适口性和总体接受度。在每项研究中，给狗(8/组和12/组)每天提供一次剂量，持续三天。在研究1中，16只狗接受100mg卡洛芬软咀嚼片(实例1)或软咀嚼安慰剂片。基于消耗的总体接受度，安慰剂为94.4％并且卡洛芬为95.8％。在第二项研究中，24只狗接受卡洛芬(100mg，实例1)软咀嚼片或实例1去掉微晶纤维素(用矫味剂/填充剂调节)。卡洛芬软咀嚼实例1和没有微晶纤维素的实例1的总体接受度分别为94.4％和90.3％。总体而言，卡洛芬软咀嚼物的适口性和总体消耗量与安慰剂软咀嚼物所观察的相同或更好，加入微晶纤维素增加了片剂的接受度。实例1在40℃/75％相对湿度下1个月时稳定性为98.6％；在40℃/75％相对湿度下2个月时稳定性为99.1％；在25℃/60％相对湿度下2个月时稳定性为98.2％。当前第1页12