用于监测和/或评估瞳孔响应的方法和系统与流程
本发明涉及一种用于监测和/或评估受试者的眼睛对光刺激的瞳孔响应的方法和系统。
背景技术：
视觉可能是最重要的感觉。尽管眼前部透明，可以对视网膜和视神经乳头进行视觉检查和成像，但是影响视通路的各种条件可能难以诊断，特别是在早期阶段。当考虑到影响视通路的各种眼科疾病(例如糖尿病视网膜病变或青光眼性神经病变)的治疗策略时，早期发现或诊断的概念是至关重要的，糖尿病视网膜病变或青光眼性神经病变代表了全世界失明的两大原因。随着世界上老年患者数量的迅速增加，与这些眼科疾病有关的发病率将会上升，导致医疗费用和经济负担增加。早期检测或诊断这些病症是允许早期治疗和避免不可逆失明的关键因素。然而，没有其他患者眼科临床表现，特别是在无痛的情况下，不容易检测或诊断眼科疾病。甚至在眼睛的各种状态下，视觉功能障碍也可能相当微妙，使患者不知道视力丧失。例如，在青光眼中，在眼睛的视网膜神经节细胞层中的视觉神经元损失30％之前，视野缺陷是不可检测的。然而，即使如此，只要视野的中心部分仍然幸免，患者仍然通常无症状，允许良好的中央视力。这就解释了为什么目前估计全世界有50-90％的具有青光眼的人不知道他们患有这种疾病，类似的数据可适用于糖尿病视网膜病变。
在许多眼科疾病中，预期影响视神经的几种形式的视网膜病变和病症(包括青光眼)将成为本世纪晚期世界范围内不可逆失明的最常见原因。他们目前的检测技术对于有效的群体筛选是不理想的。例如，现有的青光眼诊断方法诸如汉弗莱视野(hvf)测试和海德堡视网膜断层扫描(hrt)是昂贵的，并且只能在诊所中实施。此外，hvf是主观评估，严重依赖于受试者的反应，是患者难以进行的，并且也是耗时的。
在许多青光眼患者中，每只眼睛的疾病进展可能不同。因此，基于眼睛之间的不对称瞳孔响应，可以在这些患者中检测到对于视网膜神经节细胞(rgc)及其传出突起的损伤，称为相对传入性瞳孔缺陷(rapd)。rapd的严重程度与视野丧失的程度以及视神经损伤有关。最近，已经开发了可以潜在地用于筛选表现出不对称疾病的青光眼患者的自动化rapd瞳孔测量系统(changetal.,2013；ozekietal.,(2013)和tathametal.,(2014))。这种方法的主要限制是许多患者示出视神经的双侧损伤而没有明显的rapd。因此，仍然需要其他补充方法来检测具有对称瞳孔响应的患者中rgc功能的丧失。
糖尿病是导致眼部功能障碍(例如糖尿病视网膜病变)且如果不治疗则最终导致失明的另一种病症。糖尿病眼部功能障碍的早期检测对于避免失明至关重要，但是问题在于，患者在疾病进展到晚期才会抱怨视力丧失。此外，基于临床检查或图像分析的当前检测方法是昂贵的，需要人力、适当的成像技术和昂贵的软件。
在青光眼中和在外部视网膜中影响视神经功能和感光细胞的其他眼睛疾病中观察到异常瞳孔响应(us7334895；kardonetal.，2010；kankipatietal.，2011；ortubeetal.，2013)，但是这些研究是初步性质的，例如，关于瞳孔响应是否与疾病严重程度相关的证据是有限的。
因此，期望开发可以适用于广泛范围且适合于在群体水平上使用的眼部功能障碍、病症和疾病的新的、客观的、负担得起的并且可靠的检测方法，这有助于早期识别需要干预和/或治疗的具有眼部功能障碍的个人。
发明概述
根据第一方面，本发明提供了一种用于监测和/或评估受试者对光刺激的瞳孔响应的方法，包括：
(a)将受试者的眼睛暴露于以第一强度开始的连续光照，并且在预定时间段内逐渐将光的强度改变为后续强度；
(b)测量与所述眼睛对于在所述时间段内一系列时间的连续光照的强度变化的瞳孔响应相关联的参数；
(c)从而获得表示对应于该系列时间的所述眼睛对于连续光照的强度变化的瞳孔响应的分布(profile)。
该方法可以仅应用于受试者的一只眼睛，或者分别应用于受试者的每只眼睛。该方法也可以应用于受试者群体中每个受试者的单独一只眼睛，或分别应用于他们的每只眼睛，从而获得表示该群体的瞳孔响应的参考分布。
作为第二方面，本发明还提供了一种用于分析受试者对光刺激的瞳孔响应的方法，包括：
(a)将受试者的眼睛暴露于以第一强度开始的连续光照，并且在预定时间段内逐渐将光的强度改变为后续强度；
(b)测量与所述眼睛对在所述时间段内一系列时间的连续光照的强度变化的瞳孔响应相关联的参数；
(c)从而获得表示对应于该系列时间的所述眼睛对于连续光照的强度变化的瞳孔响应的分布；
(d)将受试者的分布与至少一个受试者群体的参考分布进行比较，通过对群体中每个受试者的单独一只眼睛或者分别对每只眼睛执行步骤(a)、(b)、(c)从而获得该参考分布；以及
(e)分析受试者的分布与参考分布之间是否存在任何偏差。
参考分布可以来自具有医学症状的受试者群体。参考分布也可以是从对照受试者群体获得的对照参考分布。可以将受试者的分布与具有医学症状的受试者群体的参考分布以及对照参考分布进行比较。
随后，例如不需要受试者的存在，可以进行分布的比较的分析(例如，在稍后阶段单独执行)。
由分布比较，可以检测受试者或受试者群体中的异常瞳孔响应。例如，受试者的分布或受试者群体的分布与对照受试者群体的参考对照分布之间的偏差(特别是显著偏差)，表明受试者或受试者群体中的异常瞳孔响应。
因此，作为第三方面，本发明提供一种用于检测与医学症状相关联的异常瞳孔响应的方法，包括：
(a)将具有医学症状的受试者群体的一只眼睛或两只眼睛分别暴露于以第一强度开始的连续光照，并且在预定时间段内逐渐将光的强度改变为后续强度；
(b)测量与所述眼睛对于该时间段内一系列时间的连续光照的强度变化的瞳孔响应相关联的参数；以及
(c)从而获得表示对应于该系列时间的具有医学症状的受试者群体对于连续光照的强度变化的瞳孔响应的分布，
(d)对替代具有医学症状的受试者的群体的对照群体执行步骤(a)，(b)和(c)，从而获得对照参考分布；以及
(e)将具有医学症状的受试者的分布与对照参考分布进行比较；其中，具有医学症状的受试者的分布与对照参考分布相比的显著偏差，表明与医学症状相关联的异常瞳孔响应。
根据第三方面的方法，可以导致开发用于医学症状的测试。例如，如果识别出表明与医学症状相关联的异常瞳孔响应的显著偏差，则可导致开发用于确定受试者是否存在医学症状的风险或患有医学症状的测试。
作为第四方面，本发明提供一种用于确定受试者是否存在医学症状的风险或患有医学症状的方法，包括：
(a)将受试者的眼睛暴露于以第一强度开始的连续光照，并且在预定时间段内逐渐将光的强度改变为后续强度；
(b)测量与所述眼睛对于该时间段内一系列时间的连续光照的强度变化的瞳孔响应相关联的参数；
(c)从而获得表示对应于该系列时间的对于连续光照的强度变化的瞳孔响应的分布；以及
(d)将受试者的分布与具有医学症状的受试者群体的参考分布，以及对照受试者群体的对照参考分布相比较以提供匹配信息，其中所述参考分布和对照参考分布是通过分别对具有医学症状的受试者群体以及对照受试者群体的每个受试者的单独一只眼睛或者每只眼睛分别执行步骤(a)、(b)、(c)而获得的；其中，具有医学症状的受试者的参考分布以及对照参考分布显示出显著偏差，表明与医学症状相关联的异常瞳孔响应；
其中，如果与对照参考分布相比，受试者的分布显示与具有医学症状的受试者的参考分布的显著匹配，则确定受试者存在医学症状的风险或患有医学症状。
根据第五方面，本发明提供了一种用于比较在对医学症状施用治疗之前和之后受试者的瞳孔响应的方法，包括：
(a)在施用所述治疗之前，进行步骤(i)，(ii)和(iii)：
(i)将受试者的眼睛暴露于以第一强度开始的连续光照，并且在预定时间段内逐渐将光的强度改变为后续强度；
(ii)测量与所述眼睛在该时间段内一系列时间的连续光照的强度变化的瞳孔响应相关联的参数；
(iii)从而获得表示所述眼睛在施用所述治疗之前对应于该系列时间的对于连续光照的强度变化的瞳孔响应的第一分布；
(b)在施用所述治疗之后重复步骤(i)和(ii)，从而获得表示所述眼睛在施用所述治疗之后对应于该系列时间的对于连续光照的强度变化的瞳孔响应的后续分布；
(c)将受试者的第一以及后续分布相互比较，并分析第一和后续分布之间的任何偏差；和/或
(d)将受试者的第一和后续分布与具有医学症状的受试者群体的参考分布以及对照受试者群体的对照参考分布相比较，以提供匹配信息，其中，所述参考和对照参考分布是通过分别对具有医学症状的受试者群体以及对照受试者群体的每个受试者的单独一只眼睛或者每只眼睛分别执行步骤(i)、(ii)、(iii)而获得的；其中，具有医学症状的受试者的参考分布以及对照参考分布显示出显著偏差，表明与医学症状相关联的异常瞳孔响应。
应当理解，具有医学症状的受试者群体的参考分布和对照参考分布不需要从头进行，并且可以从有形的计算机可记录/可读介质中检索。
根据第六方面，本发明提供一种用于影响和监测对光刺激的瞳孔响应的系统，所述系统包括：
(a)具有可调节光强度的光源，其配置用于分别将受试者的一只眼睛或每只眼睛单独地暴露于以第一强度开始的连续光照，在预定时间段内逐渐将光的强度变化到后续强度；以及
(b)测量装置，其配置用来测量与所述眼睛对于在该时间段内一系列时间的连续光照的强度变化的瞳孔响应相关联的参数，以获得表示所述眼睛对应于该时间段内一系列时间的对于连续光照的强度变化的瞳孔响应的分布。
预期为任何合适的测量装置。例如，测量装置可以包括：基本上不引起任何瞳孔响应的合适的光源(例如红外光源)，其配置为将光引导到眼睛；能够实时捕获和/或记录从眼睛反射的图像的照相机，以及执行和记录与这些图像中的每一个图像的瞳孔响应相关联的参数的测量的计算机处理器。照相机可以是数码照相机。
根据本发明第六方面的一个优选实施方式，该系统包括：
(a)具有可调节光强度的光源，其配置为用来将受试者的一只眼睛或单独地每只眼睛分别暴露于以第一强度开始的连续光照，在预定时间段内逐渐将光的强度变化到后续强度；以及
(b)红外光源，其配置为将光引导到眼睛，以及能够实时捕获和/或记录从眼睛反射的图像的照相机；
(c)至少一个计算机处理器，配置为执行计算机可执行指令以控制光强度，执行和记录与眼睛的瞳孔响应相关联的参数的测量，以改变来自图像的连续光照的强度，从测量中生成分布并分析该分布；
(d)至少一个有形计算机可读/可记录介质，其包括适当的计算机可执行指令，并配置为存储进一步的数据。
因此，本实施方式中的至少一个计算机处理器可以生成分布，该分布表示眼睛相应于预定时间段内一系列时间的对于连续光照的强度变化的瞳孔响应；分析所记录的分布，以便比较受试者的分布，具有医学症状的受试者的参考分布和对照参考分布，在对异常瞳孔响应相关联的医学症状施用治疗之前和之后的受试者的分布，以及使用合适的算法确定匹配度和偏差；使用合适的算法预测受试者是否存在医学症状的风险或患有医学症状；和/或使用合适的算法确定受试者是否对与异常瞳孔响应相关联的医学症状的治疗作出响应。
应当理解，该优选实施方式用于评估瞳孔响应。
根据第七方面，本发明提供了一种用于确定受试者是否存在医学症状的风险或患有医学症状的方法，包括：
将表示受试者对于预定时间段内一系列时间的连续光照强度从第一强度到后续强度的逐渐变化的瞳孔响应进行比较，其中：
(i)参考分布表示，在具有医学症状的受试者群体中，每个受试者的一只或两只眼睛对于在预定时间段内一系列时间的连续光照的强度从第一强度到后续强度的变化的独立瞳孔响应；以及
(ii)对照参考分布表示，对照受试者群体中每个受试者的一只或两只眼睛对于连续光照的强度从第一强度到后续强度的变化的独立瞳孔响应，从而分别给出匹配信息；
其中，具有医学症状的受试者的参考分布以及对照参考分布显示出显著偏差，表明与医学症状相关联的异常瞳孔响应，以及
其中，如果与对照参考分布相比，受试者的分布显示出与具有医学症状的受试者的参考分布显著匹配，则确定受试者处于医学症状风险中或患有医学症状。
本发明可用于评估治疗对受试者的医学症状的效果。特别地，异常瞳孔响应与医学症状相关联。
根据第八方面，本发明提供一种用于比较在对医学症状施用治疗之前和之后受试者的瞳孔响应的方法，包括：
将第一分布与后续分布相比较，其中第一分布表示受试者在施用治疗之前对于预定时间段内一系列时间的连续光照的强度从第一强度到后续强度的逐渐变化的瞳孔响应：
后续分布表示受试者在施用治疗之后对于预定时间段内一系列时间的连续光照的强度从第一强度到后续强度的逐渐变化的瞳孔响应；并分析第一分布和后续分布之间的任何偏差；
和/或将第一分布和后续分布与下述分布进行比较：
(i)参考分布，表示具有医学症状的受试者群体中每个受试者的一只或两只眼睛对于在预定时间段内一系列时间的连续光照强度从第一强度到后续强度的变化的瞳孔响应；以及
(ii)对照参考分布，表示对照受试者群体中每个受试者的一只眼睛或两只眼睛对于连续光照强度从第一强度到后续强度的变化的独立瞳孔响应，从而分别给出匹配信息，其中，具有医学症状的受试者的参考分布与对照参考分布显示出显著偏差，表明与医学症状相关的异常瞳孔响应；
其中第一和后续分布之间的显著偏差指示治疗对瞳孔响应具有影响；和/或
其中，相较于后续分布，受试者的第一分布显示出与具有医学症状的受试者的参考分布相比与对照参考分布更好地匹配；和/或
相较于第一分布，受试者的后续分布显示与对照参考分布相比与具有医学症状的受试者的参考分布更好地匹配，表明受试者对治疗作出积极响应。
应当理解，在异常瞳孔响应与医学症状相关联的情况下，第一和后续分布之间的显著偏差也表示治疗对医学症状有影响。
本发明还可用于在不同时间点评估和/或监测与受试者的异常瞳孔响应相关的医学症状。应当理解，例如，本发明的第三方面可以用于确定异常瞳孔响应与医学症状相关联。
根据第九方面，本发明提供一种用于将与在第一时间点和随后时间点的异常瞳孔响应相关联的具有医学症状的受试者的瞳孔响应进行比较的方法，包括：
获得第一分布，其表示受试者对于在第一时间点上的预定时间段内一系列时间的连续光照强度从第一强度到后续强度的逐渐变化的瞳孔响应；
获得后续分布，其表示受试者对于在随后的时间点在预定的时间段内一系列时间的连续光照强度从第一强度到后续强度的逐渐变化的瞳孔响应；
将第一和后续分布与对照参考分布进行比较，该对照参考分布表示对照受试者群体中每个受试者的一只或两只眼睛对于连续光照强度从第一强度到后续强度的变化的独立瞳孔响应，从而分别给出匹配信息；
其中，与后续分布相比，第一分布与对照参考分布显示更好地匹配，表明从第一时间点到后续时间点受试者的医学症状恶化；
或者
其中，与第一分布相比，后续分布与对照参考分布显示更好地匹配，表明从第一时间点到后续时间点医学症状改善。
根据第十方面，本发明提供了一种用于将与在第一时间点和后续时间点的异常瞳孔响应相关联的具有医学症状的受试者的瞳孔响应进行比较的方法，其包括比较以下分布：
第一分布，表示受试者对于在第一时间点上在预定时间段内一系列时间的连续光照强度从第一强度到后续强度的逐渐变化的瞳孔响应；以及
后续分布，表示受试者对于在后续时间点上在预定时间段内一系列时间的连续光照强度从第一强度到后续强度的逐渐变化的瞳孔响应；与
对照参考分布，表示对照受试者群体中每个受试者的一只或两只眼睛对于连续光照强度从第一强度到后续强度的变化的独立瞳孔响应，从而分别给出匹配信息；
其中，与后续分布相比，第一分布与对照参考分布显示更好地匹配，表明从第一时间点到后续时间点受试者的医学症状恶化；
或者
其中，与第一分布相比，后续分布与对照参考分布显示更好地匹配，表明从第一时间点到后续时间点医学症状改善。
本发明还可用于比较与异常瞳孔响应相关的医学症状的不同阶段的瞳孔响应。应当理解，例如，本发明的第三方面可以用于确定异常瞳孔响应与医学症状相关联。
根据第十一方面，本发明提供了一种比较在与异常瞳孔响应相关的医学症状的第一阶段的第一受试者群体以及相比第一受试者群体处于医学症状更严重的阶段的第二受试者群体的方法，包括：
获得第一组参考分布，其表示第一受试者群体中每个受试者的一只或两只眼睛对于在预定时间段内一系列时间的连续光照的强度从第一强度到后续强度的逐渐变化的独立瞳孔反应；
获得第二组参考分布，其表示第二受试者群体中每个受试者的一只或两只眼睛对于在预定时间段内一系列时间的连续光照的强度从第一强度到后续强度的逐渐变化的独立瞳孔反应；
将第一组和第二组参考分布与对照参考分布进行比较以分别提供匹配信息，其中对照参考分布表示对照受试者群体中每个受试者的一只或两只眼睛对于连续光照的强度从第一强度到后续强度的变化的独立瞳孔反应；
其中，与处于医学症状更严重阶段的第二参考分布相比，处于医学症状第一阶段的第一组参考分布显示出与对照参考分布更少的偏差，表明瞳孔响应随症状严重程度而变得更加异常。
应当理解，可以比较在医学症状的各个阶段的附加受试者群体的瞳孔响应，以识别瞳孔响应与医学症状的严重性之间的相关性。因此，瞳孔响应可用于评估医学症状的严重性。
根据第十二方面，本发明提供了一种比较在与异常瞳孔响应相关的医学症状的第一阶段的第一受试者群体以及与第一受试者群体相比在更严重的医学症状阶段的第二受试者群体的方法，包括比较：
第一组参考分布，其表示第一受试者群体中每个受试者的一只或两只眼睛对于在预定时间段内一系列时间的连续光照的强度从第一强度到后续强度的逐渐变化的独立瞳孔反应，以及
第二组参考分布，其表示第二受试者群体中每个受试者的一只或两只眼睛对于在预定时间段内一系列时间的连续光照的强度从第一强度到后续强度的的逐渐变化的独立瞳孔反应；与
对照参考分布，其表示对照受试者群体中每个受试者的一只或两只眼睛对于连续光照的强度从第一强度到后续强度的变化的独立瞳孔反应，从而分别提供匹配信息；
其中，与处于医学症状更严重阶段的第二组参考分布相比，处于医学症状第一阶段的第一组参考分布显示出与对照参考分布更少的偏差，表明瞳孔响应随病情严重程度而变得更加异常。
根据第十三方面，本发明提供了一种评估具有与异常瞳孔响应相关的医学症状的受试者的方法，包括：
获得表示受试者对于在预定时间段内一系列时间的连续光照的强度从第一强度到后续强度的的逐渐变化的瞳孔反应的分布；
将受试者的分布与第一组参考分布相比，第一组参考分布表示在医学症状第一阶段的受试者群体中每个受试者的一只或两只眼睛的独立瞳孔反应，以及，
一个或多个其他组参考分布，每个其他每组参考分布表示对应于医学症状的不同阶段的受试者群体中每个受试者的一只或两只眼睛的独立瞳孔响应；以及
对应于相比其他参考分布与受试者分布具有最佳匹配度的参考分布组，确定受试者很可能处于医学症状阶段。
根据第十四方面，本发明提供了一种评估具有与异常瞳孔响应相关的医学症状的受试者的方法，包括：
将表示所述受试者对于在预定时间段内一系列时间的连续光照的强度从第一强度到后续强度的的连续变化的瞳孔响应的分布，与下述分布进行比较：
第一组参考分布，其表示处于医学症状第一阶段的受试者群体中每个受试者的一只或两只眼睛的独立瞳孔响应，以及
一个或多个其他组参考分布，每个其他每组参考分布表示对应医学症状不同阶段在受试者群体中每个受试者的一只或两只眼睛的独立瞳孔响应，以及
对应于相比其他参考分布与受试者分布具有最佳匹配度的参考分布组，确定受试者很可能处于医学症状阶段。
特别地，与受试者的分布具有最佳匹配度的参考分布组可以被认为是与其他参考分布相比与受试者的分布具有最显著匹配的参考分布组。
应当理解，其他参考分布组的适当数量取决于医学症状，其各自表示医学症状的不同阶段。
医学症状的第一阶段可能是医学症状的早期阶段或轻度阶段。医学症状的其他阶段将不同于医学症状的第一阶段，并且在表现、征兆、严重程度方面彼此不同。一般来说，不同阶段是临床实践中认可的医学症状的阶段，并根据该阶段的典型诊断标准确定，医学症状的阶段数量取决于医学症状。目前的瞳孔测量方法可以帮助识别受试者的医学症状的阶段。
对于本发明的第七至第十四方面中的任何一个或全部，可以基于从有形计算机可记录/可读介质中检索出来的存储的分布、受试者群体的参考分布和/或对照参考分布执行该方法。
根据本发明的任何方面的方法可以利用至少一个计算机处理器来执行。因此，根据本发明的任何方面的方法可以使用计算机来实现。
简要附图说明
图1.具有对于年龄来说正常的眼睛健康的对照患者的彩色瞳孔测量。(a)将患者暴露于4分钟的曝光中，依次包括1分钟黑暗，2分钟单眼暴露于逐渐增加的蓝光(469nm)或红光(631nm)刺激以及光补偿后的1分钟黑暗。(b)对于接受瞳孔测量试验的参与者，显示代表性的瞳孔收缩响应。(c)显示161名受试者的平均瞳孔响应，以暗瞳的百分比表示。(d)对于暴露于蓝光对红光期间的瞳孔收缩，示出剂量-响应曲线，数据以0.5对数单位分组。星号显示光条件之间瞳孔收缩百分比的显著差异。(e)对于蓝光对红光，显示瞳孔收缩响应的平均差异，表明4对数单位范围(9至13对数光子cm-2s-1)的对于蓝光的更大敏感度。在图c，d和e中，显示了平均值±sem。
图2.青光眼患者的彩色瞳孔测量。对于具有(a)轻度青光眼，(b)中度青光眼或(c)严重青光眼的患者，示出代表性瞳孔收缩响应。在疾病严重程度较高的患者中瞳孔收缩响应减少。如图1所示，患者暴露于黑暗1分钟，单眼暴露于逐渐增加的蓝光(469nm)或红光(631nm)刺激2分钟，以及黑暗1分钟。(d)在40例青光眼患者中评估了暴露于蓝光对红光期间的瞳孔收缩的剂量-响应曲线。星号显示光条件之间的响应的显著差异。(e)基于蓝光对红光的瞳孔收缩的平均差异，患者对9～13对数光子cm-2s-1范围中的蓝光表现出较高的灵敏度。在图d和e中，显示了平均值±sem。
图3.青光眼患者受损的瞳孔收缩响应。对于对照组(n＝161，黑色迹线)以及暴露于(a)469nm蓝光(蓝色迹线)以及(b)631nm红光(红色迹线)的青光眼患者(n＝40)，示出了瞳孔收缩的剂量-响应曲线。对于两种颜色的光，随着光的辐照度增加(>11.5对数光子cm-2s-1)，青光眼中瞳孔光反射(plr)的幅度减小。星号显示对照组和青光眼患者之间瞳孔响应的显著差异。显示平均值±sem。(c)在青光眼患者中，高辐照蓝光(13～14对数光子cm-2s-1)的瞳孔收缩响应与汉弗莱视野(hvf)测试评估的视野缺陷以及(d)由海德堡视网膜断层扫描确定的线性杯盘比显著相关。线性回归线显示具有95％置信区间。
图4.瞳孔收缩响应与用于诊断青光眼的临床措施相关。热图显示了一组40例青光眼患者组的视野检查和视神经头参数对瞳孔收缩的pearson相关系数。与蓝光(469nm)和红光(631nm)的瞳孔响应的相关性显示在7至14对数光子cm-2s-1的0.5个对数单位中。较热的颜色表示较高的相关系数值。汉弗莱视野(hvf)分析和海德堡视网膜断层扫描的结果与暴露于高辐照蓝光期间瞳孔收缩的幅度最强烈相关。
图5.与青光眼疾病严重程度相关的受损的瞳孔收缩。对于暴露于(a)469nm蓝光(蓝色迹线)以及(b)631nm红光(红色迹线)的早期青光眼(n＝29)、中度青光眼(n＝14)和严重青光眼(n＝12)患者，示出瞳孔收缩的剂量-响应曲线。星号显示对照组和青光眼患者之间瞳孔响应的显著差异。显示平均值±sem。
图6.正常眼压性青光眼(ntg)患者的受损瞳孔收缩响应。对于暴露于(a)469nm蓝光(蓝色迹线)和(b)631nm红光(红色迹线)的ntg患者(n＝26)，示出瞳孔收缩的剂量-响应曲线。星号显示对照组和青光眼患者之间瞳孔响应的显著差异。显示平均值±sem。
图7.原发性闭角型疑似(pacs)患者的受损的瞳孔收缩响应。对于暴露于(a)469nm蓝光(蓝色迹线)和(b)631nm红光(红色迹线)的pacs患者(n＝14)，示出瞳孔收缩的剂量-响应曲线。星号显示对照组和青光眼患者之间瞳孔响应的显著差异。显示平均值±sem。
图8.患有严重单侧视神经炎的患者的彩色瞳孔测量结果。(a)在视神经炎发作期间，左眼有明显的视野丧失，以及(b)在暴露于469nm蓝光或631nm红光下，无可见瞳孔响应。彩色迹线显示患者的瞳孔直径，与正常眼科检查的一组20例的63岁至67岁的对照组(黑色迹线±灰线＝平均值±sd)相比，他们进行了相同的测试程序。每个图的顶部显示上升光刺激。(c)视力和视野的恢复与(d)相对于年龄匹配对照的正常瞳孔光响应相关。
图9.糖尿病视网膜病变患者受损的瞳孔收缩响应。糖尿病视网膜病变患者对逐渐增加的(a)469nm蓝光和(b)631nm红光表现出迟钝的瞳孔响应。第二例患有糖尿病视网膜病变的患者响应于(c)蓝光和(d)红光显示出受损的瞳孔收缩。为了比较，年龄匹配的对照中瞳孔收缩响应由具有以灰色指示的标准偏差的着色迹线显示。
图10.视网膜色素变性(rp)患者的受损的瞳孔收缩响应。与暴露于逐渐增加的469nm蓝光或631nm红光(左图)的年龄相似的对照组患者相比，rp患者对红光没有显示瞳孔收缩，对蓝光显示延迟的瞳孔收缩响应。
图11示出了桌面系统的一个实施方式；(a)表示桌面系统的图示，(b)表示剖视图，(c)表示沿图(b)的aa线的剖视图。
图12示出了一副护目镜形式的可穿戴系统的实施方式；a)显示了桌面系统的图示，(b)显示了剖视图，(c)显示了沿图(a)的bb线的剖视图。
图13示出了说明系统的部件的平面图。部件为：1.具有计算机控制亮度的任何波长的多个led源；2.混合器和扩散器，其组合led的光以产生均匀的照明场；3.继电器光学元件和图案掩模(relayopticsandpatternmasks)，允许光引导到眼睛——此时也可以添加可见的固定目标；4.将可见光传输给患者并将红外光引导回照相机的光束分离器；5.继电器光学元件，其向眼睛传送光并接收来自眼睛的光，并为病人提供舒适的工作距离；6.患者眼睛，其由来自可见的led和照相机的红外源的光照亮；7.照相机和红外照明系统，用于检测患者眼睛的瞳孔直径变化；8.计算机，其控制led亮度并在检查过程中分析瞳孔直径。
定义
术语“窄带宽”用于指在波长的窄波段内发射光的光源；例如，光带的宽度通常在最大峰值的二分之一处为20-50nm。使用峰值波长以及最大峰值的二分之一处的两个波长值来定义由窄带宽照明器发出的光。具有窄带宽特性的示例性典型光源是红色、蓝色和绿色led(发光二极管)。在下面的说明书和权利要求书中提及的窄带宽光源通常表现出基本上在可见光谱中的波长的光。
根据医学症状的典型诊断标准，诊断具有医学症状的受试者患有该医学症状。
“对照受试者”或“对照受试者群体”被认为意味着典型的健康个体或这种健康个体的群体。特别地，对照受试者或对照受试者群体没有患有要比较的受试者具有的特定医学症状。
发明详述
根据第一方面，本发明提供了一种用于监测和/或评估受试者对光刺激的瞳孔响应的方法，包括：
(a)将受试者的眼睛暴露于以第一强度开始的连续光照，并且在预定时间段内逐渐将光的强度改变为后续强度；
(b)测量与所述眼睛对于在所述时间段内一系列时间的连续光照的强度变化的瞳孔响应相关联的参数；
(c)从而获得表示对应于该系列时间的所述眼睛对于连续光照的强度变化的瞳孔响应的分布。
该方法可以仅应用于受试者的一只眼睛，或者分别应用于受试者的每只眼睛。该方法也可以应用于受试者群体中每个受试者的单独一只眼睛，或分别应用于他们的每只眼睛，从而获得表示该群体的瞳孔响应的参考分布。
作为第二方面，本发明还提供了一种用于分析受试者对光刺激的瞳孔响应的方法，包括：
(a)将受试者的眼睛暴露于以第一强度开始的连续光照，并且在预定时间段内逐渐将光的强度改变为后续强度；
(b)测量与所述眼睛对在所述时间段内一系列时间的连续光照的强度变化的瞳孔响应相关联的参数；
(c)从而获得表示对应于该系列时间的所述眼睛对于连续光照的强度变化的瞳孔响应的分布；
(d)将受试者的分布与至少一个受试者群体的参考分布进行比较，通过对群体中每个受试者的单独一只眼睛或者分别对每只眼睛执行步骤(a)、(b)、(c)从而获得该参考分布；以及
(e)分析受试者的分布与参考分布之间是否存在任何偏差。
参考分布可以来自具有医学症状的受试者群体。参考分布也可以是从对照受试者群体获得的对照参考分布。可以将受试者的分布与具有医学症状的受试者群体的参考分布以及对照参考分布进行比较。
随后，例如不需要受试者的存在，可以进行分布的比较的分析(例如，在稍后阶段单独执行)。
由分布比较，可以检测受试者或受试者群体中的异常瞳孔响应。例如，受试者的分布或受试者群体的分布与对照受试者群体的参考对照分布之间的偏差(特别是显著偏差)，表明受试者或受试者群体中的异常瞳孔响应。
还可以执行具有医学症状的受试者群体的参考分布与对照参考分布之间的比较。来自具有医学症状的受试者群体的参考分布与对照参考分布之间的显著偏差，指示与医学症状相关联的异常瞳孔响应。
后续分析也可以确定受试者是否存在这种医学症状的风险或患有这种医学症状。例如，在对受试者的分布的后续分析中，将受试者的分布与具有医学症状的受试者群体的参考分布以及对照参考分布进行比较，以确定受试者的分布与两者之中任意一个参考组的分布的匹配程度；其中，与对照参考分布相比，如果受试者的分布显示出与具有医学症状的受试者的参考分布的显著匹配，则确定受试者存在医学症状的风险或患有医学症状。
该方法还可用于检测医学症状是否改善或恶化。可以类似地获得受试者的瞳孔响应的后续分布，并与同一受试者的早期分布以及具有医学症状的受试者群体的参考分布和对照参考分布进行比较。与具有医学症状的受试者群体的参考分布相比较，受试者的后续分布相较于受试者的早期分布显示出与对照参考分布具有更好的匹配，这表明该医学症状正在改善。另一方面，受试者的后续分布相较于对照参考分布相显示出与具有医学症状的受试者群体的参考分布具有更好的匹配，这表明医学症状正在恶化。
因此，作为第三方面，本发明提供一种用于检测与医学症状相关联的异常瞳孔响应的方法，包括：
(a)将具有医学症状的受试者群体的一只眼睛或两只眼睛分别暴露于以第一强度开始的连续光照，并且在预定时间段内逐渐将光的强度改变为后续强度；
(b)测量与所述眼睛对于该时间段内一系列时间的连续光照的强度变化的瞳孔响应相关联的参数；以及
(c)从而获得表示对应于该系列时间的具有医学症状的受试者群体对于连续光照的强度变化的瞳孔响应的分布，
(d)对替代具有医学症状的受试者的群体的对照群体执行步骤(a)，(b)和(c)，从而获得对照参考分布；以及
(e)将具有医学症状的受试者的分布与对照参考分布进行比较；其中，具有医学症状的受试者的分布与对照参考分布相比的显著偏差，表明与医学症状相关联的异常瞳孔响应。
异常的瞳孔响应可能是由于视杆细胞、视锥细胞和/或含有黑素蛋白的感光细胞的缺陷引起的。含黑素蛋白的感光细胞的实例是含黑素蛋白的视网膜神经节细胞。
在本发明的任何相关方面中提到的医学症状包括但不限于青光眼(例如开角型青光眼，闭角型青光眼或正常眼压型青光眼)，糖尿病(特别是糖尿病视网膜病变)，外视网膜损伤(例如色素性视网膜炎)，黄斑营养不良，年龄相关性黄斑变性和视神经炎。应当理解，本发明的方法也可以应用于其他视觉异常。
医学症状还可以包括但不限于神经学病症如痴呆或锥体外系综合征(例如帕金森病)和炎性病症(例如多发性硬化症或视神经脊髓炎)。应当理解，神经学病症包括神经变性症状(例如阿尔茨海默氏病)。应当理解，锥体外系综合征包括其他运动障碍或活动障碍，
为了本发明的目的，光的强度从第一强度逐渐变化到后续强度。
强度变化率可能是恒定的或不恒定的。强度变化率可以是对数的。特别地，强度变化率可以通过在预定时间段内从第一强度达到后续强度而采取的步骤数来描述。例如，光强度在预定义的2分钟时间段内由11.5对数光子cm-2s-1的第一强度经由1400步骤逐渐变化到14.5对数光子cm-2s-1的后续强度。
不同的第一、第二强度和/或强度变化步骤数可适合于或关联于不同的医学症状，或用于评估或监测不同的眼部异常。本发明不旨在限于特定的第一强度、第二强度、强度变化的步骤数量或暴露于光的预定时间段。
例如，第一和第二强度可以各自为0至18对数光子cm-2s-1范围的任何强度，
暴露于连续光照的任何合适的预定时间段都可以应用。理想情况下，这个预定时间段应该不会太长，以免对受试者造成烦恼或不便，但是仍然会提供有意义的分布。例如，该预定时间段包括但不限于从0.5至5分钟内选择的任何时间段。
应当理解，适用于从第一强度变化到后续强度的步骤数也可以适当地变化。
光的后续强度可高于第一强度；在这种情况下，光的强度从第一强度增加到后续强度。或者，后续光强度可以低于第一强度，在这种情况下，光的强度从第一强度降低到后续强度。
光的强度可以从第一强度逐渐变化到第二强度至第三强度至第四强度等。应当理解，当从第一强度变化到第二强度时，强度可以增加或减小，与每个后续强度变化无关，而每个后续强度变化也可以独立地增加或减少。
根据第三方面的方法，可以导致开发用于医学症状的测试。例如，如果识别出表明与医学症状相关联的异常瞳孔响应的显著偏差，则可导致开发用于确定受试者是否存在医学症状的风险或患有医学症状的测试。可以测试不同的波长以确定给出显著偏差的最合适的波长或窄带宽波长。类似地，可以测试不同的第一强度、后续强度和强度变化率以及预定的暴露于光的时间段，以检测具有医学症状的受试者群体的分布和对照参考分布之间的显著偏差。
在一个实施方式中，当强度(辐照度)增加到11.5对数光子cm-2s-1之上时，青光眼患者表现出对蓝光的受损的瞳孔响应。对高强度(高辐照度)蓝光(例如超过11.5对数光子cm-2s-1)的受损瞳孔响应与例如视野的丧失相关联，其表明青光眼的严重性。
作为第四方面，本发明提供一种用于确定受试者是否存在医学症状的风险或患有医学症状的方法，包括：
(a)将受试者的眼睛暴露于以第一强度开始的连续光照，并且在预定时间段内逐渐将光的强度改变为后续强度；
(b)测量与所述眼睛对于该时间段内一系列时间的连续光照的强度变化的瞳孔响应相关联的参数；
(c)从而获得表示对应于该系列时间的对于连续光照的强度变化的瞳孔响应的分布；以及
(d)将受试者的分布与具有医学症状的受试者群体的参考分布，以及对照受试者群体的对照参考分布相比较以提供匹配信息，其中所述参考分布和对照参考分布是通过分别对具有医学症状的受试者群体以及对照受试者群体的每个受试者的单独一只眼睛或者每只眼睛分别执行步骤(a)、(b)、(c)而获得的；其中，具有医学症状的受试者的参考分布以及对照参考分布显示出显著偏差，表明与医学症状相关联的异常瞳孔响应；
其中，如果与对照参考分布相比，受试者的分布显示与具有医学症状的受试者的参考分布的显著匹配，则确定受试者存在医学症状的风险或患有医学症状。
应当理解，根据本发明第四方面的方法可以与诸如后照明瞳孔响应的其他方法，以及检测相对传入瞳孔缺陷(rapd)的方法组合应用，以提高准确性和/或灵敏度。
根据第五方面，本发明提供了一种用于比较在对医学症状施用治疗之前和之后受试者的瞳孔响应的方法，包括：
(a)在施用所述治疗之前，进行步骤(i)，(ii)和(iii)：
(i)将受试者的眼睛暴露于以第一强度开始的连续光照，并且在预定时间段内逐渐将光的强度改变为后续强度；
(ii)测量与所述眼睛在该时间段内一系列时间的连续光照的强度变化的瞳孔响应相关联的参数；
(iii)从而获得表示所述眼睛在施用所述治疗之前对应于该系列时间的对于连续光照的强度变化的瞳孔响应的第一分布；
(b)在施用所述治疗之后重复步骤(i)和(ii)，从而获得表示所述眼睛在施用所述治疗之后对应于该系列时间的对于连续光照的强度变化的瞳孔响应的后续分布；
(c)将受试者的第一以及后续分布相互比较，并分析第一和后续分布之间的任何偏差；和/或
(d)将受试者的第一和后续分布与具有医学症状的受试者群体的参考分布以及对照受试者群体的对照参考分布相比较，以提供匹配信息，其中，所述参考和对照参考分布是通过分别对具有医学症状的受试者群体以及对照受试者群体的每个受试者的单独一只眼睛或者每只眼睛分别执行步骤(i)、(ii)、(iii)而获得的；其中，具有医学症状的受试者的参考分布以及对照参考分布显示出显著偏差，表明与医学症状相关联的异常瞳孔响应。
应当理解，具有医学症状的受试者群体的参考分布和对照参考分布不需要从头进行，并且可以从有形的计算机可记录/可读介质中检索。
可以随后进行施用治疗前后的分布的进一步分析(例如，在后期分别进行)。例如，在后续分析中，第一和后续分布之间的偏差(特别是显著偏差)表明治疗对瞳孔响应有影响。
在后续分析中，将第一分布与具有医学症状的受试者的参考分布和对照参考分布进行比较和匹配。类似地，后续分布与具有医学症状的受试者的分布和对照参考分布进行比较和匹配。与后续分布相比，第一分布相较于对照受试者群体的参考分布显示出与具有医学症状的受试者群体的参考分布的更好的匹配，和/或，与第一分布相比，后续分布相较于具有医学症状的群体的参考分布显示出与对照受试者群体的参考分布更好的匹配，这表明受试者正对治疗作出积极响应。
应当理解，如果异常瞳孔响应与医学症状相关联，则第一和后续分布之间的显著偏差也表明治疗对于医疗症状有影响。
应当理解，如果治疗包括施用几轮的方案，则可以在每轮施用后生成受试者的瞳孔响应的后续分布。还应当理解，第一分布包括在任何一轮施用之前生成的任何分布，并且后续分布包括在任何一轮施用之后生成的任何分布。后续分布可以与每个其他后续分布以及施用任何治疗之前的任何分布进行比较，以评估每一轮治疗施用的受试者的响应。
根据本发明的第一至第五方面中任一方面的方法，可以仅在受试者的一只眼睛上进行，或者在受试者的每只眼睛上分别进行，或者仅在受试者群体中每个受试者的一只眼睛上进行，或分别在每只眼睛上进行。
应当理解，可以使用系统来执行根据本发明的第一至第五方面中任一方面的方法，该系统包括具有可调节光强度的光源，使受试者的仅仅一只眼睛，或者受试者的每只眼睛分别暴露于光的连续照射，所述光从第一强度开始，在预定时间段内逐渐变化为后续强度，该系统还包括被配置用来测量与所述眼睛的瞳孔响应相关联的参数的测量装置。
也可以在黑暗适应条件下对受试者的眼睛进行瞳孔测量。当眼睛处于基本上变黑的环境中并且不暴露于可见光或能够在任何合适的时间段内引起瞳孔响应的任何光时，进行这些测量。应当理解，这些测量不需要在完全黑暗中进行，也可以在例如昏暗的环境中进行。这些瞳孔测量将被视为参数的基线测量，可以与暴露于光源时瞳孔参数的变化进行比较。
根据第六方面，本发明提供一种用于影响和监测对光刺激的瞳孔响应的系统，所述系统包括：
(a)具有可调节光强度的光源，其配置用于分别将受试者的一只眼睛或每只眼睛单独地暴露于以第一强度开始的连续光照，在预定时间段内逐渐将光的强度变化到后续强度；以及
(b)测量装置，其配置用来测量与所述眼睛对于在该时间段内一系列时间的连续光照的强度变化的瞳孔响应相关联的参数，以获得表示所述眼睛对应于该时间段内一系列时间的对于连续光照的强度变化的瞳孔响应的分布。
应当理解，该系统将需要合适的电源。
预期为任何合适的测量装置。例如，测量装置可以包括：基本上不引起任何瞳孔响应的合适的光源(例如红外光源)，其配置为将光引导到眼睛；能够实时捕获和/或记录从眼睛反射的图像的照相机，以及执行和记录与这些图像中的每一个图像的瞳孔响应相关联的参数的测量的计算机处理器。照相机可以是数码照相机。
在另一个例子中，测量装置扫描眼睛，并且实时地执行和记录直接与瞳孔响应相关联的参数的测量。
作为替代，系统可以包括：
(a)具有可调节光强度的光源，其配置用于分别将受试者的一只眼睛或每只眼睛单独地暴露于以第一强度开始的连续光照，所述光在预定时间段内逐渐变化到后续强度；以及
(b)基本上不引起任何瞳孔响应的适当的光源(例如红外光源)，其配置用来将光引导到眼睛，以及能够实时捕获和/或记录从眼睛反射的图像的照相机。
随后可以将实时图像传送到第二计算机处理器，该第二计算机处理器从每个图像执行并记录与瞳孔响应相关联的参数的测量。该第二计算机处理器是来自本发明的系统的独立单元，但是可以经由服务器连接到系统。
该系统配置有产生所需光的光源。光源可以是单色光源或窄带宽波长的光源。该系统可以包括作为光源的发光二极管。或者，该系统可以包括作为光源的激光器。该系统可以包括滤光器以从提供宽带光或者可替代的白光的光源产生单色或窄带宽光。应当理解，可以适当地改变系统中的光源以产生期望的光。应当理解，两种或更多种类型的光源(不同波长)可以单独应用或组合应用于相同的受试者。
可以将连续光照引导至眼睛的基本上整个视网膜。或者，可以将连续光照引导至眼睛的视网膜的选定的目标区域。例如，这可以通过滤光器或镜子或其他将连续光照引导至眼睛的视网膜的选定目标区域(例如，下，上，鼻，颞)的反射表面来实现。实际上，通常需要将受试者注视在固定的视觉目标上，同时将光引导到选定的目标区域。在一个实施方式中，目标区域可以是圆形的；例如，视网膜的圆形中心区域(即，滤光器遮挡了到视网膜的环形周边区域的光)。在另一个实施方式中，目标区域可以是环形的；例如，视网膜的环形周边区域(即，滤光器遮挡了到视网膜的圆形中央区域的光)。在使用镜子或其他反射表面的情况下，可以将光引导至视网膜的不同部分，例如，视网膜的不同象限。
可以应用任何合适的灯。光可以是可见光。光可以是多色的或单色的。特别地，光可以具有窄带宽波长。光可以来自发光二极管。更特别地，光可以是蓝光或红光。例如，光可以是具有469nm峰值的窄带宽波长的蓝光或具有631nm峰值的窄带宽的红光。光也可以是波长为469nm的单色蓝光或波长为631nm的单色红光。光还可以包括具有两个或更多个不同波长的光的组合，每个独立地选自由单色光和窄带宽波长光组成的组。例如，该组合可以包括两个或更多个单色光，两个或更多个窄带宽光，单色光和窄带宽光的任何组合。光也可能是白光。
应当理解，光刺激可以包括从第一强度开始并且在预定义的时间段内逐渐地将光的强度改变到后续强度的连续光照的一个或多个序列。在波长、色度、持续时间、强度范围和强度变化率方面，每个序列可不同于另一个序列。每个光序列可以在另一个之后立即开始，或者通过一个黑暗期或恒定的光强度期隔开。例如，第一刺激序列可以包括具有逐渐变化的强度的连续蓝光，并且后续刺激序列可以包括具有逐渐变化的强度的连续红光；反之亦然。应当理解，可以应用任何数量的序列。在另一个实例中，刺激序列可以首先是低强度的红光，随后是较高强度的蓝光。
关于波长、色度、持续时间、强度范围和强度变化率中的至少一个，每个序列可以与另一个序列不同。可以再次重复与以前已经使用的序列的共享波长、色度、持续时间、强度范围和强度变化率中的至少一个的序列。通过使用可在波长和强度和持续时间上变化的多于一个的连续光刺激序列，本发明可以通过相应地调整刺激来应用于更多的眼部异常，以区分视觉感光体和iprgc的响应。
因此，该方法包括将眼睛暴露于以第一强度开始并且在预定时间段内逐渐将光的强度改变为后续强度的连续光照的多个序列。
因此，该系统可以适于呈现从第一强度开始并且在预定时间段内逐渐地将光的强度改变为后续强度的连续光照的多个序列。
该系统还包括计算机处理器。计算机处理器被配置为控制光强度；控制滤光器以将光源引导至视网膜的选定目标区域，并控制滤光器以在应用的地方产生单色光，控制测量装置，获得表示所述眼睛在预定时间段内对应一系列时间对于连续光照强度变化的瞳孔响应的分布，比较和分析受试者的分布、具有医学症状的受试者的参考分布和对照参考分布、在对于与异常瞳孔响应相关的医学症状施用治疗之前和之后的受试者的分布，使用合适的算法确定匹配度和偏差，使用合适的算法确定正常或异常瞳孔响应，使用合适的算法预测受试者是否存在医学症状的风险或患有医学症状，和/或在应用时使用合适的算法确定是否受试者正在对与异常瞳孔响应相关的医学症状的治疗作出响应。
该系统还可以包括被配置为存储数据的计算机可读/可记录介质。
根据本发明第六方面的一个优选实施方式，该系统包括：
(a)具有可调节光强度的光源，其配置为用来将受试者的一只眼睛或单独地每只眼睛分别暴露于以第一强度开始的连续光照，在预定时间段内逐渐将光的强度变化到后续强度；以及
(b)红外光源，其配置为将光引导到眼睛，以及能够实时捕获和/或记录从眼睛反射的图像的照相机；
(c)至少一个计算机处理器，配置为执行计算机可执行指令以控制光强度，执行和记录与眼睛的瞳孔响应相关联的参数的测量，以改变来自图像的连续光照的强度，从测量中生成分布并分析该分布；
(d)至少一个有形计算机可读/可记录介质，其包括适当的计算机可执行指令，并配置为存储进一步的数据。
因此，本实施方式中的至少一个计算机处理器可以生成分布，该分布表示眼睛相应于预定时间段内一系列时间的对于连续光照的强度变化的瞳孔响应；分析所记录的分布，以便比较受试者的分布，具有医学症状的受试者的参考分布和对照参考分布，在对异常瞳孔响应相关联的医学症状施用治疗之前和之后的受试者的分布，以及使用合适的算法确定匹配度和偏差；使用合适的算法预测受试者是否存在医学症状的风险或患有医学症状；和/或使用合适的算法确定受试者是否对与异常瞳孔响应相关联的医学症状的治疗作出响应。
应当理解，该优选实施方式用于评估瞳孔响应。
应当理解，系统可以包括显示分布的数据、分析、比较、受试者是否存在医学症状的风险或患有医学症状和/或受试者对治疗如何响应的显示界面。
根据本实施方式的系统可以是桌面系统或可穿戴设备的形式。
应当理解，图像，测量参数，分布，参考分布，对照参考分布，匹配信息，异常瞳孔响应是否与医学症状相关联，关于受试者是否存在医学症状的风险或患有医学症状的信息，关于受试者是否对于与异常瞳孔响应相关的医学症状的治疗作出响应的信息，关于医学症状的不同阶段的瞳孔响应的信息和/或关于基于受试者的瞳孔响应(如适用)的受试者的医学症状的阶段的信息，根据本发明的任何方面的方法获得的这些信息可以作为数据存储在有形计算机可记录/可读介质中。
因此，本发明的系统还可以包括被配置为存储数据的有形计算机可记录/可读介质。
该系统可以是便携式系统。该系统可以是桌面系统。应当理解，桌面系统也可以是便携式的。该系统也可以结合到可穿戴设备中。例如，该系统被结合到受试者佩戴的一副护目镜中。
根据第七方面，本发明提供了一种用于确定受试者是否存在医学症状的风险或患有医学症状的方法，包括：
将表示受试者对于预定时间段内一系列时间的连续光照强度从第一强度到后续强度的逐渐变化的瞳孔响应进行比较，其中：
(i)参考分布表示，在具有医学症状的受试者群体中，每个受试者的一只或两只眼睛对于在预定时间段内一系列时间的连续光照的强度从第一强度到后续强度的变化的独立瞳孔响应；以及
(ii)对照参考分布表示，对照受试者群体中每个受试者的一只或两只眼睛对于连续光照的强度从第一强度到后续强度的变化的独立瞳孔响应，从而分别给出匹配信息；
其中，具有医学症状的受试者的参考分布以及对照参考分布显示出显著偏差，表明与医学症状相关联的异常瞳孔响应，以及
其中，如果与对照参考分布相比，受试者的分布显示出与具有医学症状的受试者的参考分布显著匹配，则确定受试者处于医学症状风险中或患有医学症状。
本发明可用于评估治疗对受试者的医学症状的效果。特别地，异常瞳孔响应与医学症状相关联。
根据第八方面，本发明提供一种用于比较在对医学症状施用治疗之前和之后受试者的瞳孔响应的方法，包括：
将第一分布与后续分布相比较，其中第一分布表示受试者在施用治疗之前对于预定时间段内一系列时间的连续光照的强度从第一强度到后续强度的逐渐变化的瞳孔响应：
后续分布表示受试者在施用治疗之后对于预定时间段内一系列时间的连续光照的强度从第一强度到后续强度的逐渐变化的瞳孔响应；并分析第一分布和后续分布之间的任何偏差；
和/或将第一分布和后续分布与下述分布进行比较：
(i)参考分布，表示具有医学症状的受试者群体中每个受试者的一只或两只眼睛对于在预定时间段内一系列时间的连续光照强度从第一强度到后续强度的变化的瞳孔响应；以及
(ii)对照参考分布，表示对照受试者群体中每个受试者的一只眼睛或两只眼睛对于连续光照强度从第一强度到后续强度的变化的独立瞳孔响应，从而分别给出匹配信息，其中，具有医学症状的受试者的参考分布与对照参考分布显示出显著偏差，表明与医学症状相关的异常瞳孔响应；
其中第一和后续分布之间的显著偏差指示治疗对瞳孔响应具有影响；和/或
其中，相较于后续分布，受试者的第一分布显示出与具有医学症状的受试者的参考分布相比与对照参考分布更好地匹配；和/或
相较于第一分布，受试者的后续分布显示与对照参考分布相比与具有医学症状的受试者的参考分布更好地匹配，表明受试者对治疗作出积极响应。
应当理解，在异常瞳孔响应与医学症状相关联的情况下，第一和后续分布之间的显著偏差也表示治疗对医学症状有影响。
本发明还可用于在不同时间点评估和/或监测与受试者的异常瞳孔响应相关的医学症状。应当理解，例如，本发明的第三方面可以用于确定异常瞳孔响应与医学症状相关联。
根据第九方面，本发明提供一种用于将与在第一时间点和随后时间点的异常瞳孔响应相关联的具有医学症状的受试者的瞳孔响应进行比较的方法，包括：
获得第一分布，其表示受试者对于在第一时间点上的预定时间段内一系列时间的连续光照强度从第一强度到后续强度的逐渐变化的瞳孔响应；
获得后续分布，其表示受试者对于在随后的时间点在预定的时间段内一系列时间的连续光照强度从第一强度到后续强度的逐渐变化的瞳孔响应；
将第一和后续分布与对照参考分布进行比较，该对照参考分布表示对照受试者群体中每个受试者的一只或两只眼睛对于连续光照强度从第一强度到后续强度的变化的独立瞳孔响应，从而分别给出匹配信息；
其中，与后续分布相比，第一分布与对照参考分布显示更好地匹配，表明从第一时间点到后续时间点受试者的医学症状恶化；
或者
其中，与第一分布相比，后续分布与对照参考分布显示更好地匹配，表明从第一时间点到后续时间点医学症状改善。
根据第十方面，本发明提供了一种用于将与在第一时间点和后续时间点的异常瞳孔响应相关联的具有医学症状的受试者的瞳孔响应进行比较的方法，其包括比较以下分布：
第一分布，表示受试者对于在第一时间点上在预定时间段内一系列时间的连续光照强度从第一强度到后续强度的逐渐变化的瞳孔响应；以及
后续分布，表示受试者对于在后续时间点上在预定时间段内一系列时间的连续光照强度从第一强度到后续强度的逐渐变化的瞳孔响应；与
对照参考分布，表示对照受试者群体中每个受试者的一只或两只眼睛对于连续光照强度从第一强度到后续强度的变化的独立瞳孔响应，从而分别给出匹配信息；
其中，与后续分布相比，第一分布与对照参考分布显示更好地匹配，表明从第一时间点到后续时间点受试者的医学症状恶化；
或者
其中，与第一分布相比，后续分布与对照参考分布显示更好地匹配，表明从第一时间点到后续时间点医学症状改善。
应当理解，可以在多个后续时间点为受试者获得多个后续分布。例如，可以在第二时间点获得第二分布，并且可以在第三时间点获得受试者的第三分布。可以将第一、第二和第三分布彼此比较并与对照参考分布进行比较。
后续分布可以根据需要进行比较。
从这样的比较，受试者可以显示出从第一时间点到第二时间点以及从第二时间点到第三时间点的医学症状的改善。
从这样的比较，受试者可以显示出从第一时间点到第二时间点以及第二时间点到第三时间点医疗症状的恶化。
从这样的比较，受试者可以显示出从第一时间到第二时间点的医学症状的改善和从第二时间点到第三时间点的医学症状的恶化。
从这样的比较，受试者可以显示出从第一时间点到第二时间点的医学症状的恶化以及从第二时间点到第三时间点的医学症状的改善。
应当理解，可以在任何适当数量的后续时间点获得受试者的任何适当数量的分布，并进行比较以评估和/或监测受试者。
本发明还可用于比较与异常瞳孔响应相关的医学症状的不同阶段的瞳孔响应。应当理解，例如，本发明的第三方面可以用于确定异常瞳孔响应与医学症状相关联。
根据第十一方面，本发明提供了一种比较在与异常瞳孔响应相关的医学症状的第一阶段的第一受试者群体以及相比第一受试者群体处于医学症状更严重的阶段的第二受试者群体的方法，包括：
获得第一组参考分布，其表示第一受试者群体中每个受试者的一只或两只眼睛对于在预定时间段内一系列时间的连续光照的强度从第一强度到后续强度的逐渐变化的独立瞳孔反应；
获得第二组参考分布，其表示第二受试者群体中每个受试者的一只或两只眼睛对于在预定时间段内一系列时间的连续光照的强度从第一强度到后续强度的逐渐变化的独立瞳孔反应；
将第一组和第二组参考分布与对照参考分布进行比较以分别提供匹配信息，其中对照参考分布表示对照受试者群体中每个受试者的一只或两只眼睛对于连续光照的强度从第一强度到后续强度的变化的独立瞳孔反应；
其中，与处于医学症状更严重阶段的第二参考分布相比，处于医学症状第一阶段的第一组参考分布显示出与对照参考分布更少的偏差，表明瞳孔响应随症状严重程度而变得更加异常。
应当理解，可以比较在医学症状的各个阶段的附加受试者群体的瞳孔响应，以识别瞳孔响应与医学症状的严重性之间的相关性。因此，瞳孔响应可用于评估医学症状的严重性。
根据第十二方面，本发明提供了一种比较在与异常瞳孔响应相关的医学症状的第一阶段的第一受试者群体以及与第一受试者群体相比在更严重的医学症状阶段的第二受试者群体的方法，包括比较：
第一组参考分布，其表示第一受试者群体中每个受试者的一只或两只眼睛对于在预定时间段内一系列时间的连续光照的强度从第一强度到后续强度的逐渐变化的独立瞳孔反应，以及
第二组参考分布，其表示第二受试者群体中每个受试者的一只或两只眼睛对于在预定时间段内一系列时间的连续光照的强度从第一强度到后续强度的的逐渐变化的独立瞳孔反应；与
对照参考分布，其表示对照受试者群体中每个受试者的一只或两只眼睛对于连续光照的强度从第一强度到后续强度的变化的独立瞳孔反应，从而分别提供匹配信息；
其中，与处于医学症状更严重阶段的第二组参考分布相比，处于医学症状第一阶段的第一组参考分布显示出与对照参考分布更少的偏差，表明瞳孔响应随病情严重程度而变得更加异常。
根据第十三方面，本发明提供了一种评估具有与异常瞳孔响应相关的医学症状的受试者的方法，包括：
获得表示受试者对于在预定时间段内一系列时间的连续光照的强度从第一强度到后续强度的的逐渐变化的瞳孔反应的分布；
将受试者的分布与第一组参考分布相比，第一组参考分布表示在医学症状第一阶段的受试者群体中每个受试者的一只或两只眼睛的独立瞳孔反应，以及，
一个或多个其他组参考分布，每个其他每组参考分布表示对应于医学症状的不同阶段的受试者群体中每个受试者的一只或两只眼睛的独立瞳孔响应；以及
对应于相比其他参考分布与受试者分布具有最佳匹配度的参考分布组，确定受试者很可能处于医学症状阶段。
根据第十四方面，本发明提供了一种评估具有与异常瞳孔响应相关的医学症状的受试者的方法，包括：
将表示所述受试者对于在预定时间段内一系列时间的连续光照的强度从第一强度到后续强度的的连续变化的瞳孔响应的分布，与下述分布进行比较：
第一组参考分布，其表示处于医学症状第一阶段的受试者群体中每个受试者的一只或两只眼睛的独立瞳孔响应，以及
一个或多个其他组参考分布，每个其他每组参考分布表示对应医学症状不同阶段在受试者群体中每个受试者的一只或两只眼睛的独立瞳孔响应，以及
对应于相比其他参考分布与受试者分布具有最佳匹配度的参考分布组，确定受试者很可能处于医学症状阶段。
特别地，与受试者的分布具有最佳匹配度的参考分布组可以被认为是与其他参考分布相比与受试者的分布具有最显著匹配的参考分布组。
应当理解，其他参考分布组的适当数量取决于医学症状，其各自表示医学症状的不同阶段。
医学症状的第一阶段可能是医学症状的早期阶段或轻度阶段。医学症状的其他阶段将不同于医学症状的第一阶段，并且在表现、征兆、严重程度方面彼此不同。一般来说，不同阶段是临床实践中认可的医学症状的阶段，并根据该阶段的典型诊断标准确定，医学症状的阶段数量取决于医学症状。目前的瞳孔测量方法可以帮助识别受试者的医学症状的阶段。
对于本发明的第七至第十四方面中的任何一个或全部，可以基于从有形计算机可记录/可读介质中检索出来的存储的分布、受试者群体的参考分布和/或对照参考分布执行该方法。
应当理解，眼睛的实时图像可以被传送到单独的计算机处理器，该计算机处理器执行并记录来自每个图像的与瞳孔响应相关联的参数的测量。还可以配置单独的计算机处理器以生成受试者的分布、受试者群体的分布、具有医学症状的受试者群体的参考分布和对照参考分布，
受试者的分布、受试者群体的分布、具有医学症状的受试者群体的参考分布和对照参考分布也可以被传送到单独的计算机处理器。
还可以配置单独的计算机处理器以比较和分析受试者的分布、具有医学症状的受试者的参考分布和对照参考分布、在施用与异常瞳孔相关联的医学症状的治疗之前和之后的受试者的分布，使用合适的算法确定匹配度和偏差，使用合适的算法确定正常或异常瞳孔响应，使用合适的算法预测受试者是否存在医学症状的风险或患有医学症状，和/或使用合适的算法确定受试者是否对与异常瞳孔响应相关的医学症状的治疗作出响应。单独的计算机处理器是与本发明的系统的独立单元，但是可以经由服务器连接到系统。
本发明还包括被配置为执行根据本发明的任何方面的方法的计算机处理器。
分布可以是相对于时间的瞳孔响应图或相对于强度的瞳孔响应图(例如剂量-响应曲线)。与瞳孔响应相关联的参数可以是瞳孔大小的变化。因此，测量的参数可以是瞳孔的直径。反映瞳孔响应的其他参数的示例包括瞳孔面积、给定瞳孔响应所需的瞳孔直径或光强度的变化率，瞳孔预定量响应所需的时间量。这些其他参数可以从瞳孔的直径获得。本发明不限于一个特定参数。
根据本发明的任何方面的方法可以利用至少一个计算机处理器来执行。因此，根据本发明的任何方面的方法可以使用计算机来实现。
该至少一个计算机处理器被配置为执行指令以控制光强度、滤光器或镜子或其他反射表面以将光引导到视网膜的选定目标区域，并且可选地用滤光器来产生单色光，控制测量装置，产生表示眼睛在预定时间段内相应于一系列时间对于连续光照强度的变化的瞳孔响应的分布，并且分析和比较受试者的分布、具有医学症状的受试者的参考分布以及对照参考分布、与异常瞳孔响应有关的医学症状的治疗施用之前和之后的受试者的分布，使用合适的算法确定匹配度和偏差，使用合适的算法预测受试者是否存在医学症状的风险或患有医学症状，和/或使用合适的算法确定是否受试者对与异常瞳孔响应相关联的医学症状的治疗作出响应。
根据本发明的任何方面的方法还包括将图像，测量参数，分布，参考分布，对照参考分布，匹配信息，异常瞳孔响应是否与医学症状相关联，关于受试者是否存在医学症状的风险或患有医学症状的信息和/或关于受试者是否对与异常瞳孔响应有关的医学症状的治疗做出响应的信息，关于在医学症状的不同阶段的瞳孔响应的信息，和/或根据受试者的瞳孔响应(如适用)关于受试者的医学症状阶段的信息，存储在有形计算机可记录/可读介质中。
因此，有形的计算机可记录/可读介质可存储图像，测量参数，分布，参考分布，对照参考分布，匹配信息，异常瞳孔响应是否与医学症状相关联，关于受试者是否存在医学症状的风险或患有医学症状的信息和/或关于受试者是否对与异常瞳孔响应有关的医学症状的治疗做出响应的信息，关于在医学症状的不同阶段的瞳孔响应的信息，和/或根据受试者的瞳孔响应(如适用)关于受试者的医学症状阶段的信息。
因此，本发明包括有形的计算机可记录/可读介质，其包括图像，测量参数，分布，参考分布，对照参考分布，匹配信息，异常瞳孔响应是否与医学症状相关联，关于受试者是否存在医学症状的风险或患有医学症状的信息和/或关于受试者是否对与异常瞳孔响应有关的医学症状的治疗做出响应的信息，关于在医学症状的不同阶段的瞳孔响应的信息，和/或根据受试者的瞳孔响应(如适用)关于受试者的医学症状阶段的信息。
因此，本发明包括有形计算机可记录/可读介质，其包括计算机程序产品，该程序产品包括使计算机处理器执行根据本发明的任何方面的方法的指令。这些指令通常用计算机代码编写。这些指令例如由一个或多个计算机处理器执行，以控制连续光源、光源的强度变化、红外线、捕获和/或记录图像的照相机，以测量来自图像的参数，生成受试者的分布、受试者群体的分布，具有医学症状的受试者的参考分布和对照参考分布，比较和分析受试者的分布、具有医学症状的受试者的参考分布和对照参考分布、与异常瞳孔响应相关的医学症状的治疗施用之前和之后的受试者的分布，使用合适的算法确定匹配度和偏差，使用合适的算法确定正常或异常的瞳孔响应，使用合适的算法预测受试者是否存在医学症状的风险或患有医学症状，和/或使用合适的算法确定受试者是否对与异常瞳孔响应有关的医学症状的治疗作出响应。因此，根据本发明的任何方面的系统还包括至少一个计算机处理器，其被配置为控制光强度、滤光器或镜子或其他反射表面以将光引导到视网膜的选定目标区域，并且可选地用滤光器来产生单色光，控制测量装置，产生表示眼睛在预定时间段内响应于一系列时间对于连续光照强度的变化的瞳孔响应的分布，并且分析和比较受试者的分布、具有医学症状的受试者的参考分布以及对照参考分布、与异常瞳孔响应有关的医学症状的治疗施用之前和之后的受试者的分布，使用合适的算法确定匹配度和偏差，使用合适的算法预测受试者是否存在医学症状的风险或患有医学症状，和/或使用合适的算法确定是否受试者对与异常瞳孔响应相关联的医学症状的治疗作出响应。
在本发明中，对不同波长和强度的光的瞳孔响应用来评估眼功能障碍。本征感光的视网膜神经节细胞(iprgc)和视觉感光体(视杆和视锥)的响应特性不同。iprgc优先对蓝光敏感，对光刺激的开始和偏移缓慢响应，并且比视杆和视锥对光更不敏感。相比之下，视杆对蓝绿光最敏感，而介导色觉的视锥感光体对长波长光(在视觉光谱的绿色到红色部分)最为敏感。在本发明中，操作曝光的波长和辐照度以优先刺激视杆，视锥或iprgc响应，其提供了每个感光细胞类型的健康状态的窗口。例如，蓝光可以用于在低强度下优先激活视杆并且在高辐照下激活iprgc，而红光可用于优先靶向视锥。在我们的方法中，我们利用视觉感光体和iprgc的不同响应特性来检测与不同类型的视网膜疾病相关的感光体功能障碍。与依靠短脉冲光的现有技术相比，本发明允许快速测定瞳孔光反射的剂量响应函数。在检测使用单个光强度或少量步骤时可能检测不到的微小眼部异常时，使用如本发明所述的逐渐增加或减少的光刺激的方法可更好地进行。
现在大体描述了本发明，参考下列实施例将更容易理解本发明，所述实施例示例地提供，并不意图限制本发明。
具体实施方式
实施例1
与青光眼视野丧失和视盘凹陷相关的对于高辐照蓝光的降低瞳孔响应
概要
设计：横断面研究。
参与者：40例轻度至重度青光眼的患者，161例50岁及以上无眼睛疾病的对照患者。
方法：将患者暴露于2分钟逐渐增加的蓝光(469nm)或红光(631nm)刺激，其设计为顺序激活视杆、视锥和含有黑素蛋白的视网膜神经节细胞的固有光响应。使用带有led光源的改进的ganzfeld圆顶将光引导至一只眼睛。使用红外瞳孔测定系统记录瞳孔的直径。
主要结果措施：通过在广泛的角膜辐照度(7～14对数光子cm-2s-1)上构建剂量-响应曲线，在对照组和青光眼患者之间比较对蓝光和红光的瞳孔收缩响应。在青光眼患者中，相对于标准诊断措施来评估瞳孔响应，标准诊断措施包括标准自动视野检查(汉弗莱视野，hvf)测试和扫描激光检眼镜检查测量(海德堡视网膜断层扫描，hrt)。
结果：在健康对照和青光眼患者的眼睛中，相较于红光，瞳孔收缩对蓝光的响应较大。然而，青光眼患者的瞳孔收缩越来越受损，因为辐照度增加超过11.5对数光子cm-2s-1。瞳孔对高辐照蓝光的响应与疾病的严重程度相关，正如瞳孔收缩与hvf平均偏差(r＝0.44，p＝0.005)以及hrt线性杯盘比(r＝0.61，p＝＜0.001)和其他几个视神经头参数之间的显著线性关联所证实的。
结论：青光眼眼睛对高辐照蓝光的瞳孔响应减少，表明含有黑素蛋白的视网膜神经节细胞的功能丧失。这些研究证实，短时间曝光方案与瞳孔测量法的结合可用于筛选视网膜神经节细胞和/或其传出神经突起损伤的患者。
研究细节
方法的细节
受试者
从一组300例50岁及以上的在社区综合诊所进行综合眼科检查的人群中选择正常受试者。眼睛检查包括视敏度测试，用于测量眼内压的goldmann压平眼压测量，以及用于评估屈光不正的自动折射。患者还接受了裂隙灯检查和研究眼科医生的检查。
从新加坡国家眼科中心(snec)的青光眼诊所招募了具有原发性开角型青光眼的四十八(48)例患者。原发性开角型青光眼(poag)患者通过以下标准定义：存在青光眼视神经病变(定义为神经视网膜边缘损失，垂直杯：盘比>0.7或眼睛间不对称度>0.2，和/或由青光眼引起的切口)以及相容的视野损失，前房角镜检查时的开角，不存在青光眼视神经病变的次要原因。除了上述眼科测试之外，患者还进行了标准的自动视野测量(汉弗莱视野[hvf]分析仪ii型750，carlzeissmeditec，dublin,ca)和海得堡视网膜断层扫描(hrt3，heidelbergengineering，heidelberg，germany)，在彩色瞳孔测试当天或在前3个月内进行。使用具有刺激尺寸iii的24-2瑞典交互阈值算法(sita)利用近折射校正进行hvf测试。如果假阳性或假阴性反应超过33％，或固定损失率大于20％，则进行重复测试。无法达到这些可靠性准则的受试者被排除在外。在p<5％的模式偏差概率图上，存在正常极限之外的青光眼的半场测试结果，并且同一半场内存在至少3个连续的非边缘测试点，至少1点p<1％，不包括直接在盲点上方和下方的点，被定义为青光眼。平均偏差(md)≥-6db的受试者被归类为具有轻度vf损失；md在-6db和-12db之间的为中等；以及md≤-12db为严重vf损失。对于hrt，使用标准参考平面分析总体和部分盘和杯面积。以前进行了眼内手术的患者被排除在外。额外的排除标准包括在裂隙灯检查中大于2级严重程度的严重核硬化，包括但不限于糖尿病视网膜病变和年龄相关的黄斑变性的严重的视网膜或眼部共患症状，以及除相对传入瞳孔缺陷之外的临床上显著的瞳孔异常。采用面试官管理的问卷调查收集人口统计信息。该研究由singhealthcentralizedinstitutionalreviewboard批准，所有参与者提供书面知情同意书。研究程序符合赫尔辛基宣言中概述的道德原则。
彩色瞳孔测量
在每次曝光之前，参与者就坐，在黑暗的环境中其头部位置由腮托固定至少1分钟。然后使用改进的ganzfeld圆顶施用光，其中一只眼睛被眼罩覆盖。患者暴露于蓝光刺激(469nm)或红光刺激(631nm)，其暴露顺序随机并且平衡。使用功能发生器(keithleyinstrumentsinc.，cleveland，ohio)控制的发光二极管(led，nichiacorporation，tokushima，japan)提供窄带宽光。使用14,000步骤的对数增加功能，在2分钟内将电流施加到led。因此，光刺激被认为随着时间的推移强度逐渐增加，在角膜水平从6.8对数光子cm-2s-1到13.8对数光子cm-2s-1。使用便携式辐射计(ilt1700，internationallighttechnologies，peabody，ma)对光级进行校准，在曝光期间将传感器放置在患者眼睛的水平上。曝光之后是1分钟的黑暗，在此期间患者保持坐姿，他/她的头部在圆顶中。紧接着是对于其他颜色的光的下一个曝光序列(1分钟的黑暗，2分钟的光和1分钟的黑暗)。如果对于其中一项试验无法获得高质量的眼睛图像，则参与者接受第三次曝光序列(300名患者中有7名)。在每个4分钟的曝光序列期间，患者戴着头戴式眼睛跟踪装置，其以每秒120个样本的速率记录单眼瞳孔直径(iscaninc.，woburn，ma)。
数据分析与统计
对于每个曝光，处理瞳孔直径测量以消除记录中的眨眼伪像，然后表示为在前一个黑暗期间的中位数瞳孔直径的百分比。从7到14对数光子cm-2s-1在0.5个对数单位中获取中位数瞳孔收缩响应而缩减数据，得到每个曝光序列中14个数据点。
结果
患者特征
在300例在综合诊所中进行研究的患者中，由于诊断为眼科疾病(例如严重白内障，原发性闭角型青光眼，翼状胬肉等)，86例患者被排除在分析之外，或被转介给专家进行后续评估。在剩余的214例正常年龄眼睛健康的患者中，根据在黑暗中测量的基线瞳孔直径在光照试验之间差异超过10％的标准，另外43例参与者被排除在外。技术问题导致10人的数据丢失。因此，对照组共纳入161例患者，其中107例轻度白内障患者，因为该年龄组有一些透镜浊度是正常的。这些受试者的瞳孔响应与在没有白内障的个体中观察到的瞳孔响应相似(对于两种颜色光的组的主要效果，f1,13<2.30，p>0.13)。在青光眼门诊招募的48例患者中，七(7)人的基线瞳孔直径不稳定，一(1)例参与者在瞳孔测量记录期间发生数据丢失。因此，40例青光眼患者的数据纳入分析，包括在轻度(n＝19)、中度(n＝10)和重度(n＝11)期的青光眼患者。虽然在组间年龄范围相似，但相对于对照组，青光眼患者平均年长四(4)岁(t＝3.6，p＜0.001)年长四(4)岁，并且包括的男性和华裔个体比例较高(表1)。
表1.患者特征
标准眼睛健康患者的彩色瞳孔测量
响应于逐渐增加的光刺激(图1a)，与红光相比，对于蓝光的瞳孔收缩的发生早得多(图1b-c)。瞳孔直径密切跟踪两次曝光的辐照度随时间的变化，接着是光偏移后再次扩张的类似时间过程。随时间测量的瞳孔响应然后通过将结果以0.5个对数单元分组转换成剂量-响应曲线(图1d)。响应于蓝光，瞳孔收缩的阈值在9-9.5对数光子cm-2s-1之间，与之相比，暴露于红光为10.5-11对数光子cm-2s-1。瞳孔收缩响应对于宽范围辐照度的蓝光响应显著更大，从9到13对数光子cm-2s-1(对于相互作用，f1,13＝62.18，p<0.001；对于所有成对比较，t>3.35且p<0.05)，在该范围中间观察到光谱响应的最大差异(图1e)。
青光眼患者的彩色瞳孔测量
类似于对照组，青光眼患者的瞳孔收缩对于蓝光刺激更早发生。这在从轻度到重度的青光眼的不同疾病阶段是明显的(图2a-c)。对于对照组，青光眼的眼睛在9-13对数光子cm-2s-1(对于相互作用，f1,13＝9.89，p<0.001；对于所有成对比较，t>2.02和p<0.05)的辐照度范围内对蓝光显示出更强的瞳孔响应(图2d)，相对于红光的瞳孔收缩的最大差异在该范围的中间(图2e)。总体而言，对照组与青光眼患者对于蓝光和红光的剂量响应曲线形状相似，因此，在青光眼患者中保留了瞳孔响应的波长依赖性。
青光眼高辐照光的瞳孔响应缺陷
接下来，评估对照组和青光眼患者的对于光的瞳孔响应的大小是否不同。在较低的辐照度下，对于蓝光和红光刺激，在瞳孔收缩上组之间没有差异(图3a-b)。然而，随着辐照度增加超过11.5对数光子cm-2s-1，青光眼患者的相对响应越来越受到损害。对于两种颜色的光，组(青光眼与对照)和辐照度之间存在明显的相互作用，使得在测试的最高辐照度下，健康和青光眼眼睛之间的瞳孔收缩的差异最大(对于综合测试f1,13<11.38，p<0.001；对于高于11.5对数光子cm-2s-1的所有成对比较，t>2.73和p<0.05)。虽然对照组和青光眼患者的年龄范围相似，但应当考虑到患者特征差异可能造成组间瞳孔响应差异的可能性。因此，进行了二次分析，其中从对照组中选择40例，其年龄(±2岁)、性别、种族和光照顺序与青光眼患者相匹配。当这些患者与类似的对照参与者匹配时，青光眼在较高的辐照度下瞳孔收缩受损(对于综合测试f1,13>5.42，p<0.001；对于12.5对数光子cm-2s-1以上的所有成对比较，t>2.28，p<0.05)。
基于这些观察，然后测试用于评估青光眼严重程度的临床标准是否与对于高辐照蓝光(>13.5对数光子cm-2s-1)的瞳孔收缩响应相关。在青光眼患者中，瞳孔直径(以暗瞳的百分比表示)与hvf平均偏差(图3c；r＝-0.44，p＝0.005)和通过hrt评估的线性杯盘比(图3d；r＝0.61，p＝<0.001)显著相关。也就是说，受损的瞳孔响应与更大的视野丧失和视盘的病理性凹陷相关联。值得注意的是，plr和线性杯盘比之间的相关性与hvf平均偏差与线性杯盘比之间的相关性一样强(r＝-0.59，p＝＜0.001)。相比之下，基线眼压(无药物)与瞳孔收缩、hvf平均偏差或线性杯盘比{对于所有比较\r\<0.14和p>0.40)无显著相关。
接下来，系统地评价了不同辐照度下的瞳孔收缩幅度与hvf平均偏差和hrt评估的视神经头参数之间的相关性。对于蓝光和红光刺激，瞳孔收缩和hvf平均偏差之间的相关性的强度随着光的辐照度增加而增加。对于几个hrt测量，包括杯面积，杯体积，杯盘比，平均视网膜神经纤维层厚度和象限特异性盘面积测量，观察到类似的关系。与红光相比，对于针对蓝光的瞳孔响应，视神经头参数的相关性强度要强得多，特别是在较高的辐照度下。
实施例2
区分早期，中度和重度青光眼
使用稍微修改的实施例1中先前描述的彩色瞳孔测量法和分析方法，对29例(50岁及以上)患有早期青光眼的患者，14例中度青光眼患者以及12例重度青光眼患者(均为50岁及以上)，检查对蓝色和红色光的瞳孔收缩反应。在这种情况下，光级在8.5和14.5对数光子cm-2s-1之间逐渐增加，并且受试者总是首先暴露于蓝光。将这三组患者的瞳孔收缩响应与暴露于相同光级的39名对照受试者(50岁及以上)的组的响应进行比较。
在较低的辐照度下，对于蓝光和红光刺激，任何患者组之间的瞳孔收缩没有差异(图5a-b)。当两种颜色光的辐照度均超过11对数光子cm-2s-1，青光眼患者的响应相对于对照组越来越受损，所有患者组均发生了这种受损，其中重度青光眼呈现最大变化。随着疾病严重程度的增加，存在瞳孔收缩响应的剂量依赖性减少。通过本文所述的测试，可以检测到甚至早期的异常响应，并在包括早期青光眼和对照受试者中不存在疾病的不同阶段之间进行区分。因此，该程序可以用作一种方法，用于评估疾病严重程度，监测进展，以及检测处于患更严重症状的风险的人员，因此这些人可以从彻底的眼科检查中获益。
实施例3
正常眼压性青光眼(ntg)
根据实施例2检查26例(50岁及以上)患有正常眼压性青光眼的患者的瞳孔收缩响应。在这些患者中，视神经和视网膜受损，与由于增加眼内压而导致的青光眼患者相似。然而，在正常眼压性青光眼(ntg)中，正常的眼内压会使症状的检测更加困难。然而，随着及时药物治疗，疾病进展可能会放缓或停止。因此，本发明用于检查由正常眼内压观察到的视神经变化而引起的瞳孔收缩响应的变化。
对于逐渐增加的蓝光和红光，对照组和ntg患者的瞳孔收缩响应的幅度不同。在较低的辐照度下，对于蓝光和红光刺激，组之间在瞳孔收缩上没有差异(图6a-b)。随着两种颜色光的辐照度提高到11对数光子cm-2s-1以上，患者的响应相对于对照组越来越受损。因此，该方法也可用于筛查、监测和评估正常眼压性青光眼患者。
在本发明中，我们描述了一种用于评估眼部异常以及对光强度逐渐增加的瞳孔响应的新颖的基于瞳孔测量的方法。我们已经开发和评估了一种随着时间逐渐增加的光刺激(蓝色或红色)，可以评估广泛的辐照度下的瞳孔响应。这些实施例证明，可以使用短的瞳孔测量测试来检测患有眼部疾病的患者的本征感光性视网膜神经节细胞(iprgc)的功能丧失，并且瞳孔响应的损伤程度与疾病严重程度相关。在本发明的上下文中，这些数据表明，可以通过测量对强度随时间逐渐增加的光刺激的瞳孔响应来评估iprgc及其传出突起的功能完整性。
实施例4
原发性闭角型疑似患者(pacs)
使用实施例1中所述的方法和光级，对14例(50岁及以上)原发性闭角型患者检查对蓝色和红色光的瞳孔收缩响应。这些受试者的虹膜和角膜之间的角度狭窄。在这些情况下，由于房水引流不足导致眼压升高，这可能导致与原发性开角型青光眼类似的视神经变化。通过及时诊断，这种眼部问题易于治疗；否则，患者可能会面临视力丧失。
评估对照受试者(n＝54，50岁及以上)和如上所述的具有狭窄的虹膜角膜角度的患者之间，对于蓝光和红光的瞳孔收缩响应的幅度是否有差异。在较低的辐照度下，组间在对于蓝光和红光刺激的瞳孔收缩上没有差异(图7a-b)。随着蓝光和红光的辐照度增加超过11.5对数光子cm-2s-1，原发性闭角型患者的响应相对于对照组降低。因此，本文所述的发明可类似地用于检测与pacs相关的瞳孔收缩中的异常变化。
实施例5
视神经炎
本发明的方法用于探索具有单侧特发性视神经炎的65岁的受试者的瞳孔对光的响应。视神经炎是影响视神经的炎症症状，导致亚急性视力丧失。在疾病发作期间，感染的眼睛有极大的视力损失，但无可检测的瞳孔响应。使用本发明的方法，可以在疾病发作期间和之后监测所述瞳孔响应，并且证明在恢复后，瞳孔光反应恢复正常，表明视神经炎中iprgc的功能的可逆损失。因此，本发明用于监测眼部功能障碍的进展和恢复。
案例报告
一名具有过去的特发性视神经炎病史的65岁病人，2个月前感染右眼，但完全临床康复，她的左眼出现单侧严重、急性、疼痛的视力下降。眼科检查显示左眼视力下降至“在3英尺内数手指”，严重的左侧色觉障碍和严重的左侧相对传入性瞳孔缺损；除了右侧视盘的轻度临时灰白外，眼科和神经系统检查的其余部分是正常的。使用汉弗莱视野分析仪ii(型号750，carlzeissmeditec，dublin，ca)的标准自动视野测量法公开了左眼中的扩散场损失(图8a)。患者的脑mri扫描显示左视神经眶内段内的炎症，无任何压迫迹象。系统的检查没有公开任何表明潜在的感染或炎症的异常。
患者进行彩色瞳孔测量测试，在此期间，她在黑暗中坐1分钟，然后单眼暴露于由发光二极管提供的蓝光(469nm)或红光(631nm)。使用ganzfeld圆顶将光刺激传送到左眼，而另一只眼睛被覆盖。从角膜上测量的光刺激从6.8对数光子cm-2s-1逐渐增加到13.8对数光子cm-2s-1，并且使用眼睛跟踪系统(iscaninc.，woburn，ma)记录瞳孔直径。患者感染眼睛的瞳孔对光没有响应(图8b)，即使在测试的最高辐照度下，表明完全丧失介导瞳孔光反射的iprgc途径的功能。如opticneuritisstudygroup(2008)所述用类固醇静脉内治疗(5天5g)，导致视力快速和完全恢复，并且感染的眼睛的视野显著改善(图8c)。与患者的视力恢复平行，瞳孔光响应与第一次彩色瞳孔测量测试后2周评估的相同年龄组的健康受试者(图8d)相当。
因此，如本文对于视神经炎所述的，本发明还可以用于监测和评估其它眼部疾病中的视觉感光体响应，包括功能障碍以及恢复。
除了视神经炎，视网膜神经节细胞的眼内神经元损失甚至无症状地可能发生在感染中枢神经系统的各种其他炎性病症中，例如多发性硬化症和视神经脊髓炎。这种眼神经元损失可以通过昂贵的眼科方法(光学相干断层扫描)来解剖检测，可以作为疾病进一步的一般的神经系统发病的预测因素。即使在没有视觉损失的情况下，本文所述的瞳孔测量系统和/或方法可以预测、检测和监测疾病进展和/或对治疗的响应。
实施例6
糖尿病视网膜病变(pr)
如实施例1之前所述的逐渐增加的蓝光和红光被用于检查两名由于糖尿病呈现视网膜变化(称为糖尿病视网膜病变)的患者的瞳孔收缩响应。视网膜血管中糖尿病相关变化导致流体从其中泄漏以及其他变化，最终导致视网膜损伤。这种症状最终导致视力丧失，虽然进展可以通过及时的干预和治疗来减缓。本发明用于评估是否可以使用瞳孔收缩响应的变化来检测糖尿病视网膜病变。
对蓝光和红光的瞳孔收缩响应在54个对照受试者中定性和定量不同(图9a-d)。个体患者的收缩响应开始较晚，收缩不如对照组强。因此，本发明成功地用于检测由于糖尿病视网膜病变引起的瞳孔响应的缺陷。
实施例7
视网膜色素变性
如实施例1所述，本发明的方法用于探查45岁的具有视网膜色素变性的男性受试者对蓝光和红光的瞳孔收缩响应。视网膜色素变性代表遗传性疾病组，其中从早期逐渐失去视力，导致视杆和视锥变性，最终失明。调查的患者在10岁以前出现视力变化，当他到诊所时，他是瞎的，根本不能察觉任何光。使用彩色瞳孔测量，评估了对于逐渐增加辐照度的蓝色和红光的瞳孔收缩响应。
与对照组(n＝54,50岁及以上)相比，即使在使用的最高辐照度下(图10)，受试者也没有显示对红光的响应。患者仅在这里使用的非常高的辐照度下才显示对蓝光的收缩响应。因为该患者的视杆和视锥感光体不起作用，这些结果表明介导瞳孔收缩的视网膜神经节细胞的保留。如果用于检查年龄较小的患者，本文所述的方法可以帮助监测这种衰弱性疾病的进展以及评估对治疗(例如基因治疗或视网膜假体)的响应。
使用本文描述的方法，可以快速构建对光的剂量-响应曲线。所使用的上升刺激使得能够使用单一的曝光序列检查视杆-视锥和黑素蛋白依赖性rgc活化，并且结果表明黑素蛋白依赖性瞳孔响应的损伤程度可用于推断对介导成像视力的rgc的损害程度。
本实施例描述了相比现有技术(kardonetal.，2009和2011)使用辐照度更精细的步骤的瞳孔响应的检查，这使得可以在宽范围的辐照度上确定剂量响应，因此提供关于观察到的缺陷的起源和幅度的更详细的信息(例如参见图4,5,6,7,9和10)。此外，光刺激以光子密度表示，这能够更好地推理不同光受体类型对光响应的贡献(lucasetal.，2014)。
实施例1中的研究还首次综合分析了瞳孔收缩与许多视神经头参数之间的关系。对高辐照蓝光的瞳孔响应受损程度与青光眼视盘的病理性凹陷有关。此外，这些措施之间的相关性与视野丧失与线性杯盘比之间的关系一样强烈，表明plr携带有关rgc和视神经健康的实质信息。
本实施例描述了可用于评估与各种眼部疾病相关的iprgc功能丧失的彩色瞳孔测量法。在诸如不同形式的青光眼，糖尿病视网膜病变，视网膜色素变性以及其他诸如年龄相关性黄斑变性、视神经炎的疾病中，视力的逐渐丧失不会被患者长时间忽视。因此，患者经常在发生影响视网膜和视神经的实质性和不可逆损伤后向诊所报告。该方法有助于早期视觉通路功能障碍的检测。
该方法可用于检测影响眼睛和/或中枢神经系统并导致受损的瞳孔光响应的疾病。这包括神经变性，炎性和发育性疾病。
由于视网膜及其神经元易于接近，该系统还可以检测和监测更广泛的神经元损失，这发生在神经退行性疾病(例如阿尔茨海默病，其他痴呆，帕金森病和其他锥体外系综合征)或炎性病症(如多发性硬化症和视神经脊髓炎)中。
基于瞳孔测量的方法的主要优点是，它们可以适应于便携设备形式的群体筛选，例如，作为桌面系统，或者也可以结合到专门的护目镜(ozekietal.,2013；herbstetal.,2011和lorenzetal.,2012)，其可以提供关于从视网膜到中脑的途径的完整性的客观数据。瞳孔测量系统也可用于筛选人口研究和社区样本中对于视觉系统的早期损伤。这样可以鉴别出应进行综合眼科检查的危险患者，以治疗和/或停止青光眼和其他眼部疾病的进展。
实施例8
桌面系统和可穿戴系统
桌面系统的一个实施方式在图11中示出。如图11(a)所示，系统具有包括两个腔室(1)的单元，受试者的每只眼睛一个。每个腔室都有一个开口，用于受试者的响应眼睛看进去。如果仅测试一只眼睛，则可以适当的方式覆盖另一个开口。可选地，另一个室中的连续光、红外光源和红外照相机不需要接通。设有覆盖腔室的外壳(3)。
该单元配有目镜(2)，其可以适当地垫料以使受试者舒适。系统配有支架(4)和底座(5)。相对于支架(4)，单元的高度可以适当地调节以使受试者观察腔室。该系统还包括计算机处理器，其为了紧凑可以例如位于支架(4)内部。该系统还包括用于显示数据的显示界面(6)。
参照图11(b)和(c)，连续光源(9)与反射器(7)一起位于每个腔室(1)内的适当位置，反射器(7)可以被调节以将光引导到眼睛。每个腔室的内壁(10)也是反射性的。每个腔室的外壁(11)不透光。红外光源和红外照相机(统称为8)也适当地定位在腔室(1)内，以实时捕获眼睛的图像。
受试者观察其中一个腔室，当他准备就绪时，连续光源打开，红外光源和红外照相机也被打开以捕获其中一个腔室中的图像。该计算机处理器进行测量，生成分布，分析分布并在显示界面上显示数据。
应当理解，在一个替代实施方式中，仅有一个腔室，但是有两个开口，每只眼睛一个。在该替代实施方式中，当正在测试一只眼睛时，可以适当地覆盖另一个开口。
图12中示出了一副护目镜形式的可穿戴系统的示例。如图12(a)所示，有两个腔室(2)，每只眼睛一个。类似于桌面系统，每个腔室都有一个开口，用于受试者的相应眼睛进行观察。如果仅测试一只眼睛，则可以以适当的方式覆盖另一个开口。可选地，另一个室中的连续光、红外光源和红外照相机不需要接通。
护目镜配有目镜(3)，其可以适当地垫料以使受试者舒适。设有覆盖两个腔室的壳体(6)。护目镜可以配备有两个计算机处理器(1，5)，每个处理器可以分别位于护目镜的每个眼镜脚内。在最简单的形式中，每个计算机处理器(1，5)通常是微处理器，并且仅实时地记录图像。或者，可以只有一个计算机处理器，其控制两个腔室的功能。还可以存在用于与另一个计算机处理器连接或从每个计算机处理器(例如计算机处理器5)检索存储的数据的门户(4)。
图12(b)示出了护目镜的剖视图，并且可以在壳体(6)内看到两个腔室。
参考图12(c)，连续光源(9)和用于将连续光源引导到眼睛的反射器(7)位于腔室中的适当位置。红外光源和红外照相机(统称为8)也位于腔室中的适当位置。腔室的内壁(10)也是反射性的。腔室的外壁(11)不透光。
系统的组件的平面图如图13所示。可以理解，系统包括这些组件。
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