技术领域本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及一种辛伐他汀组合物及其在制备治疗骨质疏松性骨折的药物中的应用。
背景技术：
骨质疏松性骨折(OPF)是一种随年龄增长而骨量减少、骨微观结构异常、骨脆性增加，仅因轻度暴力或非创伤因素导致的骨折，又称脆性骨折，临床资料表明骨质疏松是骨折的主要原因(马俊岭，郭海英，阳晓东.骨质疏松症的流行病学概况[J].中国全科医学，2009，12(9)：1744－1746)。近年来，骨质疏松性骨折已经成为危害老年人身心健康的杀手，严重影响中老年人生活质量。雌激素缺乏被认为是绝经后OPF的首要病因，但具体作用机制尚不完全清楚。临床对于骨折的治疗方法较多，但对于骨质疏松及其所致骨折的治疗确有一定难度。由于骨质疏松性骨折的患病人群均存在年龄高、健康状况差、手术风险高、术后不易恢复等特点，且骨质疏松患病隐匿，极易为人们所忽视，临床治疗中，对骨质疏松的认识不足，对骨折的治疗目的往往使医师忽视对骨质疏松的治疗，因此，骨质疏松程度的不断加重，甚至发生骨折，都给临床治疗带来了相当大的难度，且极易发生二次骨折。虽然有部分中成药品种也已用于骨质疏松的防治，但治疗方面还缺乏理想、可靠的方法，特别是对于骨质疏松性骨折的治疗仍为一大难题，因此，开发具有预防和治疗骨质疏松、骨折，特别是治疗骨质疏松性骨折及预防二次骨折的有效药品，这显得尤为重要。已有的研究发现，口服他汀类药物可以增加骨密度，提高骨骼力学性能。进一步的研究发现，辛伐他汀可部分阻止去卵巢大鼠骨量丢失并表现出一定的促进骨折愈合的作用趋势，但效果并不显著(MUNDYG，GARRETTR，HARRISS，etal.Stimulationofboneformationinvitroandinrodentsbystatins[J].Science，1999，286(5446):1946-1949)。基于多年来辛伐他汀在临床上用药的安全性，有必要通过深入研究将该药用于骨质疏松性骨折的治疗。另外，中国专利CN102558059A公开了一种吲唑类化合物5-溴-4-三氟甲基吲唑，其以2-甲基-3-硝基三氟甲基苯为起始原料，制得目标化合物吲唑衍生物，并披露了其在抗关节炎、抗肿瘤和镇吐等方面的生理活性，但没有报道该化合物在提高骨密度、促进骨质疏松性骨折方面的生物活性。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种辛伐他汀组合物及其在制备治疗骨质疏松性骨折的药物中的应用，该组合物以辛伐他汀和5-溴-4-三氟甲基吲唑为活性成分，可有效促进骨的形成与转化，从而达到治疗骨质疏松性骨折的目的。为了实现本发明的目的，发明人通过大量试验对药物活性成分进行研究并探索，最终获得了如下技术方案：一种治疗骨质疏松性骨折的药物组合物，由活性成分和药用辅料制备而成，所述的活性成分包含辛伐他汀和5-溴-4-三氟甲基吲唑。优选地，如上所述治疗骨质疏松性骨折的药物组合物，其中的活性成分由辛伐他汀和5-溴-4-三氟甲基吲唑组成。进一步优选地，如上所述治疗骨质疏松性骨折的药物组合物，其中辛伐他汀与5-溴-4-三氟甲基吲唑的质量用量比为1～8：1。再进一步优选地，如上所述治疗骨质疏松性骨折的药物组合物，其中辛伐他汀与5-溴-4-三氟甲基吲唑的质量用量比为1～4：1。在本发明研究中的一个优选的效果试验例中，如上所述治疗骨质疏松性骨折的药物组合物，其中辛伐他汀与5-溴-4-三氟甲基吲唑的质量用量比为2：1。本发明所述治疗骨质疏松性骨折的药物组合物为片剂、胶囊剂或颗粒剂；所采用的药用辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、甜味剂和润滑剂。进一步优选地，如上所述治疗骨质疏松性骨折的药物组合物，其中所述的填充剂选自以下的一种或多种：微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙纤维素、聚乙二醇；所述的崩解剂选自以下的一种或多种：羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素；所述的粘合剂为乙醇溶液、羟丙基甲基纤维素溶液、聚维酮溶液；所述的甜味剂选自甜菊苷；所述的润滑剂选自以下的一种或多种：硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶。在本发明试验研究中发现与模型对照组相比，5-溴-4-三氟甲基吲唑或其与辛伐他汀联合运用能够有效增加骨质疏松性骨折模型鼠血清中BGP以及ALP含量。BGP是由成熟成骨细胞合成分泌的一种非胶原蛋白，在骨组织中含量丰富，由成骨细胞合成后，约20％从骨组织直接进入血液，因此血中BGP的浓度和羧化程度可以反映骨中骨钙素的状态，其生理功能与骨转换有关。测定血清BGP对于评价药物治疗骨质疏松症的疗效具有重要的意义，BGP水平上升提示药物刺激了骨的形成。ALP是成骨细胞成熟和具有活性的标志之一，常用于评价骨形成和骨转化，在临床常用来作为骨质疏松诊断的参考指标。因此从该结果分析，5-溴-4-三氟甲基吲唑或其与辛伐他汀联合应用可有效提升骨质疏松性骨折组织中骨的形成和转化，增强成骨细胞活性和抑制破骨细胞的分化，从而达到治疗骨质疏松症和骨质疏松性骨折的目的。因此，本发明的另一个目的在于提供5-溴-4-三氟甲基吲唑或其与辛伐他汀联用的制药用途，即：5-溴-4-三氟甲基吲唑作为活性成分在制备治疗骨质疏松症的药物中的应用。或者，5-溴-4-三氟甲基吲唑作为活性成分在制备治疗骨质疏松性骨折的药物中的应用。或者，辛伐他汀与5-溴-4-三氟甲基吲唑作为活性成分在制备治疗骨质疏松症的药物中的应用。或者，辛伐他汀与5-溴-4-三氟甲基吲唑作为活性成分在制备治疗骨质疏松性骨折的药物中的应用。与现有技术相比，本发明可通过促进骨的形成与转化，增强成骨细胞活性和抑制破骨细胞的分化等机制，达到治疗骨质疏松症或促进骨质疏松性骨折的愈合，尤其适合治疗雌激素缺乏所导致的骨质疏松性骨折。并且，辛伐他汀与5-溴-4-三氟甲基吲唑作联用获得了促进骨质疏松性骨折愈合的协同效果。具体实施方式以下是动物试验例，用以说明本发明的技术效果。发明人将辛伐他汀联用5-溴-4-三氟甲基吲唑治疗骨质疏松性骨折的动物试验过程及实验结果分析如下：SPF级6月龄成年雌性Wistar大鼠32只，体质量260～300g，随机分为如下五组：模型对照组、辛伐他汀组、甲基吲唑组、辛伐-吲唑组，每组各8只，按如下方法建立骨质疏松骨折模型：大鼠在麻醉前禁食6h，之后用10％水合氯醛(4mL/kg)对大鼠进行腹腔麻醉，3～5min后麻醉成功，腹部朝上将其四肢固定在手术台上。在大鼠下腹正中部位备皮，然后用碘酒和70％酒精消毒，在无菌条件下用医用剪刀横切开口，分别切开皮肤、浅筋膜和深筋膜，到达肌肉层，剥开肌肉寻找输卵管，沿输卵管末端找到卵巢，用丝线在输卵管峡部结扎，用剪刀剪去卵巢，完整摘除双侧卵巢。结扎输卵管与伴行血管，冲洗之后缝合肌肉、深浅筋膜，最后缝合皮肤，包扎伤口。饲养3个月后在麻醉前大鼠禁食6h，之后用乙醚对大鼠进行吸入浅度麻醉，麻醉成功后，术者一手固定髋关节，一手固定膝关节在右后侧股骨中上1/3处折断建立闭合性骨折模型，术后饲养条件不变。骨折固定术后，辛伐他汀组按20mg/(kg·d)的剂量给予辛伐他汀灌胃；甲基吲唑组按5mg/(kg·d)的剂量给予5-溴-4-三氟甲基吲唑灌胃；辛伐-吲唑组按10mg/(kg·d)的剂量给予辛伐他汀灌胃，以及甲基吲唑组按5mg/(kg·d)的剂量给予5-溴-4-三氟甲基吲唑灌胃；模型对照组均给予等体积的生理盐水。各组于骨折手术后次日开始给药，给药时间为6周。分别于末次给药后24h进行摘眼球取血，3000r/min冷冻离心，取血清检测骨钙素(BGP)和碱性磷酸酶(ALP)。试验结果显示：治疗6周后各药物治疗组血清BGP、ALP较模型对照组下降，尤其是辛伐-吲唑组下降程度较单纯采用辛伐他汀或5-溴-4-三氟甲基吲唑治疗的单药组更为显著(P＜0.01或P＜0.05)，显示出辛伐他汀联用5-溴-4-三氟甲基吲唑促进骨质疏松性骨折愈合的协同作用。表1各组大鼠中血清骨钙素、碱性磷酸酶水平比较各药物组与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；辛伐-吲唑组与辛伐他汀组比较，#P＜0.05，##P＜0.01；辛伐-吲唑组与甲基吲唑组比较，￥P＜0.05，￥￥P＜0.01。另外，组织形态学研究发现，辛伐-吲唑组大鼠骨折后7d，断端间为血肿及其机化后的纤维素，有单核细胞浸润。缺损区内可见大量血肿细胞和炎性细胞。骨折后14d:所有标本的外骨膜均增厚，部分标本外骨膜增厚超过4层，少数标本外骨膜成骨细胞显著增生，增生细胞融合成一片，骨基质沉着，形成类骨质、软骨及骨小梁；所有标本骨内膜增厚，大部分标本骨髓腔内有新生骨小梁生成，部分标本新生骨小梁充满骨髓腔。骨折后28d，绝大多数标本骨折断端成纤维细胞和纤维组织及类骨质增多，所有标本外骨膜成骨细胞显著增生，增生细胞融合成一片，骨基质沉着，形成骨样组织、软骨及骨小梁。骨折42d后，编织骨形成，骨髓腔内的骨小梁变细，骨髓腔再通，编织骨逐渐向板层骨转变。