本发明属于医药
技术领域：
，具体地，涉及一种提高复方毛冬青注射液安全性的方法。
背景技术：
：复方毛冬青注射液标准收载于卫生部颁药品标准(中药成方制剂)，原料药为毛冬青、山银花、风兰，属于中药注射液。具有活血通经，祛瘀止痛的功效。临床用于治疗痛经，经闭，跌扑损伤，风湿痹痛等。复方毛冬青注射液在我国已在临床广泛应用多年，临床疗效得到了医患双方的好评。但近年来，中药注射液临床应用的不良反应报道日趋严重，影响了具有中国医药特色的中药注射液的发展。国内专家学者对中药注射液的不良反应进行了大量研究，文献报道其不良反应的发生与中药注射液中加入的存在安全隐患的助溶剂私盘80有很大的关系。由于中药注射液成分复杂，在贮存和高温灭菌过程中易出现溶质析出而影响澄明度、溶液ph值明显下降等问题，因此在该类注射液中加入了私盘80作助溶剂，加入其他助溶剂的助溶效果则不明显。但私盘80由于精制工艺不成熟，在贮存和高温灭菌过程中容易酸败，导致杂质含量高，难以达到注射用标准，私盘80本身就具有较强的溶血性和过敏性，应用在注射液中增加了发生不良反应的几率和风险。另外，中药注射液在灭菌和贮存过程本身还存在溶液ph值明显下降的问题，而私盘80又容易酸败，更加速了药液的ph值的下降。目前国内生产的复方毛冬青注射液中也加入了私盘80作助溶剂，面临着同样的问题。鉴于上述原因，寻找安全性更好、助溶效果更明显的助溶剂替换安全性差的私盘80是该注射液急需解决的问题。技术实现要素：本发明所要解决的技术问题是提供一种提高复方毛冬青注射液安全性的方法。本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：一种提高复方毛冬青注射液安全性的方法，包括下述步骤：(1)复方毛冬青注射液原料药材毛冬青50～120g、山银花50～120g、风兰50～120g，助溶剂0.005g～2.0g；所述助溶剂主要是对羟基苯甲酸丁酯；(2)毛冬青、山银花加水合并煎煮二次，合并两次煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.27～1.30，放冷，加乙醇使含乙醇量为65％，静置过夜，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30，加3倍量水，充分搅拌，冷藏48小时，滤过，滤液减压浓缩至相对密度约为1.15，药液备用；风兰加水煎煮二次，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.25～1.30，放冷，加乙醇使含乙醇量为65％，静置过夜，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.20，加乙醇使含乙醇量为70％，静置过夜，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30，加3倍量水，充分搅拌，冷藏48小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15，与上述药液合并，加2倍量水，充分搅拌，冷藏24小时，滤过，滤液加入助溶剂和注射用水配制成1000ml溶液，搅匀；(3)用20％氢氧化钠溶液调节溶液ph值至6.5～8.5；(4)将上述溶液经微孔滤膜滤过；(5)灌装，灭菌，即得。为了更好地实现本发明的方法，进一步地，所述步骤(1)中，原料药材毛冬青100g、山银花100g、风兰100g。为了更好地实现本发明的方法，进一步地，所述步骤(1)中，所述助溶剂还包括1.5～3.0g私盘80。为了更好地实现本发明的方法，进一步地，所述步骤(2)中，毛冬青、山银花每次加水煎煮的时间为每次2小时，风兰每次加水煎煮的时间为每次1小时。为了更好地实现本发明的方法，进一步地，所述步骤(2)中，各滤液的相对密度均为80℃时的相对密度。本发明通过大量的实验研究，发现一种对羟基苯甲酸丁酯是私盘80理想的替代产品。文献报道的药理毒理实验数据表明其毒性明显低于私盘80。另外我们通过大量的实验研究发现，达到相同的助溶效果时对羟基苯甲酸丁酯的用量比私盘80低，更加提高了药物的安全性。文献报道的药理毒理实验数据表明对羟基苯甲酸丁酯的安全性比私盘80高，其毒性明显低于私盘80(见下表1-3)。在复方毛冬青注射液中分别使用等量的(0.5g/100ml)对羟基苯甲酸丁酯和私盘80，安全性实验对比研究结果表明，使用等量的(0.5g/100ml)对羟基苯甲酸丁酯组在溶血性、刺激性、过敏性和降低血压等毒副反应方面均明显比使用私盘80组低，通过本发明明显减少了复方毛冬青注射液在临床应用中发生不良反应的几率和风险，提高临床用药的安全性。综上，本发明的有益效果是：提供一种安全性更好、助溶效果更明显的助溶剂替换复方毛冬青注射液中存在安全隐患和影响产品质量的助溶剂私盘80；对羟基苯甲酸丁酯的安全性比私盘80高而且用量更低，减少药物发生不良反应的几率和风险，提高临床用药的安全性。具体实施方式实施例1制备方法：毛冬青、山银花加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.27～1.30(80℃)，放冷，加乙醇使含乙醇量为65％，静置过夜，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30(80℃)，加3倍量水，充分搅拌，冷藏48小时，滤过，滤液减压浓缩至相对密度约为1.15(80℃)，药液备用；风兰加水煎煮二次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.25～1.30(80℃)，放冷，加乙醇使含乙醇量为65％，静置过夜，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.20(80℃)，加乙醇使含乙醇量为70％，静置过夜，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30(80℃)，加3倍量水，充分搅拌，冷藏48小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15(80℃)，与上述药液合并，加2倍量水，充分搅拌，冷藏24小时，滤过，滤液加入对羟基苯甲酸丁酯作助溶剂和注射用水配制成1000ml溶液。搅匀。用20％氢氧化钠溶液调节溶液ph值至6.5-8.5。将上述溶液经微孔滤膜滤过。灌装，灭菌，即得。实施例2制备方法：毛冬青、山银花加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.27～1.30(80℃)，放冷，加乙醇使含乙醇量为65％，静置过夜，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30(80℃)，加3倍量水，充分搅拌，冷藏48小时，滤过，滤液减压浓缩至相对密度约为1.15(80℃)，药液备用；风兰加水煎煮二次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.25～1.30(80℃)，放冷，加乙醇使含乙醇量为65％，静置过夜，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.20(80℃)，加乙醇使含乙醇量为70％，静置过夜，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30(80℃)，加3倍量水，充分搅拌，冷藏48小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15(80℃)，与上述药液合并，加2倍量水，充分搅拌，冷藏24小时，滤过，滤液加入对羟基苯甲酸丁酯与私盘80作助溶剂和注射用水配制成1000ml溶液。搅匀。用20％氢氧化钠溶液调节溶液ph值至6.5-8.5。将上述溶液经微孔滤膜滤过。灌装，灭菌，即得。实施例3制备方法：毛冬青、山银花加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.27～1.30(80℃)，放冷，加乙醇使含乙醇量为65％，静置过夜，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30(80℃)，加3倍量水，充分搅拌，冷藏48小时，滤过，滤液减压浓缩至相对密度约为1.15(80℃)，药液备用；风兰加水煎煮二次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.25～1.30(80℃)，放冷，加乙醇使含乙醇量为65％，静置过夜，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.20(80℃)，加乙醇使含乙醇量为70％，静置过夜，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30(80℃)，加3倍量水，充分搅拌，冷藏48小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15(80℃)，与上述药液合并，加2倍量水，充分搅拌，冷藏24小时，滤过，滤液加入对羟基苯甲酸丁酯作助溶剂和注射用水配制成溶液。搅匀。用20％氢氧化钠溶液调节溶液ph值至6.5-8.5。将上述溶液经微孔滤膜滤过。分装成1000支，冷冻干燥，即得。实施例4：本发明的毛冬青提取物、山银花提取物、风兰提取物和对羟基苯甲酸丁酯制成的供注射用药物组合物可通过以下技术方案实现的：(1)复方毛冬青注射液原料药材毛冬青100g、山银花100g、风兰100g，对羟基苯甲酸丁酯2.0g；(2)毛冬青、山银花加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.27～1.30(80℃)，放冷，加乙醇使含乙醇量为65％，静置过夜，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30(80℃)，加3倍量水，充分搅拌，冷藏48小时，滤过，滤液减压浓缩至相对密度约为1.15(80℃)，药液备用；风兰加水煎煮二次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.25～1.30(80℃)，放冷，加乙醇使含乙醇量为65％，静置过夜，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.20(80℃)，加乙醇使含乙醇量为70％，静置过夜，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30(80℃)，加3倍量水，充分搅拌，冷藏48小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15(80℃)，与上述药液合并，加2倍量水，充分搅拌，冷藏24小时，滤过，滤液加入对羟基苯甲酸丁酯作助溶剂和注射用水配制成1000ml溶液。搅匀；(3)用20％氢氧化钠溶液调节溶液ph值至6.5-8.5；(4)将上述溶液经微孔滤膜滤过；(5)灌装，灭菌，即得。本发明中，助溶剂可以是对羟基苯甲酸丁酯，其用量为0.005g～5.0g/100ml中的任意值，如0.005g/100ml、0.01g/100ml、0.05g/100ml、1.0g/100ml、5.0g/100ml等；助溶剂也可以由对羟基苯甲酸丁酯与私盘80组成，其用量比例为0.005g～5.0g/100ml：0.001g～2.0g/100ml。本发明采用对羟基苯甲酸丁酯作为助溶剂后，其安全性更好、助溶效果更明显的优于私盘80，具体数据参见下表：表1对羟基苯甲酸丁酯与私盘80ld50毒性实验数据比较表2静脉注射对羟基苯甲酸丁酯与私盘80后溶血及血清组胺水平比较表3静脉注射对羟基苯甲酸丁酯与私盘80后降压水平比较另外，本发明通过实验研究发现，在复方毛冬青注射液中，达到相同的助溶效果时对羟基苯甲酸丁酯的用量明显比私盘80低，更加提高了药物的安全性。药物组合物中对羟基苯甲酸丁酯的用量为0.005g-5.0g/100ml，优选用量为0.05g-1.0g/100ml。药物组合物中还可使用对羟基苯甲酸丁酯与私盘80按不同比例联合作助溶剂以降低私盘80用量，对羟基苯甲酸丁酯与私盘80的用量比例为0.005g-5.0g/100ml：0.001g-2.0g/100ml。本发明通过实验研究发现，等浓度的对羟基苯甲酸丁酯和私盘80溶液对比研究溶液的ph值变化，结果表明对羟基苯甲酸丁酯本身不引起注射液的ph值下降，溶液的稳定性更好(见下表4)，增加了药物的稳定性，有利于提高临床用药的安全性。表4等浓度的对羟基苯甲酸丁酯和私盘80溶液ph值对比研究结果表5复方毛冬青注射液加入不同助溶剂的成品质量考察结果表6复方毛冬青注射液用对羟基苯甲酸丁酯作助溶剂25℃稳定性考察结果表7复方毛冬青注射液与对羟基苯甲酸丁酯60℃稳定性考察结果时间0天5天10天20天性状棕色澄明液体棕色澄明液体棕色澄明液体棕色澄明液体可见异物符合规定符合规定符合规定符合规定ph值6.415.865.785.65无菌合格合格合格合格热原合格合格合格合格含量(μg)21.521.521.321.3表8复方毛冬青注射液与0.5％私盘8060℃稳定性考察结果当前第1页12