本发明涉及口腔疾病的防治领域，特别涉及一种加强型牙龈修复和口腔护理的组合物及其应用。
背景技术：
生物活性矿物粉体是一种重要的无机生物活性材料，它具有特殊的无机非晶态结构，拥有提高细胞活性及促进生物矿化等优异性能，是一类比其它结晶态生物活性材料性能更为优越的组织修复材料。生物活性矿物粉体最早在1969年由hench教授发现，其成分包括sio2、na2o、cao、p2o5等。生物活性矿物粉体的降解产物能够促进生长因子的生成，促进细胞的繁衍，增强成骨细胞的基因表达和骨组织的生长，是迄今为止唯一既能够与骨组织成键结合，同时又能与软组织相连接的人工生物材料，被认为是可应用在修复领域的良好生物材料。生物活性矿物粉体的用途不但极为广泛，而且在众多领域的专业性产品上有着无法替代的神奇功效。随着对其研究的逐渐深入，生物活性矿物粉体已经被广泛应用于医学领域，如骨组织修复、皮肤组织修复以及口腔疾病的防治等。
专利文献cn102826752a公开了一种含有准纳米级颗粒的生物活性矿物质粉体，所述活性矿物质粉体含有以下重量百分比的成分：sio240～65％，cao15～30％，na2o15～30％，p2o52～8％；其粒径范围小于90μm，其中，含有孔径在100～900nm范围内的准纳米级颗粒0.1～20.0wt％。该文献提供的生物活性矿物粉体粒径小于90μm并包含准纳米级颗粒，该粉体主要针对牙本质敏感问题，功效为直接进入牙本质小管并直接将其封闭，从而缩短治疗时间并提高封闭率。该文献没有涉及粒径大于90μm的生物活性矿物粉体或其它杀菌物质，由于颗粒较大的生物活性粉体能够更有效地起到修复口腔内软组织损伤等作用，因此该文献提供的产品无法达到综合、全面防治牙齿敏感、牙龈炎、口腔溃疡等一系列口腔问题的功效。
多聚赖氨酸是天然防腐剂中具有优良防腐性能的微生物类食品防腐剂。它是由25～30赖氨酸残基聚合而成，具有强烈的抑菌能力，可以作为防腐剂用于食品的保鲜。多聚赖氨酸抑菌谱广，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、酵母菌、霉菌均有很好的抑菌效果，并且对一些耐热性芽孢杆菌和病毒也有一定抑制作用。
然而，口腔是一个菌群非常复杂的环境，口腔内的部分细菌都对保持牙齿和牙龈健康有益，并且非常重要，这些细菌的数量如果较少，就会引起蛀牙和牙龈疾病。而其他细菌的过多繁殖则会对牙齿、牙龈组织造成危害，造成龋齿、牙龈萎缩、出血、炎症、感染，甚至造成心脏病、中风及早产等严重问题。
本发明旨在开发一种加强型牙龈修复和口腔护理的组合物，该组合物可以有效平衡口腔菌群，抑制口腔有害菌的繁殖和生长，达到综合预防治疗牙齿敏感、牙龈炎、去除牙菌斑、牙龈萎缩、口腔溃疡、口腔菌群失调等口腔疾病的效果，具有协同效果。组合物尤其适用于种植体术后牙龈护理及日常使用、拔牙后牙龈修复护理、心脏瓣膜移植术后病人日常口腔护理及各种对口腔细菌敏感易导致各种炎症和病毒感染的人群使用，同时起到防治牙敏感、坚固牙齿和强健牙龈的效果。目前，尚未见到生物活性矿物粉体和多聚赖氨酸合用的报道。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种加强型牙龈修复和口腔护理的组合物及其应用。
本发明提供了一种加强型牙龈修复和口腔护理的组合物，其活性成分包括：生物活性矿物粉体和多聚赖氨酸。
优选地，所述加强型牙龈修复和口腔护理的组合物中所述生物活性矿物粉体与多聚赖氨酸的质量比为1～10000:1。
进一步优选地，所述加强型牙龈修复和口腔护理的组合物中所述生物活性矿物粉体与多聚赖氨酸的质量比为10～2000:1。
更进一步优选地，所述加强型牙龈修复和口腔护理的组合物中所述生物活性矿物粉体与多聚赖氨酸的质量比为20～1000:1。
较佳地，所述加强型牙龈修复和口腔护理的组合物中所述生物活性矿物粉体与多聚赖氨酸的质量比为30～220:1。
更佳地，所述加强型牙龈修复和口腔护理的组合物中所述生物活性矿物粉体与多聚赖氨酸的质量比为90～180:1。
本发明所述生物活性矿物粉体含有以下重量百分比的成分：sio238～55％，cao15～30％，na2o15～30％，p2o52～8％，f(即氟元素)0.1-10％。
优选地，所述生物活性矿物粉体的粒径分布范围为0.1-50μm；进一步优选地，其中0.1≤粒径≤20μm的矿物粉体的质量分数为40～80％，更优选为50～75％。
本发明所述生物活性矿物粉体的制备方法包括：按配比将二氧化硅、碳酸钙、碳酸钠、五氧化二磷、氟化物充分混合后，于1100℃左右(高温窑炉中)熔化成液态，保温(一般2h左右)，用水淬火，烘干后，研磨，筛分，即得。
优选地，所述氟化物包括氟化钠(naf)、单氟磷酸钠(na2po3f)、氟化钾、氟石、氟磷灰石等中的一种或几种；进一步优选为氟化钠或单氟磷酸钠。
优选地，所述原料配比：二氧化硅28～45份，碳酸钙25～40份，碳酸钠20～35份，五氧化二磷2～10份，单氟磷酸钠2～10份。
所述多聚赖氨酸的分子量优选为1000-10000，优选为3800。
本发明还提供了含上述加强型牙龈修复和口腔护理的组合物的制剂，所述制剂由所述加强型牙龈修复和口腔护理的组合物单独制成，或由所述加强型牙龈修复和口腔护理的组合物和辅料组成或制成。
所述制剂中加强型牙龈修复和口腔护理的组合物质量分数为1～75％，优选为1～60％；进一步优选为4.5～20％。
优选地，所述制剂为凝胶剂或粉剂。
优选地，所述辅料选自聚乙二醇、二氧化硅、甘油、卡波姆、卡拉胶、果胶、ak糖、木糖醇、钛白粉、食品级香精、透明质酸钠、壳聚糖、珍珠粉、氨基酸发泡剂、十二烷基硫酸钠等中的一种或几种。
优选地，所述凝胶剂包括以下质量份的组分：上述加强型牙龈修复和口腔护理的组合物1.5～75份，聚乙二醇5～25份，二氧化硅5～30份，甘油30～70份，增稠剂0.2～2份，佐味剂0.1～2份，食品级香精0.5～5份，发泡剂0.3～5份；
进一步优选地，所述凝胶剂包括以下质量份的组分：上述加强型牙龈修复和口腔护理的组合物3～21份，聚乙二醇5～25份，二氧化硅5～60份，甘油30～70份，增稠剂0.2～2份，佐味剂0.1～2份，食品级香精0.5～5份，发泡剂0.3～5份；其中，优选地，所述加强型牙龈修复和口腔护理的组合物中所述生物活性矿物粉体与多聚赖氨酸的质量比为90～180:1。
优选地，所述粉剂包括以下质量份的组分：上述加强型牙龈修复和口腔护理的组合物1.5～75份，辅料25～95份；优选地，所述粉剂包括以下质量份的组分：上述加强型牙龈修复和口腔护理的组合物10～45份，辅料35～80份；其中所述辅料为以下材料中的一种或任意组合：透明质酸钠、壳聚糖、二氧化硅、珍珠粉等。其中，优选地，所述加强型牙龈修复和口腔护理的组合物中所述生物活性矿物粉体与多聚赖氨酸的质量比为90～180:1。
本发明所述质量份可以是ug、mg、g、kg等医药领域公知的质量单位，也可以是其倍数，如1/10、1/100、10倍、100倍等。
本发明还提供了上述加强型牙龈修复和口腔护理的组合物以及所述制剂的制备方法，包括按配比取原料，按常规方法混合而成。
其中，上述凝胶剂的制备方法包括以下步骤：
1)真空下高速乳化搅拌，按配方加入聚乙二醇、二氧化硅、甘油；
2)静置后，在真空下继续高速乳化搅拌步骤1)中所得产物，按配方加入上述加强型牙龈修复和口腔护理的组合物(或按配比加入所述组合物的组分生物活性矿物粉体、多聚赖氨酸)、增稠剂、佐味剂、食品级香精和发泡剂，搅拌均匀(例如搅拌30min)；
3)将步骤2)所得产物破真空静置，至混合物呈均一粘稠状膏体，即得。
所述真空条件的真空度为-50～-120kpa。
所述高速乳化搅拌中的速度为500～1800转/分钟。
本发明还提供了上述加强型牙龈修复和口腔护理的组合物或含其制剂在制备防治牙科疾病药物上的应用以及在非治疗目的的牙科美容、修复等方面的应用；所述牙科疾病包括牙齿敏感、牙龈炎、牙菌斑、牙龈萎缩、口腔溃疡、口腔菌群失调、修护牙龈、坚固牙齿等口腔疾病。
本发明所述加强型牙龈修复和口腔护理的组合具有协同效果，该组合物尤其适用于种植体术后牙龈护理及日常使用、拔牙后牙龈修复护理、心脏瓣膜移植术后病人日常口腔护理及各种对口腔细菌敏感易导致各种炎症和病毒感染的人群使用，同时起到防治牙敏感、坚固牙齿和强健修护牙龈、预防牙龈萎缩等的效果。
本发明还提供了上述组合物的使用方法，与常规的本领域凝胶剂或膏剂或粉剂相同。
本发明提供的加强型牙龈修复和口腔护理的组合物有以下特点：
1、本发明提供的加强型牙龈修复和口腔护理的组合物，其中含有的粒径为0.1～50μm的生物活性矿物粉体能够有效地缓解牙本质小管暴露等原因造成的牙齿过敏症状；
2、本发明提供的加强型牙龈修复和口腔护理的组合物，其中含有的多聚赖氨酸在短期内对大肠杆菌、淋球菌、沙眼衣原体等数十种致病微生物都有强烈的抑制和杀灭作用，渗透性强且不会产生耐药性，起到了辅助生物活性矿物粉体发挥修复组织再生、加速伤口愈合等综合效果的作用；同时对口腔乳杆菌、需氧菌等影响较小，或不产生影响。
3、本发明提供了加强型牙龈修复和口腔护理的组合物的应用，所述应用为综合预防治疗牙齿敏感、牙龈炎、去除牙菌斑、牙龈萎缩、口腔溃疡、口腔菌群失调等口腔疾病的效果，具有协同效果。组合物尤其适用于种植体术后牙龈护理及日常使用、拔牙后牙龈修复护理、心脏瓣膜移植术后病人日常口腔护理及各种对口腔细菌敏感易导致各种炎症和病毒感染的人群使用，同时起到防治牙敏感、坚固牙齿和强健牙龈的效果。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购买得到的常规产品。
以下所用多聚赖氨酸的分子量为3800，购自河南郑州拜纳佛生物工程股份有限公司。以下所用生物活性矿物粉体粒径为0.1～50μm，其中0.1≤粒径≤20μm的矿物粉体的质量分数为50～75％。
实施例1：加强型牙龈修复和口腔护理的组合物
组合物的组成为：生物活性矿物粉体4.5g、多聚赖氨酸0.135g。
其中，生物活性矿物粉体含有以下重量百分比的成分：sio240％，cao23％，na2o28％，p2o55％，f3％。
实施例2：加强型牙龈修复和口腔护理的组合物
组合物组成为：生物活性矿物粉体11g、多聚赖氨酸50mg。
其中，生物活性矿物粉体含有以下重量百分比的成分：sio240％，cao23％，na2o28％，p2o55％，f3％。
实施例3：加强型牙龈修复和口腔护理的组合物
组合物组成为：生物活性矿物粉体50g、多聚赖氨酸0.3g。
其中，生物活性矿物粉体含有以下重量百分比的成分：sio238％，cao24％，na2o28％，p2o56％，f3％。
实施例4：加强型牙龈修复和口腔护理的组合物及含其制剂(凝胶剂)
1、组合物的组成：生物活性矿物粉体4.5g，多聚赖氨酸0.05g。
2、制剂(凝胶剂)的组成：生物活性矿物粉体4.5g，多聚赖氨酸0.05g，聚乙二醇20g，二氧化硅22g，甘油45g，卡波姆0.5g、木糖醇1.5g、食品级香精0.5g和月桂酰肌氨酸钠2g。
所述生物活性矿物粉体同实施例1。
3、制剂(凝胶剂)的制备方法：按配方加入聚乙二醇、二氧化硅、甘油，真空度为-90kpa条件下，以1200转/分钟的速度高速乳化搅拌15min；静置后，在真空下继续搅拌，并按配方加入配方中的其他成分，继续搅拌30min，至混合物呈均一粘稠状膏体，即得。
实施例5：加强型牙龈修复和口腔护理的组合物及含其制剂(凝胶剂)
1、组合物的组成：生物活性矿物粉体11g，多聚赖氨酸0.1g。
2、制剂(凝胶剂)的组成：生物活性矿物粉体11g，多聚赖氨酸0.3mg，聚乙二醇18g，二氧化硅15g，甘油50g，卡波姆1g、木糖醇0.5g、食品级香精0.5g和十二烷基硫酸钠1.5g。
所述生物活性矿物粉体同实施例2。
3、制剂(凝胶剂)的制备方法与实施例4相同。
实施例6：加强型牙龈修复和口腔护理的组合物及含其制剂(粉剂)
1、粉剂组成：生物活性矿物粉体50g，多聚赖氨酸0.3g，过500目筛的二氧化硅40g。
所述生物活性矿物粉体同实施例3。
2、将上述成分在混合设备中均匀混合，即得。
实施例7：加强型牙龈修复和口腔护理的组合物及含其制剂(凝胶剂)
1、组合物的组成：生物活性矿物粉体5g，多聚赖氨酸30mg
2、制剂(凝胶剂)的组成：生物活性矿物粉体5g，多聚赖氨酸30mg，聚乙二醇20g，二氧化硅22g，甘油48.5g，卡波姆0.5g、木糖醇1.5g、食品级香精0.5g和十二烷基硫酸钠2g。
所述生物活性矿物粉体同实施例3。
3、制剂(凝胶剂)的制备方法与实施例4相同。
对比例1
一种制剂(凝胶剂)，与实施例4的区别仅在于将实施例4中多聚赖氨酸0.05g替换为纳米银8g。
对比例2
一种制剂(凝胶剂)，与实施例4的区别仅在于其组分不包括生物活性矿物粉体。
对比例3
一种制剂(凝胶剂)，与实施例4的区别仅在于其组分不包括多聚赖氨酸。
对比例4
一种制剂(粉剂)，与实施例6的区别仅在于其组分不包括多聚赖氨酸。
对比例5
一种制剂(粉剂)，与实施例6的区别仅在于其组分不包括生物活性矿物粉体。
对比例6
一种制剂(粉剂)，与实施例6的区别仅在于将实施例6中多聚赖氨酸30mg替换为纳米银10g。
以下通过效果试验来进一步说明本发明。
实验例1：牙本质小管封闭和抑菌实验
1、实验样品：
普通牙膏：市售某品牌牙膏；对比例1-3制备的凝胶剂、对比例4-6制备的粉剂、实施例4制备的凝胶剂、实施例6制备的粉剂。
2、模型的制备：取牛的健康完整的前磨牙，用金刚砂针磨除牙合面釉质，露出牙本质，截去牙根；将处理过的牛牙置于超声波清洗机中，去除牙本质小管中的碎屑。
3、治疗方法：将表1所列各组所述实验样品在湿润的有牙本质小管暴露的牛牙上均匀涂抹，静置2min后，用蒸馏水冲洗，至涂抹物无残留。
4、检测方法：用电子显微镜在放大500倍的条件下检测牙本质小管封闭率。结果如表1所示。
表1：牙本质小管的封闭效果
表1结果显示：使用对照1组(含生物活性矿物粉体和纳米银)，涂抹2min后其牙本质小管封闭率为94％；使用对照2组(含多聚赖氨酸)，涂抹2min后其牙本质小管封闭率为25％；使用对照3组(含生物活性矿物粉体)，涂抹2min后其牙本质小管封闭率为92％；使用对照4组(含生物活性矿物粉体)，涂抹2min后其牙本质小管封闭率为93％；使用对照5组(含多聚赖氨酸)，涂抹2min后其牙本质小管封闭率为30％；使用对照6组(含生物活性矿物粉体和纳米银)，涂抹2min后其牙本质小管封闭率为95％；而实施例4、实施例6的牙本质小管封闭率均达到100％。
结果表明：本发明提供的生物活性矿物粉体和多聚赖氨酸组合物具有显著增加牙本质小管封闭率效果，具有协同作用。
实验例2：抑菌实验
1、实验样品：
普通牙膏：市售某品牌牙膏；对比例1-3制备的凝胶剂、对比例4-6制备的粉剂、实施例4制备的凝胶剂、实施例6制备的粉剂。
2、模型的制备：取牛的健康完整的前磨牙，用粗金刚砂针摩擦牙合面釉质，形成粗糙表面，截去牙根，截成约1cm长大小；将处理过的牛牙去除牙本质小管中的碎屑，然后分别感染相同浓度的大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和乳杆菌中。
3、实验方法：将表2所列各组所述实验样品在湿润的牛牙模型上均匀涂抹，静置3min后，用蒸馏水冲洗，至涂抹物无残留。
4、检测方法：20min后用电子显微镜在放大500倍的条件下检测牙齿表面菌落数，根据每个视野菌落情况计算总体菌落生长情况。结果如表2所示。
5、进一步地，将各组材料在培养基中培养36h，用电子显微镜在放大500倍的条件下检测牙齿表面菌落数，根据每个视野情况计算总体菌落生长计算长效抑菌情况。结果如表3所示。
表2：短期抑菌效果
表3：长效抑菌效果
表2结果显示，使用对照1组(含生物活性矿物粉体和纳米银)，涂抹3min后其牙面大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、乳杆菌和变形链球菌均未检出；说明生物活性矿物粉体与纳米银联合使用对于所有的菌群都有强效短期杀菌作用；使用对照2组(含多聚赖氨酸)，其牙牙面大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、乳杆菌和血链球菌均有少量残留；使用对照3组(含生物活性矿物粉体)，其牙牙面大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、乳杆菌和血链球菌均有较多残留；使用对照4组(含生物活性矿物粉体)，其牙牙面大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、乳杆菌和血链球菌均有较多残留；使用对照5组(含多聚赖氨酸)，其牙牙面大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、乳杆菌和血链球菌均有少量残留；使用对照6组(含纳米银)，其牙牙面大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、乳杆菌和血链球菌均未检出；说明纳米银对于所有的菌群都有强效短期杀菌作用；实施例4、6组的牙面大肠杆菌、金黄色葡萄球菌均为未检出，但口腔中的常规菌群乳杆菌检和血链球菌测结果均有少量残留。
表3结果显示，培养24小时以后各对比例均生长出菌落，说明其长效抑菌性较差。而实验例4和6中对于大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抑菌效果能够长期保持，具有很好的长效抑菌效果。
结果表明：本发明提供的生物活性矿物粉体和多聚赖氨酸组合物具对不同菌类的抗菌效果有选择性，可通过协同作用减弱聚赖氨酸对于口腔有益菌群如乳杆菌和血链球菌的杀灭效果，有利于保持口腔环境平衡，且具有较好的长效抑菌效果，具有协同作用。
实验例3：创面愈合实验
1、实验样品：
生理盐水，普通牙膏(市售某品牌牙膏)，对比例1-3制备的凝胶剂，实施例4、实施例5制备的凝胶剂，实施例6制备的粉剂。
2、模型的制备：将兔耳局部剃毛，对皮肤进行破损处理，用粗金刚砂纸打磨兔耳皮肤，破坏表皮层，造成5cm2的皮肤缺损出血。
3、治疗及检测方法：将表3所列各组所述实验样品在兔耳破损皮肤上均匀涂敷，2天后，观察兔耳皮肤愈合情况，五天后观察瘢痕残留情况。
4、实验结果：见表4。
表4：兔耳破损皮肤的愈合效果
表4结果显示：对比例1组(含生物活性矿物粉体和纳米银)治疗2天后皮肤表面有5％的面积未愈合；5天后观察到兔耳缺损出有增生瘢痕组织；对比例2组(单独使用多聚赖氨酸)25％的面积有新鲜出血样残留；其他地方结痂；5天后观察到较多瘢痕组织；对比例3组(单独使用生物活性矿物粉体)创面有5％的面积未愈合；5天后观察到有少量瘢痕组织残留；实施例4-6各组治疗2天后均完全愈合，5天后无明显瘢痕组织残留。
结果表明：本发明提供的生物活性矿物粉体和多聚赖氨酸组合物具有显著抗炎、修复皮肤缺损和抑制瘢痕的效果，且具有协同作用。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明的保护范围。