本发明属于生物医药领域，具体提供了一种杜仲提取物缓释剂。
背景技术：
缓释技术就是将药物或其它活性物质和载体结合在一起，使药物或活性物质减缓或者保持一定速度释放到环境中的技术。随着药物制剂学的发展，活性成分在延长作用时间、减少给药次数、降低药物毒性等方面对缓释技术提出了迫切的要求。
缓释技术已大量应用于化学药物，相对的，中药(天然药物)缓释制剂发展较为缓慢。中药缓释制剂的剂型主要有口服缓释制剂、注射缓释制剂、植入剂、凝胶剂等。其中大多数为口服缓控释制剂。目前，已有一些中药有效成分、有效部位及一些中药复方正在开展中药缓释制剂的研究，这些药物之所以选择缓控释制剂一般从下面两个方面考虑：一是从临床适应症上，主要以病情较重、病程较长、需要长期服药的慢性疾病为主，其中以抗癌、抗肿瘤药物居多。目前的口服缓控释制剂中片剂主要通过制成骨架片、漂浮片及渗透泵来达到缓控释的目的。
缓释技术的关键是缓释材料。目前所应用的药物缓释材料是一些合成高分子材料(pla)，纳米纤维，纤维蛋白胶；以及天然成分壳聚糖，明胶等。合成高分子载体常常生物相容性不好，有时还含有痕量引发剂等毒性杂质，如在聚乳酸的一般生产方法中使用有机锡催化剂会产生细胞毒性(于永鹏,徐孝旭.壳聚糖作为药物缓释载体的应用及进展[j].材料导报:纳米与新材料专辑,2011(1):384-387)。
已有将活性炭作为载体在化学药中应用，但是以活性炭为载体制作的中药类缓释剂尚未见报道。评价中药类缓释剂时，要考虑中药的特殊性。中药是由一类或者数类化合物组成的混和物，其中的活性成分含量有一定的比例，只要在此特定比例下，中药的有效性才能得以体现。因此，中药缓释剂在考查累积释放率以外，还应关注释放液中各种活性成分的比例是否接近被吸附的中药。不同的载体以及制备方法可能直接影响制备后中药类缓释剂的药效和活性成分比例。不同的载体或者不同的制备方法有可能最终的效果会完全不同。
杜仲叶是常见的中药。具有降压、调节血脂、心血管保护、预防肥胖、抗炎、抗病毒、增强免疫、延缓衰老、抗疲劳等作用(袁天翊,方莲花,吕扬,等.杜仲叶的药理作用研究进展[j].中国中药杂志,2013(6):781-785.)。杜仲提取物主要活性成分经过hplc检测是京尼平苷酸与绿原酸。杜仲制成提取物的目的是为了减少服用量，便于保存以及活性成分浓度提高。市场上已有现成的杜仲提取物购买。传统的杜仲提取物在制备成缓释制剂后容易发生稳定性较差及血药浓度不稳定等问题，据发明人推测，这有可能是因为传统方法所制备得到的缓释剂其主要有效成分的比例发生了改变。
专利cn200610110223公开了一种杜仲复方缓释制剂，其采用pla为支架材料，但其制备工艺复杂，并且其使用时需植入患者组织腔内，容易导致患者不适，另外，中药提取物成分复杂，因此植入剂稳定性及组织相容性较差。
专利cn201410706676公开了一种杜仲降压缓释制剂及其制备方法，属于中药制剂领域。其由杜仲提取物和辅料组成。所述辅料选自羟丙甲纤维素、聚丙烯酸树脂、乙基纤维素、醋酸纤维素、壳聚糖、β-环糊精、卡波姆、微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、淀粉、甘露醇、山梨醇、聚乙二醇、葡萄糖、滑石粉、微粉硅胶、碳酸氢钙或硬脂酸镁中一种或多种。其制备方法为：(1)将杜仲提取物、聚丙烯酸树脂、壳聚糖、醋酸纤维素、乳糖和甘露醇在高速混合机中搅拌混合15分钟，得到均匀粉体；(2)向粉体中加入适量30％乙醇进行制粒，真空干燥使含水量低于5％，过16目筛，加入硬脂酸镁混匀，按常规法压片，即得。该杜仲降压缓释制剂成分复杂，加入了太多的辅料。
因此，研究一种新型的杜仲提取物缓释剂具有重要意义。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明旨在提供一种杜仲提取物缓释剂，该杜仲提取物缓释剂通过质子化技术与细胞破碎技术相结合的手段，将介孔材质改性后选择性的吸附杜仲提取物中的活性成分制备而成。本发明所制备杜仲提取物缓释剂可以延长杜仲提取物活性成分的释放时间，从而达到药物活性成分缓慢释放的效果，且可以维持药物主要有效成分的比例基本不变，增加药物的安全性，稳定性和维持时间。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：
一种杜仲提取物缓释剂，以杜仲提取物为原料，包括以下步骤：
(1)将介孔材料加1-1.5mol/l的硝酸溶液中浸泡24-28小时，然后在细胞破碎仪的调节下反应20-40min，所述细胞破碎仪的频率控制在22～24khz，反应结束后干燥，得改性介孔材料；所述介孔材料为椰子壳，杉木屑，松木屑中的一种或者多种与磷酸在180～200℃下搅拌10～20min后，再在400～500℃的高温下活化40～60min制得；
(2)将所述改性介孔材料加入0.4-0.6mg/ml所述杜仲提取物的水溶液中匀速搅匀12-16小时，控制改性介孔材料与所述杜仲提取物的质量比例为(2-5):1，反应完成后滤去水溶液，固形物干燥得杜仲提取物缓释剂。
优选方案，所述杜仲提取物的主要成分为京尼平苷酸和绿原酸，且两者的质量含量比例为：京尼平苷酸:绿原酸＝(1.9-2.2):1。
优选方案，所述改性介孔材料与所述杜仲提取物的质量比例为(3-4):1。
下面对本发明做进一步解释和说明
在本发明中，杜仲提取物来源不限，其可以是杜仲叶、根、茎或花的提取物，也可以它们的混合物，本发明所述杜仲提取物均采用本领域常规技术手段制备或直接通过商业手段获得。
本发明所述制备方法采用通过质子化技术与细胞破碎技术相结合的手段是本发明的主要发明点，其中制备方法中的一些参数很重要，例如介孔材料加硝酸浸泡，细胞破碎仪的频率，改性介孔材料与所述杜仲提取物的质量比例等各种参数的控制直接影响后续所制备的缓释剂的缓释效果和稳定性。
与现有技术相比，本发明的优势在于:
1、本发明所制备杜仲提取物缓释剂可以延长杜仲提取物活性成分的释放时间，从而达到药物活性成分缓慢释放的效果，可以药物的维持时间。
2、本发明所制备杜仲提取物缓释剂可以维持药物主要有效成分的比例基本不变，增加药物的安全性和稳定性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明。
实施例1
1材料：
杜仲提取物为杜仲经水提取-浓缩-干燥获得的干燥粉末，经hplc检测京尼平苷酸：绿原酸质量比为2:1。
介孔材料为椰子壳，杉木屑，松木屑中的一种或者多种与磷酸在180～200℃搅拌10～20min后，再高温活化(400～500℃，40～60min)制得。
2制备方法：介孔材料加1mol/l的硝酸浸泡泡过夜后，在细胞破碎仪的频率22～24khz调节下进行反应20min。反应后制得的改性介孔材料，干燥后，取0.2～0.5g加入0.5mg/ml的杜提取物水溶液200ml中匀速搅匀12h。滤去水溶液，固形物干燥即得缓释剂。
3.验证：
3.1人工肠液的配制：取磷酸二氢钾6.8g加水500ml。用0.4％的氢氧化钠溶液调节ph至6.8，加水定容至1000ml即可。缓释剂加入200ml人工肠液，37℃下搅拌解析，每半个小时后抽取解析液过滤检测吸光度，累积释放率为检测结果与之前检测结果累加。
4.结果
表1经过本申请工艺处理后缓释剂释放效果
5.对比验证未采用质子化+细胞破碎技术
介孔材料为松木屑与磷酸在200℃搅拌20min后，再高温活化(500℃，60min)制得。介孔材料取0.4g加入0.5mg/ml的杜提取物水溶液200ml中匀速搅匀12h。滤去水溶液，固形物干燥即得缓释剂。通过验证试验得累积缓释率为12.21％；hplc测试缓释液中京尼平苷酸：绿原酸比例为4.34:1，具体如表2所示。
表2未采用本发明的方法所制备的缓释剂释放效果
表1与表2结果说明：即便是材料相同，通过细胞破碎+质子化处理过的介孔材料制备的缓释剂较未采用本发明的方法所制备的缓释剂效果好，累积缓释率增加(19.44-12.21)*100/12.21＝59.21％
申请工艺释放液与未采用本发明的方法所制备的缓释剂释放液中京尼平苷酸/绿原酸的质量比例如表3所示：
表3释放液内京尼平苷酸与绿原酸的质量比例
经过hplc检测：通过细胞破碎+质子化处理过的介孔材料制备的缓释剂所释放出的缓释液中京尼平苷酸：绿原酸质量比为2:1；与杜仲提取物中的比例基本一致。而未采用本发明的方法所制备的缓释剂缓释液中这两种成分的质量比例是4:1，结果说明申请工艺制得的缓释剂缓释液成分更接近杜仲提取物，有利于保证缓释成分的一致性，保证药物的稳定性和安全性。
实施例2
介孔材料为椰子壳与磷酸在180℃搅拌10min后，再高温活化(400℃，40min)制得。介孔材料加1mol/l硝酸浸泡泡过夜后，在细胞破碎仪的频率(22khz)调节下进行反应20min。反应后制得的改性介孔材料，干燥后，取0.2g加入0.5mg/ml的杜提取物水溶液200ml中匀速搅匀12h。滤去水溶液，固形物干燥即得缓释剂。通过验证试验得累积缓释率为20.55％；hplc测试缓释液中京尼平苷酸：绿原酸质量比例为2.05:1。
实施例3
介孔材料为杉木屑与磷酸在190℃搅拌15min后，再高温活化(450℃，50min)制得。介孔材料加1mol/l的硝酸浸泡泡过夜后，在细胞破碎仪的频率23khz下进行反应20min。反应后制得的改性介孔材料，干燥后，取0.3g加入0.5mg/ml的杜提取物水溶液200ml中匀速搅匀12h。滤去水溶液，固形物干燥即得缓释剂。通过验证试验得累积缓释率为21.05％；hplc测试缓释液中京尼平苷酸：绿原酸质量比例为2.02:1。
对比例1加碱处理
介孔材料为松木屑与磷酸在200℃搅拌20min后，再高温活化(500℃，60min)制得。介孔材料加5％氢氧化钠溶液浸泡过夜后，在细胞破碎仪的频率23khz下进行反应20min。反应后制得的改性介孔材料。介孔材料加取0.4g加入0.5mg/ml的杜提取物水溶液200ml中匀速搅匀12h。滤去水溶液，固形物干燥即得缓释剂。通过验证试验得累积缓释率为11.66％；hplc测试缓释液中京尼平苷酸：绿原酸质量比例为4.22:1。
对比例2控制参数不同
介孔材料为椰子壳与磷酸在80℃搅拌5min后，再高温活化(500℃，60min)制得。介孔材料加1mol/l的硝酸浸泡过夜后，在细胞破碎仪的频率20khz下进行反应20min。反应后制得的改性介孔材料。介孔材料取0.4g加入0.5mg/ml的杜提取物水溶液200ml中匀速搅匀12h。滤去水溶液，固形物干燥即得缓释剂。通过验证试验得累积缓释率为13.76％；hplc测试缓释液中京尼平苷酸：绿原酸质量比例为3.34:1。