本发明属于中药
技术领域：
，尤其涉及一种联合化疗治疗恶性淋巴癌的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
：恶性淋巴癌是起源于淋巴结或淋巴组织的恶性肿瘤，放疗化疗是主要治疗手段，但化疗引起的毒副作用给患者造成了极大的痛苦，甚至影响治疗依从性和效果。如何选择合适的辅助治疗药物达到化疗期间减毒增效的作用是目前恶性肿瘤治疗的研究重点。蟾头：为蟾蜍科动物中华大蟾蜍或黑眶蟾蜍的头部。夏、秋季捕捉，剁头，用细绳拴起阴干。【性状】性状鉴别，头部近三角形，其宽大于长或近等长。吻端圆，口大，近半圆形，闭合或略开一缝隙。口内无锄骨齿，上下颌亦齿。吻棱显着，近吻端有小的圆形鼻孔1对。眼隆起或内陷，闭合或成窄缝。两侧眼后有一圆表鼓膜，棕褐色。背面灰褐色、绿褐色或黑褐色，较平滑；腹面色浅，呈黄绿色、棕黄色或棕红色，有突起的点状棕褐或黑褐色斑点。质坚韧，不易破碎。气腥臭，味微咸，而有麻舌感。【性味】味辛；苦；性凉；有毒。【归经】脾；胃经。【功能主治】消疳散积。主小儿疳积。【摘录】《中华本草》。鲨鱼胆：为皱唇鲨科动物白斑星鲨或其他鲨鱼的胆。加工鲨鱼肉时，取其胆囊，取汁鲜用，或干燥后加工成粉。【化学成分】鲸鲨胆含胆酸(cholicacid)，牛磺胆酸(taurocholicacid)，胆色素等。【性味】味苦；性寒。【功能主治】清热解毒。主喉痹；疮痈。【摘录】《中华本草》。露珠香茶菜：唇形科露珠香茶菜Rabdosiairrorata（ForrestexDiels）Hara[PlectranthusirroratusForr.]，以全草、根入药。【性味】苦、微甘，寒。【功能主治】清热解毒。【摘录】《全国中草药汇编》。凤尾猪鬃草：为铁角蕨科植物云南铁角蕨的全草。秋季采收，洗净，晒干，切段。【原形态】多年生草本，高10-20cm。根状茎短，直立，密被狭长鳞片，鳞片棕黑色，先端尾尖。叶丛生，叶柄长1.5-3cm，深褐色，密被狭鳞片；叶片线状披针形，长10-20cm，宽1-3cm，两端渐狭，2回羽状分裂，羽片15-28对，有短柄，矩圆状披针形，水平展开，长0.5-2.5厘米，羽片深裂，裂片3-6对，矩圆形，边缘有钝齿，上下面无毛，脉不显，每齿具细脉1条。孢子囊群线形，棕色，沿细脉着生。【性味】苦；寒。【归经】肝；膀胱经。【功能主治】清热解毒；利尿；通乳。主感冒发热；小儿惊风；尿路感染；乳腺炎；乳汁不通。【摘录】《中华本草》《中药大辞典》。佛手柑：为芸香科植物佛手的果实。栽培4-5年开花结果，分批采收，多于晚秋果皮由绿变浅黄绿色时，用剪刀剪下，选晴天，将果实顺切成4-7mm的薄片，晒干或烘干。【性状】性状鉴别果实卵形或长圆形，先端裂瓣如拳或指状，常皱缩或卷曲。外表面橙黄色、黄绿色或棕绿色，密布凹陷的窝点，有时可见细皱纹。内表面类白色，散有黄色点状或纵横交错的维管束。质硬而脆，受潮后柔软。气芳香，果皮外部昧辛微辣，内部味甘而后苦。以皮黄肉白、香气浓郁者为佳。【化学成分】成熟佛手果实中含柠檬油素（citroptenlimettin），6，7-二甲氧基香豆精（6，7-dimethoxycoumarin），3，5，8-三羟基-4＇，7-二甲氧基黄酮门（3，5，8-trihydroxy-4＇，7-dimethoxy-flavone），柠檬苦素（limonin），闹米林（nomillin），胡萝卜甙（dau-costerol），β-谷甾醇（β-sitosterol），对-羟基苯丙烯酸（p-hydroxyphenylpropenoicacid），棕榈酸（palmiticacid），琥珀酸（succinicacid），顺式-头-尾3，4，3’，4’-柠檬油素二聚体（cis-head-to-tail-limettindimer），顺式-头－头-3，4，3’，4’-柠檬油素二聚体（cis-head-to-headh-limettindimer），3，5，6-三羟基-4’，7-二甲氧基黄酮（3，5，6-trihydroxy-4’，7-dimethoxyflavone）及3，5，6-三羟基-7，3’，4’-三甲氧基黄酮（3，5，6-trihydroxy-7，3’，4’-trimethoxyfla-vone），还含痕量的香叶木甙（diosmin）和橙皮甙（hesperidin）。【药理作用】1.平喘、祛痰作用：本品所含的柠檬内酯对组胺所致豚鼠离体气管收缩，有对抗作用；在蛋清致敏的豚鼠离体回肠和离体气管试验表明有一定抗过敏活性。麻醉猫肺溢流试验静脉注射柠檬内酯5-10mg／kg有一定的抗组胺作用。2.对胃、肠道平滑肌的作用：本品醇提物对大鼠、兔离体肠管有明显抑制作用，静脉注射给药对麻醉猫、兔在体肠管亦有同样抑制作用。对乙酰胆碱引起的兔十二指肠痉挛有显着解痉作用，而对氯化钡引起的则不能完全对抗。醇提物2.25g／kg静脉注射，能迅速缓解氨甲酰胆碱所致的麻醉猫胃、肠和胆囊的张力增加。3.对中枢的抑制作用：小鼠1p佛手醇提物20g／kg，自发活动明显减少并可维持2h。同剂量还可显着延长小鼠戊巴比妥钠睡眠时间，并能延长小鼠士的宁惊厥的致死时间和戊四氮或咖啡因引起的惊厥发生时间与致死时间，且能降低其死亡率。4.对心血管系统的作用：佛手醇提物能显着增加豚鼠离体心脏的冠脉流量和提高小鼠的耐缺氧能力；对大鼠因垂体后叶素引起的心肌缺血有保护作用，并使豚鼠因结扎冠状动脉引起的心电图变化有所改善，对氯仿一肾上腺素引起的心律失常也有预防作用。5.抗炎、抗病毒作用：本品所含橙皮甙对豚鼠因缺乏维生素C而致的眼睛球结膜血管内血细胞凝聚及毛细血管抵抗力降低有改善作用；它与栓塞（Thrombogenic）饲料或与致粥样硬化饲料共同喂养大鼠，均可延长大鼠存活时间。能刺激缺乏维生素C豚鼠的生长速度。在加入小泡性口炎病毒前，将小鼠纤维细胞成于200mg／mL的橙皮甙中预先孵化，叮保护细胞不受病毒侵害约24h。用橙皮甙预先处理Hela细胞，能顶防流感病毒的感染。橙皮甙的抗病毒活性能被透明质酸酶所消除。本品所含的地奥明具有维生素P样作用，能降低兔毛细血管渗透性作用，有维生素C2样作用。能增强豚鼠毛细血管的抵抗力和减少肾上腺维生素C的排出。地奥明还有抗炎作用，对角叉菜胶引起的大鼠足跖水肿有消肿作用，腹腔注射的ED50为100mg／kg。6.其他作用：本品所含的香柑内酯对皮肤有光学活性，作用仅次于8-甲氧基补骨脂素。有杀软体动物作用，主要用于杀灭钉螺。有一定对抗肝素的抗凝血和止血作用。对兔有一过性降血压作用。还有抗微生物活性。橙皮甙有预防冻伤和抑制大鼠眼晶状体的醛还原酶作用。【性味】辛；苦；温。【归经】肝；胃；脾；肺经。【功能主治】舒肝理气；和胃化痰。主肝气郁结之胁痛、胸闷；肝胃不和、脾胃气滞之脘腹胀痛、暖气、恶心；久咳痰多。【摘录】《中华本草》。溴己氨胆碱（Carboloniumbromide）：分子式：C18H40Br2N4O4，分子量：536.35，CAS登录号：306-41-2。去氢麦角甾醇（Dehydroergosterol）：分子式：C28H42O，分子量：394.64，CAS登录号：516-85-8。密度：1.0±0.1g/cm3（计算值）。沸点：520.6±39.0°Cat760mmHg（计算值）。闪点：221.0±19.3°C（计算值）。2个原料药的化学结构：溴己氨胆碱（Carboloniumbromide）去氢麦角甾醇（Dehydroergosterol）。技术实现要素：本发明的目的是克服
背景技术：
的不足，提供一种有效联合化疗治疗恶性淋巴癌的药物组合物及其制备方法。本发明是采用如下技术方案实现的：制成该联合化疗治疗恶性淋巴癌的药物组合物的原料药的组成和重量份为：蟾头2025—2125g鲨鱼胆1225—1325g露珠香茶菜5625—5725g凤尾猪鬃草6525—6625g佛手柑700—800g溴己氨胆碱125—135g去氢麦角甾醇90—100g。优选的用于联合化疗治疗恶性淋巴癌的药物组合物，是由如下重量份的原料药组成：蟾头2075g鲨鱼胆1275g露珠香茶菜5675g凤尾猪鬃草6575g佛手柑750g溴己氨胆碱130g去氢麦角甾醇95g。一种联合化疗治疗恶性淋巴癌的药物组合物，其特征在于药物组合物可以采用制剂学的常规方法制备成片剂或胶囊剂或滴丸。一种联合化疗治疗恶性淋巴癌的药物组合物，其特征在于药物组合物与化学药或中药组成的联合化疗治疗恶性淋巴癌药物。一种联合化疗治疗恶性淋巴癌的药物组合物的制备方法，其特征在于按如下步骤制备：原料药的组成和重量份为：蟾头2025—2125g鲨鱼胆1225—1325g露珠香茶菜5625—5725g凤尾猪鬃草6525—6625g佛手柑700—800g溴己氨胆碱125—135g去氢麦角甾醇90—100g；制备方法：（1）按原料药配比取蟾头、鲨鱼胆、露珠香茶菜、凤尾猪鬃草、佛手柑、溴己氨胆碱、去氢麦角甾醇，混匀，用重量百分比浓度12%乙醇作为溶剂，在28℃温浸提取，提取次数为8次，每次提取时间为38小时，每次溶剂用量为原料药总重量的48.5倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.11，滤过，药液通过LSA-40大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度55%乙醇溶液洗脱LSA-40大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度55%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度51%乙醇作为溶剂，加热回流提取5次，每次提取时间为1.5小时，每次溶剂用量为药渣A重量的11倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.15，滤过，药液通过DM11大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度69%乙醇溶液洗脱DM11大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度69%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。优选的一种联合化疗治疗恶性淋巴癌的药物组合物的制备方法，其特征在于按如下步骤制备：原料药的组成和重量份为：蟾头2075g鲨鱼胆1275g露珠香茶菜5675g凤尾猪鬃草6575g佛手柑750g溴己氨胆碱130g去氢麦角甾醇95g；制备方法：（1）按原料药配比取蟾头、鲨鱼胆、露珠香茶菜、凤尾猪鬃草、佛手柑、溴己氨胆碱、去氢麦角甾醇，混匀，用重量百分比浓度12%乙醇作为溶剂，在28℃温浸提取，提取次数为8次，每次提取时间为38小时，每次溶剂用量为原料药总重量的48.5倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.11，滤过，药液通过LSA-40大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度55%乙醇溶液洗脱LSA-40大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度55%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度51%乙醇作为溶剂，加热回流提取5次，每次提取时间为1.5小时，每次溶剂用量为药渣A重量的11倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.15，滤过，药液通过DM11大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度69%乙醇溶液洗脱DM11大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度69%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。一种联合化疗治疗恶性淋巴癌的药物组合物的制备方法，其特征在于药物组合物可以采用制剂学的常规方法制备成片剂或胶囊剂或滴丸。一种联合化疗治疗恶性淋巴癌的药物组合物的制备方法，其特征在于药物组合物与化学药或中药组成联合化疗治疗恶性淋巴癌药物。具体实施方式实施例1：联合化疗治疗恶性淋巴癌的药物组合物及其制备方法联合化疗治疗恶性淋巴癌的药物组合物的原料药的组成和重量份为：蟾头2075g鲨鱼胆1275g露珠香茶菜5675g凤尾猪鬃草6575g佛手柑750g溴己氨胆碱130g去氢麦角甾醇95g；制备方法：（1）按原料药配比取蟾头、鲨鱼胆、露珠香茶菜、凤尾猪鬃草、佛手柑、溴己氨胆碱、去氢麦角甾醇，混匀，用重量百分比浓度12%乙醇作为溶剂，在28℃温浸提取，提取次数为8次，每次提取时间为38小时，每次溶剂用量为原料药总重量的48.5倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.11，滤过，药液通过LSA-40大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度55%乙醇溶液洗脱LSA-40大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度55%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度51%乙醇作为溶剂，加热回流提取5次，每次提取时间为1.5小时，每次溶剂用量为药渣A重量的11倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.15，滤过，药液通过DM11大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度69%乙醇溶液洗脱DM11大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度69%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。实施例2：联合化疗治疗恶性淋巴癌的药物组合物及其制备方法联合化疗治疗恶性淋巴癌的药物组合物的原料药的组成和重量份为：蟾头2025g鲨鱼胆1325g露珠香茶菜5625g凤尾猪鬃草6625g佛手柑700g溴己氨胆碱135g去氢麦角甾醇90g；制备方法：（1）按原料药配比取蟾头、鲨鱼胆、露珠香茶菜、凤尾猪鬃草、佛手柑、溴己氨胆碱、去氢麦角甾醇，混匀，用重量百分比浓度12%乙醇作为溶剂，在28℃温浸提取，提取次数为8次，每次提取时间为38小时，每次溶剂用量为原料药总重量的48.5倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.11，滤过，药液通过LSA-40大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度55%乙醇溶液洗脱LSA-40大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度55%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度51%乙醇作为溶剂，加热回流提取5次，每次提取时间为1.5小时，每次溶剂用量为药渣A重量的11倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.15，滤过，药液通过DM11大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度69%乙醇溶液洗脱DM11大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度69%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。实施例3：联合化疗治疗恶性淋巴癌的药物组合物及其制备方法联合化疗治疗恶性淋巴癌的药物组合物的原料药的组成和重量份为：蟾头2125g鲨鱼胆1225g露珠香茶菜5725g凤尾猪鬃草6525g佛手柑800g溴己氨胆碱125g去氢麦角甾醇100g；制备方法：（1）按原料药配比取蟾头、鲨鱼胆、露珠香茶菜、凤尾猪鬃草、佛手柑、溴己氨胆碱、去氢麦角甾醇，混匀，用重量百分比浓度12%乙醇作为溶剂，在28℃温浸提取，提取次数为8次，每次提取时间为38小时，每次溶剂用量为原料药总重量的48.5倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.11，滤过，药液通过LSA-40大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度55%乙醇溶液洗脱LSA-40大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度55%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度51%乙醇作为溶剂，加热回流提取5次，每次提取时间为1.5小时，每次溶剂用量为药渣A重量的11倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.15，滤过，药液通过DM11大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度69%乙醇溶液洗脱DM11大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度69%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。实施例4：片剂的制备取实施例1药物组合物306g，加入淀粉104g，混匀，制粒，干燥，加微晶纤维素35g，硬脂酸镁3g，混匀，压制成1000片，即得药物组合物片剂。实施例5：胶囊的制备取实施例2药物组合物311g，加入淀粉81g，混匀，制粒，干燥，整粒，加入适量硬脂酸镁，混匀，装胶囊1000粒，即得药物组合物胶囊。实施例6：滴丸的制备称取聚乙二醇6000193g水浴(80℃)加热煮熔，加入实施例3药物组合物14g，充分搅拌均匀，以液体石蜡为冷却剂，置玻璃管（4*80cm）中，冷却温度为5℃，滴口内外径为7.0/2.0(mm/mm)，滴口距液面为2.5cm，滴速以每分61滴为最佳条件，用棉布吸干滴丸表面的冷凝剂，即得药物组合物滴丸。实施例7：联合化疗治疗恶性淋巴癌的药物组合物联合化疗治疗恶性淋巴癌的药物组合物的原料药的组成和重量份为：蟾头3250g露珠香茶菜4250g溴己氨胆碱60g去氢麦角甾醇70g。实施例8：联合化疗治疗恶性淋巴癌的药物组合物联合化疗治疗恶性淋巴癌的药物组合物的原料药的组成和重量份为：蟾头3200g露珠香茶菜4300g溴己氨胆碱55g去氢麦角甾醇75g。实施例9：联合化疗治疗恶性淋巴癌的药物组合物联合化疗治疗恶性淋巴癌的药物组合物的原料药的组成和重量份为：蟾头3300g露珠香茶菜4200g溴己氨胆碱65g去氢麦角甾醇65g。实验例1：联合化疗治疗恶性淋巴癌的试验研究1资料和方法1.1一般资料选择济南肿瘤医院2013年5月一2015年6月收治的恶性淋巴癌患者100例纳入本研究，年龄32～71岁，平均年龄(56.76±3.55)岁；体重49～79kg，平均体重(60.58±4.68)kg；其中男性患者55例，女性患者45例。所有患者均经CT、MRI等影像学检查和病理学检查确诊。研究对象剔除合并严重肝肾功能障碍、重度贫血、严重感染、明显出血倾向、预计生存时间小于3个月者。根据就诊顺序奇偶数法分组，奇数者归为对照组，共计50例，偶数者归为实验组，共计50例。对比两组患者的一般资料，发现其在年龄、体重、性别等方面，组间差异无统计学意义P>0.05，两组具有良好的可比性。1.2治疗方法所有患者均接受ABVD化疗方案治疗。阿霉素25mg／m2，博莱霉素12mg／m2，长春花碱6mg／m2，甲氮咪氨370mg／m2，均于化疗第1d、第15d静脉注射。实验组同时口服该药物组合物（实施例1药物组合物批号20121030），每次1.5g，每日3次。分早午晚3次服用，化疗第1d开始，连续用药30d。对比两组临床疗效和毒副反应的差异性。治疗期间发生Ⅲ级以上毒副反应者认为发生严重毒副反应。1.3评价指标完全缓解CR：病灶完全消失，维持4周以上，未出现新病灶；部分缓解PR：病灶缩小50％以上，维持4周以上，未出现新病灶；无变化NC：病灶缩小5O％以下或增大不超过25％，未出现新病灶；恶化PD：病灶增大25％以上或有新病灶出现。缓解率=(CR+PR)例数／总例数×100％。控制率=(CR+PR+NC)例数／总例数×100％。1.4数据处理本次研究中所涉及的有关数据均录入SPSS17.0统计学软件，数据处理时计数资料以比率(％)表示，组间比较采用卡方检验。P<0.05时认为组间差异结果在统计学上有意义。2结果2.1临床疗效与对照组对比，发现实验组临床缓解率和控制率明显较高，组间差异经统计学分析后认为有意义，P<0.05，见表1。表1对照组和实验组临床缓解率和控制率比较[例数(％)]组别CRPRNCPD缓解率控制率对照组（50）11（22）16（32）14（28）9（18）27（54）31（62）实验组（50）15（30）19（38）12（（24）4（8）34（68）*46（92）*注：与对照组比较*代表P<0.05。2.2毒副反应与对照组对比，发现实验组严重毒副反应发生率较低，组间差异经统计学分析后认为有意义P<0.05，见表2。表2对照组和实验组毒副反应比较[例数(％)]组别毒副反应严重毒副反应对照组（50）50（100.0）15（30.0）实验组（50）50（100.0）3（6.0）#注：与对照组比较，#代表P<0.5.实验例2：典型病例李XX，男，41岁，恶性淋巴癌患者，2015年1月开始接受ABVD化疗方案治疗。阿霉素25mg／m2，博莱霉素12mg／m2，长春花碱6mg／m2，甲氮咪氨370mg／m2，均于化疗第1d、第15d静脉注射。同时口服该药物组合物（实施例1药物组合物批号20121030），每次1.5g，每日3次。分早午晚3次服用，化疗第1d开始，连续用药30d。不再疼痛，病情好转，又继续治疗2个月，患者彻底康复，皮肤变得血色充足，行动自如。当前第1页1 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