治疗炎性疾病的方法与流程

本发明的技术领域

本发明通常涉及利用抗il-23a抗体治疗炎性疾病的方法，所述炎性疾病例如银屑病、银屑病性关节炎或中轴(脊椎)脊柱关节炎(ax-spa)包括强直性脊柱炎(as，也称放射学(radiographic)ax-spa)和放射学阴性(non-radiographic)ax-spa。

发明背景

银屑病为慢性的免疫介导的炎性皮肤疾病，其全球发病率约2％，与显著患病率相关并可对患者的生活质量和幸福感造成重大的社会心理学影响。斑块状银屑病为最常见的形式，感染约80–90％的患者，表现为在皮肤上凸起的斑点；所述疾病经常在青少年末期和成年早期开始，并可持续于整个成年生活。感染的体表面积(bsa)的程度的和皮肤表现的程度(包括红斑、硬结和起鳞屑(scaling))界定了银屑病的严重程度，其中有约20–30％的患者患有中度至重度疾病。约三分之一患有银屑病的患者具有相关的关节炎(银屑病性关节炎(psa))，其导致疼痛和失能。中轴(脊椎)脊柱关节炎(ax-spa)，包括强直性脊柱炎(as，也称放射学中轴脊椎关节炎(ax-spa))和放射学阴性中轴脊椎关节炎(ax-spa)，是一种主要涉及所述中轴骨骼和骶髂关节的炎性疾病。

银屑病、银屑病性关节炎和中轴(脊椎)脊柱关节炎(ax-spa)(包括强直性脊柱炎和放射学阴性ax-spa)是多因素自身免疫性疾病，其准确病原学尚未知晓。多重全基因组相关性研究已将il-23受体的基因中的变体与银屑病易感性联系起来。人il-23主要由抗原提呈细胞产生并诱导t辅助17(th17)细胞分化。这导致il-17和il-22的产生，il-17和il-22可以介导在银屑病中观察到的表皮增生和组织炎症的发展。

需要例如就治疗的功效、安全和/或耐受性等而言导致对患者的有利预后的对于炎性疾病的治疗选择，所述炎性疾病具体为银屑病、银屑病性关节炎、中轴(脊椎)脊柱关节炎(ax-spa)，包括强直性脊柱炎和放射学阴性ax-spa。

发明概述

本发明满足了以上需要且提供用于治疗炎性疾病的方法，具体而言是包括以一定量和/或以一定间隔向患者施用抗il-23a抗体的方法。在一个方面，本发明的方法用于治疗银屑病或银屑病性关节炎。在一个方面，本发明的方法用于治疗中轴(脊椎)脊柱关节炎(ax-spa)，包括强直性脊柱炎(as)和放射学阴性ax-spa。因此，在一个方面，本发明的方法用于治疗强直性脊柱炎(as)，在一个方面，本发明的方法用于治疗放射学阴性ax-spa。

本发明的方法提供以下益处：使得患者接受更少的抗il-23a抗体施用的同时能经历临床改善。

在一个实施方案中，本发明提供一种用于治疗炎性疾病的方法，其包括向患者施用抗il-23a抗体，所述方法在一个方面用于治疗银屑病、银屑病性关节炎或中轴(脊椎)脊柱关节炎(ax-spa)，包括强直性脊柱炎和放射学阴性ax-spa，所述方法包括：

a)向患者施用初始剂量的抗il-23a抗体；

b)在施用所述初始剂量后的4至24周，例如4至16周，例如4至12周，向所述患者施用第一维持剂量的抗il-23a抗体；以及

c)在施用所述第一维持剂量后的4至24周，例如4至16周，例如4至12周，向所述患者施用至少一个额外的维持剂量。

在一个实施方案中，本发明提供一种用于治疗炎性疾病的方法，其包括向患者施用抗il-23a抗体，所述方法在一个方面用于治疗银屑病、银屑病性关节炎或中轴(脊椎)脊柱关节炎(ax-spa)，包括强直性脊柱炎和放射学阴性ax-spa，所述方法包括：

a)向患者施用初始剂量的抗il-23a抗体；

b)在施用所述初始剂量后的8至24周，例如8至16周，例如8至12周，例如6至24周，例如6至16周，例如6至12周向所述患者施用第一维持剂量的抗il-23a抗体；以及

c)在施用所述第一维持剂量后的8至24周，例如8至16周，例如8至12周，例如6至24周，例如6至16周，例如6至12周，向所述患者施用至少一个额外的维持剂量。

在一个实施方案中，在施用初始剂量后4、6、8、12、16、20或24周向患者施用第一维持剂量。

在一个实施方案中，在施用第一维持剂量后4、6、8、12、16、20或24周向患者施用所述至少一个额外的维持剂量。

在一个实施方案中，施用初始剂量后4、6、8、12、16、20或24周向患者施用第一维持剂量，并在施用第一维持剂量后4、6、8、12、16、20或24周向所述患者施用所述至少一个额外的维持剂量。

在其他实施方案中：

在施用初始剂量后4周向患者施用第一维持剂量，并在施用第一维持剂量后4周向所述患者施用至少一个额外的维持剂量；或

在施用初始剂量后6周向患者施用第一维持剂量，并在施用第一维持剂量后6周向所述患者施用至少一个额外的维持剂量；或

在施用初始剂量后8周向患者施用第一维持剂量，并在施用第一维持剂量后8周向所述患者施用至少一个额外的维持剂量；或

在施用初始剂量后12周向患者施用第一维持剂量，并在施用第一维持剂量后12周向所述患者施用至少一个额外的维持剂量；或

在施用初始剂量后16周向患者施用第一维持剂量，并在施用第一维持剂量后16周向所述患者施用至少一个额外的维持剂量；或

在施用初始剂量后20周向患者施用第一维持剂量，并在施用第一维持剂量后20周向所述患者施用至少一个额外的维持剂量；或

在施用初始剂量后24周向患者施用第一维持剂量，并在施用第一维持剂量后24周向所述患者施用至少一个额外的维持剂量。

在一个实施方案中，在上述方法的任一种中，所述初始剂量包含15至300mg，例如15至250mg，例如90至180mg的抗il-23a抗体。

在一个实施方案中，在上述方法的任一种中，所述第一维持剂量和至少一个额外的维持剂量包含15至300mg，例如15至250mg，例如90至180mg的抗il-23a抗体。

在一个实施方案中，在上述方法的任一种中，所述初始剂量包含70至90mg、80至100mg、90至110mg、100至120mg、110至130mg、120至140mg、130至150mg、140至160mg、150至170mg、160至180mg、170至190mg、180至200mg、190至210mg、200至220mg、210至230mg、220至240mg、230至250mg、240至260mg、250至270mg、260至280mg、270至290mg或280至300mg的抗il-23a抗体。

在一个实施方案中，在上述方法的任一种中，所述第一维持剂量和至少一个额外的维持剂量包含70至90mg、80至100mg、90至110mg、100至120mg、110至130mg、120至140mg、130至150mg、140至160mg、150至170mg、160至180mg、170至190mg、180至200mg、190至210mg、200至220mg、210至230mg、220至240mg、230至250mg、240至260mg、250至270mg、260至280mg、270至290mg或280至300mg的抗il-23a抗体。

在一个实施方案中，在上述方法的任一种中，所述初始剂量包含18、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290或300mg的抗il-23a抗体。在一个实施方案中，在上述方法的任一种中，所述初始剂量包含75mg的抗il-23a抗体。

在一个实施方案中，在上述方法的任一种中，所述第一维持剂量和至少一个额外的维持剂量包含18、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290或300mg的抗il-23a抗体。在一个实施方案中，在上述方法的任一种中，所述第一维持剂量和至少一个额外的维持剂量包含75mg的抗il-23a抗体。

在一个实施方案中，在上述方法的任一种中，所述初始剂量、第一维持剂量和至少一个额外的维持剂量包含18、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290或300mg的抗il-23a抗体。在一个实施方案中，在上述方法的任一种中，所述初始剂量、第一维持剂量和所述至少一个额外的维持剂量包含75mg的抗il-23a抗体。

在一个实施方案中，本发明提供一种用于治疗炎性疾病的方法，包括向患者施用抗il-23a抗体，所述方法在一个方面用于治疗银屑病、银屑病性关节炎或中轴(脊椎)脊柱关节炎(ax-spa)，包括强直性脊柱炎和放射学阴性ax-spa，所述方法包括：

a)向患者施用初始剂量的抗il-23a抗体；

b)在施用所述初始剂量后12周向患者施用第一维持剂量的抗il-23a抗体；和

c)施用所述第一维持剂量后12周向患者施用至少一个额外的维持剂量。

在一个实施方案中，在所述方法中，初始剂量和维持剂量包含150mg的所述抗il-23a抗体。在一个实施方案中，在所述方法中，初始剂量和维持剂量包含75mg的所述抗il-23a抗体。

在一个实施方案中，本发明提供一种用于治疗炎性疾病的方法，包括向患者施用抗il-23a抗体，所述方法在一个方面用于治疗银屑病、银屑病性关节炎或中轴(脊椎)脊柱关节炎(ax-spa)，包括强直性脊柱炎和放射学阴性ax-spa，所述方法包括：

a)向患者施用初始剂量的抗il-23a抗体；

b)在施用所述初始剂量后8周向患者施用第一维持剂量的抗il-23a抗体；和

c)在施用所述第一维持剂量后8周向所述患者施用至少一个额外的维持剂量。

在一个实施方案中，在所述方法中，初始剂量和维持剂量包含90mg的所述抗il-23a抗体。在一个实施方案中，在所述方法中，初始剂量和维持剂量包含150mg的所述抗il-23a抗体。

在一个实施方案中，本发明提供一种用于治疗炎性疾病的方法，包括向患者施用抗il-23a抗体，所述方法在一个方面用于治疗银屑病、银屑病性关节炎或中轴(脊椎)脊柱关节炎(ax-spa)，包括强直性脊柱炎和放射学阴性ax-spa，所述方法包括：

a)向患者施用初始剂量的抗il-23a抗体；

b)在施用所述初始剂量后16周向患者施用第一维持剂量的抗il-23a抗体；和

c)在施用所述第一维持剂量后16周向患者施用至少一个额外的维持剂量。

在一个实施方案中，在所述方法中，初始剂量和维持剂量包含150mg的抗il-23a抗体。

在一个实施方案中，本发明提供一种用于治疗炎性疾病的方法，包括向患者施用抗il-23a抗体，所述方法在一个方面用于治疗银屑病、银屑病性关节炎或中轴(脊椎)脊柱关节炎(ax-spa)，包括强直性脊柱炎和放射学阴性ax-spa，所述方法包括：

a)向患者施用初始剂量的抗il-23a抗体；

b)在施用所述初始剂量后6周向患者施用第一维持剂量的抗il-23a抗体；和

c)在施用所述第一维持剂量后6周向患者施用至少一个额外的维持剂量。

在一个实施方案中，在所述方法中，初始剂量和维持剂量包含150mg的所述抗il-23a抗体。

在一个实施方案中，本发明提供一种用于治疗炎性疾病的方法，包括向患者施用抗il-23a抗体，所述方法在一个方面用于治疗银屑病、银屑病性关节炎或中轴(脊椎)脊柱关节炎(ax-spa)，包括强直性脊柱炎和放射学阴性ax-spa，所述方法包括：

a)向患者施用初始剂量的抗il-23a抗体；

b)在施用所述初始剂量后4周向患者施用第一维持剂量的抗il-23a抗体；和

c)在施用所述第一维持剂量后4周向患者施用至少一个额外的维持剂量。

在一个实施方案中，在所述方法中，初始剂量和维持剂量包含150mg的所述抗il-23a抗体。

在一个实施方案中，本发明进一步提供一种用于治疗炎性疾病的方法，包括向患者施用抗il-23a抗体，所述方法在一个方面用于治疗银屑病、银屑病性关节炎或中轴(脊椎)脊柱关节炎(ax-spa)，包括强直性脊柱炎和放射学阴性ax-spa，所述方法包括：

a)向患者施用初始剂量的所述抗il-23a抗体；

b)在施用初始剂量后1至6周向患者施用载入剂量的所述抗il-23a抗体；

c)在施用所述载入剂量后8至24周，例如8至16周，例如8至12周，例如6至24周，例如6至16周，例如6至12周向患者施用第一维持剂量的抗il-23a抗体；以及

d)在施用所述第一维持剂量后8至24周，例如8至16周，例如8至12周，例如6至24周，例如6至16周，例如6至12周向患者施用至少一个额外的维持剂量。

在一个实施方案中，在施用所述初始剂量1、2、3、4、5或6周向患者施用所述载入剂量。

在一个实施方案中，在施用所述载入剂量后6、8、12、16、20或24周向患者施用第一维持剂量。

在一个实施方案中，在施用第一维持剂量后6、8、12、16、20或24周向患者施用至少一个额外的维持剂量。

在一个实施方案中，在施用初始剂量后6、8、12、16、20或24周向患者施用第一维持剂量，并在施用第一维持剂量后6、8、12、16、20或24周向患者施用至少一个额外的维持剂量。

在一个实施方案中，在施用载入剂量后6、8、12、16、20或24周向患者施用第一维持剂量，并在施用第一维持剂量后6、8、12、16、20或24周向患者施用至少一个额外的维持剂量。

在其他实施方案中：

在施用初始剂量后6周向患者施用第一维持剂量，并在施用第一维持剂量后6周向所述患者施用至少一个额外的维持剂量；或

在施用初始剂量后8周向患者施用第一维持剂量，并在施用第一维持剂量后8周向所述患者施用至少一个额外的维持剂量；或

在施用初始剂量后12周向患者施用第一维持剂量，并在施用第一维持剂量后12周向所述患者施用至少一个额外的维持剂量；或

在施用初始剂量后16周向患者施用第一维持剂量，并在施用第一维持剂量后16周向所述患者施用至少一个额外的维持剂量；或

在施用初始剂量后20周向患者施用第一维持剂量，并在施用第一维持剂量后20周向所述患者施用至少一个额外的维持剂量；或

在施用初始剂量后24周向患者施用第一维持剂量，并在施用第一维持剂量后24周向所述患者施用至少一个额外的维持剂量。

在其他实施方案中：

在施用载入剂量后6周向患者施用第一维持剂量，并在施用第一维持剂量后6周向患者施用至少一个额外的维持剂量；或

在施用载入剂量后8周向患者施用第一维持剂量，并在施用第一维持剂量后8周向患者施用至少一个额外的维持剂量；或

在施用载入剂量后12周向患者施用第一维持剂量，并在施用第一维持剂量后12周向患者施用至少一个额外的维持剂量；或

在施用载入剂量后16周向患者施用第一维持剂量，并在施用第一维持剂量后16周向患者施用至少一个额外的维持剂量；或

在施用载入剂量后20周向患者施用第一维持剂量，并在施用第一维持剂量后20周向患者施用至少一个额外的维持剂量；或

在施用载入剂量后24周向患者施用第一维持剂量，并在施用第一维持剂量后24周向患者施用至少一个额外的维持剂量。

在一个实施方案中，在上述方法的任一种中，所述初始剂量包含15至300mg，例如15至250mg，例如90至180mg的抗il-23a抗体。

在一个实施方案中，在上述方法的任一种中，所述载入剂量包含15至300mg，例如15至250mg，例如90至180mg的抗il-23a抗体。

在一个实施方案中，在上述方法的任一种中，所述第一维持剂量和至少一个额外的维持剂量包含15至300mg，例如15至250mg，例如90至180mg的抗il-23a抗体。

在一个实施方案中，在上述方法的任一种中，所述初始剂量包含70至90mg、80至100mg、90至110mg、100至120mg、110至130mg、120至140mg、130至150mg、140至160mg、150至170mg、160至180mg、170至190mg、180至200mg、190至210mg、200至220mg、210至230mg、220至240mg、230至250mg、240至260mg、250至270mg、260至280mg、270至290mg或280至300mg的抗il-23a抗体。

在一个实施方案中，在上述方法的任一种中，所述载入剂量包含70至90mg、80至100mg、90至110mg、100至120mg、110至130mg、120至140mg、130至150mg、140至160mg、150至170mg、160至180mg、170至190mg、180至200mg、190至210mg、200至220mg、210至230mg、220至240mg、230至250mg、240至260mg、250至270mg、260至280mg、270至290mg或280至300mg的抗il-23a抗体。

在一个实施方案中，在上述方法的任一种中，所述第一维持剂量和至少一个额外的维持剂量包含70至90mg、80至100mg、90至110mg、100至120mg、110至130mg、120至140mg、130至150mg、140至160mg、150至170mg、160至180mg、170至190mg、180至200mg、190至210mg、200至220mg、210至230mg、220至240mg、230至250mg、240至260mg、250至270mg、260至280mg、270至290mg或280至300mg的抗il-23a抗体。

在一个实施方案中，在上述方法的任一种中，所述初始剂量包含18、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290或300mg的抗il-23a抗体。在一个实施方案中，在上述方法的任一种中，所述初始剂量包含75mg的抗il-23a抗体。

在一个实施方案中，在上述方法的任一种中，所述第一维持剂量和至少一个额外的维持剂量包含18、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290或300mg的抗il-23a抗体。在一个实施方案中，在上述方法的任一种中，所述第一维持剂量和至少一个额外的维持剂量包含75mg的抗il-23a抗体。

在一个实施方案中，在上述方法的任一种中，所述初始剂量和载入剂量包含18、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290或300mg的抗il-23a抗体。在一个实施方案中，在上述方法的任一种中，所述初始剂量和载入剂量包含75mg的抗il-23a抗体。

在一个实施方案中，在上述方法的任一种中，所述初始剂量、载入剂量、第一维持剂量和至少一个额外的维持剂量包含18、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290或300mg的抗il-23a抗体。在一个实施方案中，在上述方法的任一种中，所述初始剂量、载入剂量、第一维持剂量和至少一个额外的维持剂量包含75mg的抗il-23a抗体。

在一个实施方案中，本发明进一步提供一种用于治疗炎性疾病的方法，包括向患者施用抗il-23a抗体，所述方法在一个方面用于治疗银屑病、银屑病性关节炎或中轴(脊椎)脊柱关节炎(ax-spa)，包括强直性脊柱炎和放射学阴性ax-spa，所述方法包括：

a)向患者施用初始剂量的所述抗il-23a抗体；

b)在施用所述初始剂量后4周向患者施用载入剂量的所述抗il-23a抗体；

c)在施用所述载入剂量后12周向患者施用第一维持剂量的所述抗il-23a抗体；和

d)在施用所述第一维持剂量后12周向患者施用至少一个额外的维持剂量。

在一个实施方案中，在所述方法中，所述初始剂量、载入剂量和维持剂量包含150mg的所述抗il-23a抗体。在一个实施方案中，在所述方法中，所述初始剂量和载入剂量包含300mg的所述抗il-23a抗体，并且所述维持剂量包含150mg的所述抗il-23a抗体。在一个实施方案中，在所述方法中，所述初始剂量和载入剂量包含180mg的所述抗il-23a抗体，并且所述维持剂量包含90mg的所述抗il-23a抗体。在一个实施方案中，在所述方法中，所述初始剂量、载入剂量和维持剂量包含75mg的所述抗il-23a抗体。

在一个实施方案中，本发明进一步提供一种包括向患者施用抗il-23a抗体的用于治疗炎性疾病的方法，在一个方面用于治疗银屑病、银屑病性关节炎或中轴(脊椎)脊柱关节炎(ax-spa)，包括强直性脊柱炎和放射学阴性ax-spa，所述方法包括：

a)向所述患者施用初始剂量的所述抗il-23a抗体；

b)在施用初始剂量后的4周向所述患者施用载入剂量的所述抗il-23a抗体；

c)在施用所述载入剂量后的8周向患者施用第一维持剂量的所述抗il-23a抗体；和

d)在施用所述第一维持剂量后的8周向患者施用至少一个额外的维持剂量。

在一个实施方案中，在所述方法中，所述初始剂量、载入剂量和维持剂量包含90mg的所述抗il-23a抗体。在一个实施方案中，在所述方法中，所述初始剂量、载入剂量和维持剂量包含150mg的所述抗il-23a抗体。

在一个实施方案中，本发明进一步提供一种用于治疗炎性疾病的方法，包括向患者施用抗il-23a抗体，所述方法在一个方面用于治疗银屑病、银屑病性关节炎或中轴(脊椎)脊柱关节炎(ax-spa)，包括强直性脊柱炎和放射学阴性ax-spa，所述方法包括：

a)向患者施用初始剂量的所述抗il-23a抗体；

b)在施用所述初始剂量后4周向患者施用载入剂量的所述抗il-23a抗体；

c)在施用所述载入剂量后16周向患者施用第一维持剂量的所述抗il-23a抗体；和

d)在施用所述第一维持剂量后16周向患者施用至少一个额外的维持剂量。

在一个实施方案中，在所述方法中，所述初始剂量、载入剂量和维持剂量包含150mg的所述抗il-23a抗体。

在一个实施方案中，本发明进一步提供一种用于治疗炎性疾病的方法，包括向患者施用抗il-23a抗体，所述方法在一个方面用于治疗银屑病、银屑病性关节炎或中轴(脊椎)脊柱关节炎(ax-spa)，包括强直性脊柱炎和放射学阴性ax-spa，所述方法包括：

a)向患者施用初始剂量的所述抗il-23a抗体；

b)在所述施用初始剂量后4周向患者施用载入剂量的所述抗il-23a抗体；

c)在施用所述载入剂量后6周向患者施用第一维持剂量的所述抗il-23a抗体；和

d)在施用所述第一维持剂量后6周向患者施用至少一个额外的维持剂量。

在一个实施方案中，在所述方法中，所述初始剂量、载入剂量和维持剂量包含150mg的所述抗il-23a抗体。

在一个实施方案中，本发明进一步提供一种用于治疗炎性疾病的方法，其包括向患者施用15至300mg，例如15至250mg，例如90至180mg的抗il-23a抗体。在一个实施方案中，所述炎性疾病为银屑病、银屑病性关节炎或中轴(脊椎)脊柱关节炎(ax-spa)，包括强直性脊柱炎和放射学阴性ax-spa。

在一个实施方案中，所述方法包括向患者施用70至90mg、80至100mg、90至110mg、100至120mg、110至130mg、120至140mg、130至150mg、140至160mg、150至170mg、160至180mg、170至190mg、180至200mg、190至210mg、200至220mg、210至230mg、220至240mg、230至250mg、240至260mg、250至270mg、260至280mg、270至290mg或280至300mg的抗il-23a抗体。

在一个实施方案中，所述方法包括向患者施用18、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290或300mg的抗il-23a抗体。在一个实施方案中，所述方法包括向患者施用75mg的抗il-23a抗体。

在一个实施方案中，所述抗il-23a抗体以初始剂量、载入剂量或维持剂量施用。

在一个实施方案中，本发明进一步提供一种用于治疗炎性疾病的方法，包括向患者施用抗il-23a抗体，所述方法在一个方面用于治疗银屑病或银屑病性关节炎，所述方法包括：

a)向患者施用初始剂量的所述抗il-23a抗体；和

b)当患者不再保持某一pasi得分，例如pasi90、pasi75、pasi100或pasi50时，向所述患者施用第二剂量的所述抗il-23a抗体。

在一个方面，所述初始剂量和第二剂量为如本文描述的剂量。

在一个实施方案中，本发明进一步提供一种用于治疗炎性疾病的方法，包括向患者施用抗il-23a抗体，所述方法在一个方面用于治疗银屑病或银屑病性关节炎，所述方法包括：

a)向患者施用初始剂量的所述抗il-23a抗体；

b)在施用所述初始剂量后1至6周，例如4周向患者施用载入剂量的所述抗il-23a抗体；以及

c)当所述患者不再保持某一pasi得分，例如pasi90、pasi75、pasi100或pasi50时，向所述患者施用第三剂量的所述抗il-23a抗体。

在一个方面，所述初始剂量、载入剂量和第三剂量为如本文描述的剂量。

在一个实施方案中，在上述方法的任一种中，所述抗il-23a抗体为抗体a、抗体b、抗体c或抗体d。

在一个实施方案中，上述方法的任一种中的所述方法用于治疗斑块状银屑病，例如慢性斑块状银屑病。

在一个实施方案中，上述方法的任一种中的所述方法用于治疗例如作为系统治疗或光疗的候选者的患者的中度至重度慢性斑块状银屑病。

在一个实施方案中，上述方法的任一种中的所述方法用于治疗患者的中度至重度慢性斑块状银屑病，所述患者例如是未能响应于其它系统治疗(包括环孢菌素、甲氨蝶呤、补骨脂素或紫外a光(puva))，或对所述其他系统治疗有禁忌症或不耐受的患者。

在一个实施方案中，上述方法的任一种中的所述方法用于治疗脓疱型银屑病。

在一个实施方案中，上述方法的任一种中的所述方法用于治疗红皮病型银屑病(erythodermicpsoriasis)(也称为银屑病性红皮病(psoriaticerythroderma))。

在一个实施方案中，上述方法的任一种中的所述方法用于治疗银屑病性关节炎，例如活动性银屑病性关节炎。

在一个实施方案中，所述抗il-23a抗体单独或与一种或多种非生物性dmard(改善疾病的抗风湿药物)组合使用，例如用于治疗银屑病性关节炎，例如活动性银屑病性关节炎，例如降低征象和症状。在一个实施方案中，所述抗il-23a抗体用于或表明为抑制结构损伤的进展，和/或改善身体机能。

在一个实施方案中，所述抗il-23a抗体单独或与甲氨蝶呤(mtx)组合使用，例如用于治疗银屑病性关节炎，例如活动性银屑病性关节炎，例如在对先前非生物dmard治疗的响应已经不充分时。在一个方面，所述抗il-23a抗体用于降低如x-ray测得的外周关节损伤的进展速度，和/或改善身体机能。

在一个实施方案中，在上述方法的任一种中，所述抗il-23a抗体通过皮下施用来施用。

在一个方面，在本发明的方法中，在存在或者不存在载入剂量的情况下，每6-12周例如每8-12周向患者施用90-180mg的抗il-23抗体。

在一个实施方案中，在上述方法的任一种中，患者为成年患者。

在一个方面，本发明提供抗il-23a抗体，其用于治疗如本文所述的疾病的用途。

在一个方面，本发明提供抗il-23a抗体，其用于通过如本文所述以一定量和/或一定间隔施用来治疗疾病的用途，所述疾病例如为炎性疾病，例如银屑病、银屑病性关节炎或中轴(脊椎)脊柱关节炎(ax-spa)，包括强直性脊柱炎和放射学阴性ax-spa。

在一个方面，本发明提供抗il-23a抗体用于制备用于治疗如本文所述的疾病的药物的用途。

在一个方面，本发明提供抗il-23a抗体的用于制备用于所述疾病的治疗的药物的用途，所述治疗通过如本文所述以一定量和/或一定间隔施用进行，所述疾病例如为炎性疾病，例如银屑病、银屑病性关节炎或中轴(脊椎)脊柱关节炎(ax-spa)，包括强直性脊柱炎和放射学阴性ax-spa。

在一个实施方案中，在上述方法或用途中的任一种中，所述抗il-23a抗体如下公开。

在一个实施方案中，所述抗il-23a抗体包含：包含seqidno:1(cdr1-l)的氨基酸序列；seqidno:2(cdr2-l)的氨基酸序列；和seqidno:3(cdr3-l)的氨基酸序列的轻链可变区；和包含seqidno:4、7、8或9(cdr1-h)的氨基酸序列；seqidno:5(cdr2-h)的氨基酸序列；和seqidno:6(cdr3-h)的氨基酸序列的重链可变区。

在一个实施方案中，所述抗il-23a抗体包含：包含seqidno:1(cdr1-l)的氨基酸序列；seqidno:2(cdr2-l)的氨基酸序列；和seqidno:3(cdr3-l)的氨基酸序列的轻链可变区；和包含seqidno:4(cdr1-h)的氨基酸序列；seqidno:5(cdr2-h)的氨基酸序列；和seqidno:6(cdr3-h)的氨基酸序列的重链可变区。

在一个实施方案中，所述抗il-23a抗体包含：包含seqidno:1(cdr1-l)的氨基酸序列；seqidno:2(cdr2-l)的氨基酸序列；和seqidno:3(cdr3-l)的氨基酸序列的轻链可变区；和包含seqidno:7(cdr1-h)的氨基酸序列；seqidno:5(cdr2-h)的氨基酸序列；和seqidno:6(cdr3-h)的氨基酸序列的重链可变区。

在一个实施方案中，所述抗il-23a抗体包含：包含seqidno:1(cdr1-l)的氨基酸序列；seqidno:2(cdr2-l)的氨基酸序列；和seqidno:3(cdr3-l)的氨基酸序列的轻链可变区；和包含seqidno:8(cdr1-h)的氨基酸序列；seqidno:5(cdr2-h)的氨基酸序列；和seqidno:6(cdr3-h)的氨基酸序列的重链可变区。

在一个实施方案中，所述抗il-23a抗体包含：包含seqidno:1(cdr1-l)的氨基酸序列；seqidno:2(cdr2-l)的氨基酸序列；和seqidno:3(cdr3-l)的氨基酸序列的轻链可变区；和包含seqidno:9(cdr1-h)的氨基酸序列；seqidno:5(cdr2-h)的氨基酸序列；和seqidno:6(cdr3-h)的氨基酸序列的重链可变区。

在一个实施方案中，所述抗il-23a抗体包含：包含seqidno:10、11、12或13任一项的氨基酸序列的轻链可变区；和包含所述seqidno:14、15、16或17任一项的氨基酸序列的重链可变区。

在一个实施方案中，所述抗il-23a抗体包含：包含seqidno:11的氨基酸序列的轻链可变区，和包含seqidno:14的氨基酸序列的重链可变区。

在一个实施方案中，所述抗il-23a抗体包含：包含seqidno:11的氨基酸序列的轻链可变区，和包含seqidno:15的氨基酸序列的重链可变区。

在一个实施方案中，所述抗il-23a抗体包含：包含seqidno:10的氨基酸序列的轻链可变区，和包含seqidno:14的氨基酸序列的重链可变区。

在一个实施方案中，所述抗il-23a抗体包含：包含seqidno:10的氨基酸序列的轻链可变区，和包含seqidno:15的氨基酸序列的重链可变区。

在一个实施方案中，所述抗il-23a抗体包含与人igg1、igg2、igg3、igg4、igm、iga或ige重链恒定区连接的氨基酸序列seqidno:14或15。在一个实施方案中，所述抗il-23a抗体包含与人igg1重链恒定区连接的氨基酸序列seqidno:14或15。在一个实施方案中，所述抗il-23a抗体包含与人κ或λ轻链恒定区连接的氨基酸序列seqidno:10或11。

在一个实施方案中，所述抗il-23a抗体包含与人igg1重链恒定区连接的氨基酸序列seqidno:14或15；和与人κ轻链恒定区连接的氨基酸序列seqidno:10或11。

在一个实施方案中，所述抗il-23a抗体是人源化单克隆抗体，其包含：包含选自seqidno:10、11、12和13任一项的氨基酸序列的轻链可变区，和包含选自seqidno:14、15、16和17任一项的氨基酸序列的重链可变区。

在一个实施方案中，所述抗il-23a抗体是人源化单克隆抗体，其包含：包含seqidno:11的氨基酸序列的轻链可变区，和包含seqidno:14的氨基酸序列的重链可变区。

在一个实施方案中，所述抗il-23a抗体是人源化单克隆抗体，其包含：包含seqidno:11的氨基酸序列的轻链可变区，和包含seqidno:15的氨基酸序列的重链可变区。

在一个实施方案中，所述抗il-23a抗体是人源化单克隆抗体，其包含：包含seqidno:10的氨基酸序列的轻链可变区，和包含seqidno:14的氨基酸序列的重链可变区。

在一个实施方案中，所述抗il-23a抗体是人源化单克隆抗体，其包含：包含seqidno:10的氨基酸序列的轻链可变区，和包含seqidno:15的氨基酸序列的重链可变区。

在一个实施方案中，所述抗il-23a抗体包含：包含seqidno:18或21的氨基酸序列的轻链，和包含seqidno:19或20的氨基酸序列的重链。

在一个实施方案中，所述抗il-23a抗体包含：包含seqidno:18的氨基酸序列的轻链，和包含seqidno:19的氨基酸序列的重链。

在一个实施方案中，所述抗il-23a抗体包含：包含seqidno:18的氨基酸序列的轻链，和包含seqidno:20的氨基酸序列的重链。

在一个实施方案中，所述抗il-23a抗体包含：包含seqidno:21的氨基酸序列的轻链，和包含seqidno:19的氨基酸序列的重链。

在一个实施方案中，所述抗il-23a抗体包含：包含seqidno:21的氨基酸序列的轻链，和包含seqidno:20的氨基酸序列的重链。

在一个实施方案中，所述抗il-23a抗体为抗体a、抗体b、抗体c或抗体d。

在一个实施方案中，所述抗il-23a抗体如wo2007/005955、wo2007/024846、wo2007/027714、wo2007/076524、wo2008/103432或wo2012/061448中所公开。

附图简述

图1：具有疼痛-vas自基线的>50％的降低的患者的比例(％)。

图2：(观察到)随时间达到pasi50。

图3：(观察到)随时间达到pasi75。

图4：(观察到)随时间达到pasi90。

图5：(观察到)随时间达到pasi100。

在图2至5中，抗体a也称为“bi”。

发明详述

il-23的p19亚基(在本文中也称为“il-23a”、"il-23p19"及“p19亚基”)是一种189个氨基酸的多肽，其含有21个氨基酸的前导序列(oppmann等，immunity13：715(2000)，seqidno:22)。该分子的生物活性仅在其与il-12p40亚基搭配以形成il-23时才被检测到。il-23主要由活化树突状细胞(dc)及吞噬细胞表达。发现il-23的受体由il-12受体的il-12rβ1亚基与称为il-23r的独特亚基搭配构成(parham等，j.immunol.168：5699(2002))。检测到该受体主要在记忆t细胞及nk细胞上表达。因此，此细胞因子:受体对的表达似乎局限于特定免疫细胞群体。尽管最初认为il-12与il-23会有许多相同功能，但数据显示并非如此。il-12在th1细胞的产生中具有主要作用，而发现il-23关键性地涉及于新近鉴定的称为th17的th细胞亚群的产生及维持中(kikly等，curr.opin.immunol.18：670(2006)；kastelein等，ann.rev.immunol.25：221(2007))。这些细胞产生il-17a、il-17f、il-22及其它促炎性细胞因子，例如il-6及tnf-α。如下所述，关于这些th17细胞的作用的动物模型研究显示其作为慢性炎症及自身免疫性中的驱动力的重要性。

seqidno:22:

在一个方面，本发明提供用于治疗il-23a相关疾病的方法。在一个方面，本发明提供用于治疗疾病，例如炎性疾病的方法，具体而言是包括以一定量/或以一定间隔向患者施用抗il-23a抗体的方法。在一个方面，本发明的方法用于治疗银屑病或银屑病性关节炎。在一个方面，本发明的方法用于治疗强直性脊柱炎(as)。在一个方面，本发明的方法用于治疗中轴(脊椎)脊柱关节炎(ax-spa)，例如放射学阴性ax-spa。

在一个方面，本发明提供抗il-23a抗体，其用于通过如本文所述以一定量和/或一定间隔施用来治疗疾病的用途，所述疾病例如为炎性疾病，例如银屑病、银屑病性关节炎或中轴(脊椎)脊柱关节炎(ax-spa)，包括强直性脊柱炎和放射学阴性ax-spa。

在一个方面，本发明提供抗il-23a抗体用于制备用于治疗所述疾病的药物的用途，通过如本文所述以一定量和/或一定间隔施用，所述疾病例如为炎性疾病，例如银屑病、银屑病性关节炎或中轴(脊椎)脊柱关节炎(ax-spa)，包括强直性脊柱炎和放射学阴性ax-spa。

在一个方面，本发明的方法包括向患者施用初始剂量的抗il-23a抗体，然后施用一个或多个维持剂量的抗il-23a抗体。任选地，在施用初始剂量和施用第一维持剂量之间，向所述患者施用载入剂量的抗il-23a抗体。

在一个方面，在本发明的一个方法中，施用初始剂量和第一维持剂量之间的间隔为4至24周，例如4至16周，例如4至12周，例如4、6、8、12、16、20或24周。在另一个方面，施用第一维持剂量和随后的维持剂量之间的间隔为4至24周，例如4至16周，例如4至12周，例如4、6、8、12、16、20或24周。

在一个方面，在本发明的一个方法中，施用初始剂量和第一维持剂量之间的间隔为8至24周，例如8至16周，例如8至12周，例如6至24周，例如6至16周，例如6至12周，例如6、8、12、16、20或24周。在另一个方面，施用第一维持剂量和随后的维持剂量之间的间隔为8至24周，例如8至16周，例如8至12周，例如6至24周，例如6至16周，例如6至12周，例如6、8、12、16、20或24周。

在一个方面，在本发明的一个方法中，施用初始剂量和第一维持剂量之间的间隔，与施用第一维持剂量和随后的维持剂量之间的间隔相同，例如4至24周，例如4至16周，例如4至12周，例如4、6、8、12、16、20或24周。

在一个方面，在本发明的一个方法中，施用初始剂量和第一维持剂量之间的间隔，与施用第一维持剂量和随后的维持剂量之间的间隔相同，例如8至24周，例如8至16周，例如8至12周，例如6至24周、例如6至16周，例如6至12周，例如6、8、12、16、20或24周。

在一个方面，在本发明的一个方法中，在施用初始剂量和施用第一维持剂量之间，向所述患者施用载入剂量的抗il-23a抗体。

在一个方面，在施用初始剂量后1、2、3、4、5或6周向所述患者施用所述载入剂量。在一个方面，在本发明的一个方法中，施用载入剂量和第一维持剂量之间的间隔为8至24周，例如8至16周，例如8至12周，例如6至24周，例如6至16周，例如6至12周，例如6、8、12、16、20或24周。在另一个方面，施用第一维持剂量和随后的维持剂量之间的间隔为8至24周，例如8至16周，例如8至12周，例如6至24周，例如6至16周，例如6至12周，例如6、8、12、16、20或24周。

在一个方面，在本发明的一个方法中，施用载入剂量和第一维持剂量之间的间隔，与施用第一维持剂量和随后的维持剂量之间的间隔相同，例如8至24周，例如8至16周，例如8至12周，例如6至24周、例如6至16周，例如6至12周，例如6、8、12、16、20或24周。

在一个方面，初始剂量和维持剂量中的抗il-23a抗体的量相同。在一个方面，初始剂量和载入剂量中的抗il-23a抗体的量相同。在一个方面，载入剂量和维持剂量中的抗il-23a抗体的量相同。在一个方面，初始剂量、载入剂量和维持剂量中的抗il-23a抗体的量相同。

在一个方面，维持剂量中的抗il-23a抗体的量低于初始剂量和/或载入剂量中的抗il-23a抗体的量。在一个方面，初始剂量中的抗il-23a抗体的量是维持剂量中的抗il-23a抗体的量两倍，例如在不存在载入剂量的情况下。在一个方面，初始剂量和在载入剂量中的抗il-23a抗体的量是维持剂量中的抗il-23a抗体的量的两倍。

在一个方面，在本发明的方法中，初始剂量包含15至300mg，例如15至250mg的抗il-23a抗体。在另一个方面，维持剂量包含15至300mg，例如15至250mg的抗il-23a抗体。在另一个方面，如果施用了载入剂量，则该载入剂量包含15至300mg，例如15至250mg的抗il-23a抗体。

在另一个方面，根据本发明的初始剂量、载入剂量或维持剂量包含70至90mg、80至100mg、90至110mg、100至120mg、110至130mg、120至140mg、130至150mg、140至160mg、150至170mg、160至180mg、170至190mg、180至200mg、190至210mg、200至220mg、210至230mg、220至240mg、230至250mg、240至260mg、250至270mg、260至280mg、270至290mg或280至300mg的抗il-23a抗体。

在另一个方面，根据本发明的初始剂量、载入剂量或维持剂量包含18、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290或300mg的抗il-23a抗体。在另一个方面，根据本发明的初始剂量、载入剂量或维持剂量包含75mg的抗il-23a抗体。

在另一个方面，本发明提供一种用于治疗炎性疾病的方法，所述方法包括向患者施用15至250mg的抗il-23a抗体。在一个方面，向所述患者施用70至90mg、80至100mg、90至110mg、100至120mg、110至130mg、120至140mg、130至150mg、140至160mg、150至170mg、160至180mg、170至190mg、180至200mg、190至210mg、200至220mg、210至230mg、220至240mg、230至250mg、240至260mg、250至270mg、260至280mg、270至290mg或280至300mg的抗il-23a抗体。在一个方面，向所述患者施用18、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290或300mg的抗il-23a抗体。在一个方面，向所述患者施用75mg的抗il-23a抗体。在一个方面，所述疾病为银屑病或银屑病性关节炎。在一个方面，所述疾病为中轴(脊椎)脊柱关节炎(ax-spa)，包括强直性脊柱炎和放射学阴性ax-spa。

在一个方面，在本发明的方法中，在存在或不存在载入剂量的情况下，每6–12周，例如每8-12周向所述患者施用90-180mg的抗il-23抗体。

根据本发明的剂量的代表性实例和给药方案公开于表a中。

表a：剂量和给药方案

x：未施用载入剂量。

在表a中，当施用载入剂量时，表明在初始剂量后4周施用。

以下也在本发明的范围内：在初始剂量后1周，以上表中确定的维持剂量的每个剂量和频率施用载入剂量。

以下也在本发明的范围内：在初始剂量后2周，以上表中确定的维持剂量的每个剂量和频率施用载入剂量。

以下也在本发明的范围内：在初始剂量后3周，以上表中确定的维持剂量的每个剂量和频率施用载入剂量。

以下也在本发明的范围内：在初始剂量后5周，以上表中确定的维持剂量的每个剂量和频率施用载入剂量。

以下也在本发明的范围内：在初始剂量后6周，以上表中确定的维持剂量的每个剂量和频率施用载入剂量。

例如，在本发明的上下文中，如果未向所述患者施用载入剂量，并且维持剂量的施用频率为12周，则在第0周向所述患者施用初始剂量，然后进一步在第12周施用(第一维持剂量)，然后在第24周施用(第二维持剂量)并按照12周的给药间隔以此类推。在一个方面，初始剂量和维持剂量包含150mg的抗il-23a抗体。在一个方面，初始剂量和维持剂量包含75mg的抗il-23a抗体。

例如，在本发明的上下文中，如果向所述患者施用载入剂量，并且维持剂量的施用频率为12周，则在第0周向所述患者施用初始剂量，然后进一步在第4周施用(载入剂量)，然后在第16周施用(第一维持剂量)，然后在第28周施用(第二维持剂量)，并按照12周的给药间隔以此类推。在一个方面，初始剂量、载入剂量和维持剂量包含150mg的抗il-23a抗体。在一个方面，初始剂量和载入剂量包含300mg的抗il-23a抗体，并且维持剂量包含150mg的抗il-23a抗体。在一个方面，初始剂量和载入剂量包含180mg的抗il-23a抗体，并且维持剂量包含90mg的抗il-23a抗体。在一个方面，初始剂量、载入剂量和维持剂量包含75mg的抗il-23a抗体。

例如，在本发明的上下文中，如果未向所述患者施用载入剂量，并且维持剂量的施用频率为8周，则在第0周向所述患者施用初始剂量，然后进一步在第8周施用(第一维持剂量)，然后在第16周施用(第二维持剂量)，并按照8周的给药间隔以此类推。在一个方面，初始剂量和维持剂量包含90mg的抗il-23a抗体。在一个方面，初始剂量和维持剂量包含150mg的抗il-23a抗体。

例如，在本发明的上下文中，如果向所述患者施用载入剂量，并且维持剂量的施用频率为8周，则在第0周向所述患者施用初始剂量，然后进一步在第4周施用(载入剂量)，然后在第12周施用(第一维持剂量)，在第20周施用(第二维持剂量)，并按照8周的给药间隔以此类推。在一个方面，初始剂量、载入剂量和维持剂量包含90mg的抗il-23a抗体。在一个方面，初始剂量、载入剂量和维持剂量包含150mg的抗il-23a抗体。

例如，在本发明的上下文中，如果未向所述患者施用载入剂量，并且维持剂量的施用频率为16周，则在第0周向所述患者施用初始剂量，然后进一步在第16周施用(第一维持剂量)，然后在第32周施用(第二维持剂量)，并按照16周的给药间隔以此类推。在一个方面，初始剂量和维持剂量包含150mg的抗il-23a抗体。

例如，在本发明的上下文中，如果向所述患者施用载入剂量，并且维持剂量的施用频率为16周，则在第0周向所述患者施用初始剂量，然后进一步在第4周施用(载入剂量)，然后在20周施用(第一维持剂量)，然后在36周施用(第二维持剂量)，并按照16周的给药间隔以此类推。在一个方面，初始剂量、载入剂量和维持剂量包含150mg的抗il-23a抗体。

例如，在本发明的上下文中，如果未向所述患者施用载入剂量，并且维持剂量的施用频率为6周，则在第0周向所述患者施用初始剂量，然后进一步在6周施用(第一维持剂量)，然后在第12周施用(第二维持剂量)，并按照6周的给药间隔以此类推。在一个方面，初始剂量和维持剂量包含150mg的抗il-23a抗体。

例如，在本发明的上下文中，如果向所述患者施用载入剂量，并且维持剂量的施用频率为6周，则在第0周向所述患者施用初始剂量，然后进一步在第4周施用(载入剂量)，然后在第10周施用(第一维持剂量)，然后在第16周施用(第二维持剂量)，并按照6周的给药间隔以此类推。在一个方面，初始剂量、载入剂量和维持剂量包含150mg的抗il-23a抗体。

例如，在本发明的上下文中，如果维持剂量的施用频率为4周，则在第0周向所述患者施用初始剂量，然后进一步在第4周施用(第一维持剂量)，然后在第8周施用(第二维持剂量)，然后在第12周施用(第三维持剂量)，并按照4周的给药间隔以此类推。在一个方面，初始剂量和维持剂量包含150mg的抗il-23a抗体。

在又一方面，在根据本发明的方法中，向所述患者施用抗il-23抗体的初始剂量。只要例如以pasi得分评估(例如pasi90、pasi75、pasi100或pasi50)初始剂量的治疗效果得以维持，就不向所述患者施用第二剂量的抗il-23抗体，但在当疾病严重程度超过一定水平时，例如当所述患者不再保持某一pasi得分，例如pasi90、pasi75、pasi100或pasi50时，向所述患者施用第二剂量。所述抗il-23抗体的初始剂量和第二剂量例如为如本文所述的剂量。在一个方面，在施用初始剂量后，例如通过评估所述患者的pasi得分来监测所述患者。在一个方面，当所述患者不再保持某一pasi得分例如pasi90、pasi75、pasi100或pasi50时，在施用第二剂量后向所述患者施用第三剂量的抗il-23抗体。第三剂量的抗il-23抗体例如为如本文所述的剂量，例如与所述第二剂量相同的剂量。在一个方面，在第二剂量施用后例如通过评估所述患者的pasi得分来监测所述患者。在另一个方面，以这样的方式向所述患者施用至少一个额外的剂量。

在又一方面，在根据本发明的方法中，在施用初始剂量后向所述患者施用载入剂量的抗il-23抗体，例如在如本文所述的时间段后。只要例如以pasi得分评估(例如pasi90、pasi75、pasi100或pasi50)维持了初始剂量的治疗效果，就不再向所述患者施用第三剂量的抗il-23抗体，但在当疾病严重程度超过一定水平时，例如当所述患者不再保持某一pasi得分(例如pasi90、pasi75、pasi100或pasi50)时，则向所述患者施用第三剂量。在一个方面，抗il-23抗体的载入剂量为如本文所述的剂量。在一个方面，当所述患者不再保持某一pasi得分(例如pasi90、pasi75、pasi100或pasi50)时，在施用第三剂量后向所述患者施用第四剂量的抗il-23抗体。第四剂量的抗il-23抗体例如为如本文所述的剂量，例如与所述第三剂量相同的剂量。在一个方面，在第三剂量施用后例如通过评估所述患者的pasi得分来监测所述患者。在另一个方面，以这样的方式向所述患者施用至少一个额外的剂量。

因此，在一个实施方案中，本发明进一步提供一种用于治疗炎性疾病的方法，其在一个方面用于治疗银屑病或银屑病性关节炎，所述方法包括向患者施用抗il-23a抗体，所述方法包括：

a)向患者施用初始剂量的所述抗il-23a抗体；和

b)当所述患者不再保持pasi90、pasi75、pasi100或pasi50时，向所述患者施用第二剂量的所述抗il-23a抗体。

在一个方面，第二剂量和随后的剂量中的抗il-23a抗体的量低于初始剂量中的抗il-23a抗体的量。在一个方面，初始剂量中的抗il-23a抗体的量是第二剂量和随后的剂量中的抗il-23a抗体的量的两倍。

在一个实施方案中，本发明进一步提供一种用于治疗炎性疾病的方法，其包括向患者施用抗il-23a抗体，所述方法在一个方面用于治疗银屑病或银屑病性关节炎，所述方法包括：

a)向患者施用初始剂量的所述抗il-23a抗体；

b)在施用初始剂量后1至6周，例如4周向所述患者施用载入剂量的所述抗il-23a抗体；以及

c)当所述患者不再保持pasi90、pasi75、pasi100或pasi50时，向所述患者施用第三剂量的所述抗il-23a抗体。

在一个方面，第三剂量和随后的剂量中的抗il-23a抗体的量低于初始剂量和/或载入剂量中的抗il-23a抗体的量。在一个方面，初始剂量中的抗il-23a抗体的量是第三剂量和随后的剂量中的抗il-23a抗体的量的两倍。在一个方面，初始剂量和载入剂量中的抗il-23a抗体的量是第三剂量和随后的剂量中的抗il-23a抗体的量的两倍。

在一个实施方案中，在上述方法中任一种中的抗il-23a抗体在本文公开。

在一个方面，在上述方法中任一种中，向所述患者施用包含抗il-23a抗体的药物组合物。在一个方面，向所述患者施用在实施例4中公开的制剂2，其包含抗il-23a抗体，例如抗体a、抗体b、抗体c或抗体d。在一个方面，向所述患者施用在实施例4中公开的制剂3，其包含抗il-23a抗体，例如抗体a、抗体b、抗体c或抗体d。

在一个方面，所述抗il-23a抗体是人源化抗体。在一个方面，所述抗il-23a抗体是单克隆抗体。在一个方面，所述抗il-23a抗体是全长抗体。在一个方面，所述抗il-23a抗体是人源化单克隆抗体，例如全长人源化单克隆抗体。

本文所描述的抗体识别特异的"il-23a抗原表位"或"il-23a表位"。如本文所用，这些术语是指能够与抗il-23a抗体发生免疫反应的分子(例如肽)或分子片段，且例如包括il-23a抗原决定簇，其由具有以下轻链/重链序列组合的任何抗体所识别：seqidno:11/14、11/15、10/14或10/15。

抗体或免疫球蛋白的一般化结构为本领域技术人员所熟知。这些分子为通常约150,000道尔顿(dalton)的异四聚化糖蛋白，由两条相同轻(l)链及两条相同重(h)链构成且通常称为全长抗体。各轻链由一个二硫键与重链共价连接以形成异二聚体，且异四聚化分子经异二聚体的两条相同重链之间的共价二硫键形成。尽管轻链与重链由一个二硫键连接在一起，但两条重链之间的二硫键数目随免疫球蛋白同种型而变化。各重链及轻链还具有规则间隔的链内二硫桥。各重链在氨基端具有可变域(vh)，随后为三个或四个恒定域(ch1、ch2、ch3及ch4)以及介于ch1与ch2之间的铰链区。各轻链具有两个域，即氨基端可变域(vl)及羧基端恒定域(cl)。vl域与vh域非共价缔合，而cl域通常经由二硫键与ch1域共价连接。据信特定氨基酸残基在轻链与重链可变域之间形成界面(chothia等，1985，j.mol.biol.186：651-663)。可变域在本文中也称为可变区。

可变域内的某些域在不同抗体之间颇为不同，即是“高变的”。这些高变域含有直接参与各特定抗体对其特定抗原决定簇的结合及特异性中的残基。轻链与重链可变域二者的高变性集中在三个区段中，称为互补决定区(cdr)或高变环(hvl)。cdr通过kabat等，1991，sequencesofproteinsofimmunologicalinterest，第5版,publichealthservice，nationalinstitutesofhealth，bethesda，md.中的序列比较而定义，而hvl(在本文中也称为cdr)根据可变域的三维结构确定结构，如由chothia及lesk，1987，j.mol.biol.196：901-917所述。此两种方法会导致对cdr的鉴定略有不同。如由kabat所确定，cdr-l1位于轻链可变域中的约残基24-34处，cdr-l2位于约残基50-56处，且cdr-l3位于约残基89-97处；cdr-h1位于重链可变域中的约残基31-35处，cdr-h2位于约残基50-65处，且cdr-h3位于约残基95-102处。涵盖特定cdr的精确残基数目将取决于cdr的序列及尺寸而变化。本领域技术人员可鉴于抗体的可变区氨基酸序列按常规确定哪些残基构成特定cdr。因此，重链及轻链的cdr1、cdr2、cdr3限定了特异性针对给定抗体的独特功能性质。

每一重链及轻链内的三个cdr由框架区(fr)分隔开，框架区含有可变性通常较低的序列。自重链及轻链可变域的氨基末端至羧基末端，fr及cdr以如下顺序排列：fr1、cdr1、fr2、cdr2、fr3、cdr3及fr4。fr的较大β-折叠构型使每一链内的cdr彼此紧邻且与另一链中的cdr紧邻。所得构象有助于抗原结合位点(参见kabat等，1991，nihpubl.第91-3242号，第i卷，第647-669页)，但并非所有cdr残基均必须直接参与抗原结合。

fr残基及ig恒定域不直接参与抗原结合，但有助于抗原结合和/或介导抗体效应功能。人们认为，一些fr残基以至少三种方式对抗原结合产生显著效应：直接与表位非共价结合，与一个或多个cdr残基相互作用，及影响重链及轻链之间的界面。恒定域并不直接参与抗原结合，但介导各种ig效应功能，例如介导抗体参与抗体依赖性细胞毒性(adcc)、补体依赖性细胞毒性(cdc)及抗体依赖性细胞吞噬作用(adcp)。

可基于恒定域的氨基酸序列将脊椎动物免疫球蛋白的轻链分配至两个显著不同的类(κ及λ)中的一类。通过比较，根据恒定域的序列将哺乳动物免疫球蛋白的重链分为以下五个主要类别：iga、igd、ige、igg及igm。将igg及iga进一步分为亚类(同种型)，例如igg1、igg2、igg3、igg4、iga1及iga2。对应于不同免疫球蛋白种类的重链恒定域分别称作α、δ、ε、γ及μ。各天然免疫球蛋白种类的亚基结构及三维构型为人所熟知。

术语“抗体”、"抗il-23a抗体"、“抗il-23p19抗体”、“人源化抗il-23a抗体"、“人源化抗il-23p19抗体”、“人源化抗il-23a表位抗体"、”人源化抗il-2319表位抗体"、“变体人源化抗il-23a表位抗体”和"变体人源化抗il-23p19表位抗体"具体涵盖表现出期望的生物学活性(例如il-23a结合)的单克隆抗体(包括全长单克隆抗体)、多克隆抗体、及抗体片段(例如可变域及抗体的其他部分)。术语“单克隆抗体”(mab)是指具有高度特异性，即针对单一抗原决定簇(即“表位”)具有高度特异性的抗体。因此，修饰词“单克隆”是指针对相同表位的抗体，而不应理解为需要通过任何特定方法来产生该抗体。应理解，单克隆抗体可通过本领域已知的任何技术或方法来制备；包括例如杂交瘤方法(kohler等，1975，nature256：495)，或本领域已知的重组dna方法(参见例如美国专利第4,816,567号)，或使用噬菌体抗体文库通过以下文献中所述技术分离以重组方式产生的单克隆抗体的方法：clackson等，1991，nature352：624-628；及marks等，1991，j.mol.biol.222：581-597。

术语“单体”是指抗体的均质形式。例如，对于全长抗体，单体是指具有两条相同重链及两条相同轻链的单体抗体。

嵌合抗体是由来自一个物种(例如非人哺乳动物，例如小鼠)的抗体重链及轻链可变区及另一物种(例如人)抗体的重链及轻链恒定区组成，且可通过以下方式来获得：将编码来自第一物种(例如小鼠)的抗体的可变区的dna序列与编码来自第二物种(例如人)的抗体的恒定区的dna序列连接，并用含有所述经连接序列的表达载体转化宿主，从而使其可产生嵌合抗体。或者，嵌合抗体也可以是其中重链和/或轻链中的一个或多个区或域也可与来自另一免疫球蛋白种类或同种型的单克隆抗体中的对应序列相同、同源或为其变体、或来自共有序列或种系序列。嵌合抗体可包括此类抗体的片段，条件是抗体片段表现出其亲代抗体的期望生物学活性，例如与同一表位结合(参见例如美国专利第4,816,567号；及morrison等，1984，proc.natl.acad.sci.usa81：6851-6855)。

术语"抗体片段"、"抗il-23a抗体片段"、"抗il-23a表位抗体片段"、"人源化抗il-23a抗体片段"、指全长抗il-23a抗体的一部分，其中保留可变域或或功能能力，例如特异性的il-23a表位结合。抗体片段的实例包括但不限于fab、fab'、f(ab')2、fd、fv、scfv和scfv-fc片段。

可用例如木瓜蛋白酶或胃蛋白酶等酶处理全长抗体以生成有用的抗体片段。使用木瓜蛋白酶消化来产生两个相同的称作“fab”片段的抗原结合抗体片段(各自具有单一抗原结合位点)及剩下的“fc”片段。fab片段还含有轻链恒定域及重链ch1域。胃蛋白酶处理产生f(ab')2片段，其具有两个抗原结合位点且仍能交联抗原。

fab'片段与fab片段的不同之处在于在ch1域的c末端存在额外残基，包括一个或多个来自抗体铰链区的半胱氨酸。f(ab')2抗体片段是通过铰链区中的半胱氨酸残基连接的fab'片段对。抗体片段的其他化学偶联也是已知的。

“fv”片段含有完整抗原识别及结合位点，该位点为由一个重链可变域与一个轻链可变域呈紧密非共价连接的二聚体组成。在此构型中，每一可变域的三个cdr相互作用，从而在该vh-vl二聚体的表面上界定抗原结合位点。该六个cdr共同赋予该抗体抗原结合特异性。

“单链fv”或“scfv”抗体片段是包含抗体vh及vl域的单链fv变体，其中所述域存在于单一多肽链中。单链fv能识别并结合抗原。scfv多肽也可任选含有位于vh域与vl域之间的多肽接头，以促进形成期望的三维结构用于scfv的抗原结合(参见例如pluckthun，1994，inthepharmacologyofmonoclonalantibodies，第113卷，rosenburg及moore编，springer-verlag，newyork，第269-315页)。

“人源化抗体”或“人源化抗体片段”是特定类型的嵌合抗体，其包括免疫球蛋白氨基酸序列变体或其片段，其能结合预定抗原，且其包含一个或多个具有基本上为人免疫球蛋白氨基酸序列的fr及一个或多个具有基本上为非人免疫球蛋白氨基酸序列的cdr。此非人氨基酸序列通常称作“输入(import)”序列，通常取自“输入”抗体域，尤其是可变域。通常，人源化抗体至少包括非人抗体的cdr或hvl，插入人重链或轻链可变域的fr之间。本发明描述了具体的人源化抗il-23a抗体，其含有插入人种系序列重链及轻链可变域的fr之间的表1及2所示源自小鼠的单克隆抗体的cdr或人源化cdr。应理解，某些小鼠fr残基可能对人源化抗体的功能是重要的，且因此修饰了一些人种系序列重链及轻链可变域残基，以与小鼠序列中对应的那些相同。

在另一个方面，人源化抗il-23a抗体基本上包含所有至少一个(通常两个)可变域(例如含于例如fab、fab'、f(ab')2、fabc及fv片段中的那些)，其中所有或基本上所有的cdr对应于非人免疫球蛋白的那些，且在本文中特别是所有的cdr为本文下表1至2中详述的小鼠序列或人源化序列，且所有或基本上所有的fr为人免疫球蛋白共有序列或种系序列的fr。在另一个方面，人源化抗il-23a抗体也包括免疫球蛋白(通常为人免疫球蛋白)fc区的至少一部分。通常，抗体含有轻链以及重链的至少可变域二者。若适用的话，抗体也可包括重链ch1、铰链、ch2、ch3和/或ch4区中的一项或多项。

人源化抗il-23a抗体可选自任何类型的免疫球蛋白(包括igm、igg、igd、iga及ige)及任何同种型(包括igg1、igg2、igg3、igg4、iga1及iga2)。例如恒定域可以是补体固定的恒定域，其中期望的人源化抗体表现出细胞毒性活性，且同种型通常为igg1。倘若不期望该细胞毒性活性，则恒定域可以是另一同种型，例如igg2。可供选择的人源化抗il-23a抗体可包含来自多于一种免疫球蛋白种类或同种型的序列，且本领域技术人员可熟练选择特定恒定域来优化所期望的效应功能。在具体实施方案中，本发明所提供抗体为igg1抗体，且更具体而言为敲除效应功能的igg1抗体。

人源化抗il-23a抗体的fr及cdr或hvl不需要与亲本序列精确对应。例如可通过取代、插入或缺失来改变(例如诱变处理)输入cdr或hvl或共有fr或种系fr序列中的一个或多个残基，从而使得所得氨基酸残基与任一亲本序列中对应位置的原始残基不再相同，但抗体仍保留与il-23a结合的功能。该改变通常不是广泛改变而是保守改变。通常，至少75％人源化抗体残基可与亲本共有fr或种系fr及输入cdr序列中的那些残基对应，更通常有至少90％、且最常为超过95％或超过98％或超过99％的残基对应。

影响重链与轻链可变区之间的界面(“vl-vh界面”)的免疫球蛋白残基是那些影响两条链相对于彼此接近或取向的残基。一些可能参与链间相互作用的残基包括vl残基34、36、38、44、46、87、89、91、96及98以及vh残基35、37、39、45、47、91、93、95、100及103(采用kabat等，sequencesofproteinsofimmunologicalinterest(nationalinstitutesofhealth，bethesda，md.，1987)中所述的编号系统)。美国专利第6,407,213号也论述，例如vl残基43及85以及vh残基43及60等残基也可能参与此相互作用。尽管仅针对人igg描述了所述残基，但其也适用于其他物种。选择合理地预期会参与链间相互作用的重要抗体残基用于共有序列中的取代。

术语“共有序列”及“共有抗体”是指在任何具体种类、同种型或亚基结构的所有免疫球蛋白(例如人免疫球蛋白可变域)中的每一位置包含最常出现的氨基酸残基的氨基酸序列。共有序列可基于具体物种或多个物种的免疫球蛋白。“共有”序列、结构或抗体理解为涵盖一些实施方案中所述的共有人序列，且是指在任何具体种类、同种型或亚基结构的所有人免疫球蛋白中的每一位置包含最常出现的氨基酸残基的氨基酸序列。因此，共有序列所含有的氨基酸序列在每一位置具有存在于一种或多种已知免疫球蛋白中的氨基酸，但其可能并不精确复制任何单个免疫球蛋白的整个氨基酸序列。可变区共有序列并非自任何天然产生的抗体或免疫球蛋白(kabat等，1991，sequencesofproteinsofimmunologicalinterest，第5版，publichealthservice，nationalinstitutesofhealth，bethesda，md.)及其变体均可获得。重链及轻链共有序列及其变体的fr为人源化抗il-23p19抗体的制备提供了有用序列。参见例如美国专利第6,037,454号及第6,054,297号。

人种系(germline)序列天然见于人种群中。所述种系基因的组合产生抗体多样性。抗体轻链的种系抗体序列来自保守人种系κ或λv-基因及j-基因。类似地，重链序列来自种系v-、d-及j-基因(lefranc，m-p及lefranc，g，“theimmunoglobulinfactsbook”academicpress，2001)。

如本文所用，“变体”、“抗il-23a变体”、“人源化抗il-23a变体”或“变体人源化抗il-23a”各自是指具有至少来自如表1中所示的任何序列的轻链可变鼠cdr序列、或至少具有如表2中所示的源于鼠单克隆抗体的重链鼠cdr序列的人源化抗il-23a抗体。变体包括在一或两个轻链或重链可变域中具有一个或多个氨基酸变化的那些，前提是氨基酸变化不会实质上损害抗体与il-23a的结合。本文中产生的例示性抗体包括称为抗体a、抗体b、抗体c及抗体d的抗体，且所述抗体的各种轻链及重链分别展示于seqidno:18及21、以及seqidno:19及20中。

“分离的”抗体是已经鉴定且已自其天然环境组分中分离和/或回收的抗体。抗体的天然环境中的污染物组分是那些可干扰抗体的诊断性或治疗性应用的物质，且可以是酶、激素或其他蛋白性或非蛋白性溶质。在一个方面，可将抗体纯化至以抗体重量计至少大于95％分离。

由于抗体天然环境中的至少一种组分是不存在的，故分离的抗体包括产生其的重组细胞内的原位抗体。然而，分离的抗体通常可通过至少一个纯化步骤来制备，其中移除了重组细胞物质。

术语“抗体性能”是指有助于抗体识别抗原或者抗体体内效力的因素。抗体氨基酸序列的变化可影响例如折叠等抗体特性，且可影响例如以下的物理因素：抗体与抗原结合的初始速率(ka)、抗体自抗原的解离常数(kd)、抗体对抗原的亲和常数(kd)、抗体构象、蛋白稳定性及抗体半衰期。

本文所用术语“带表位标签的”是指抗il-23a抗体与“表位标签”融合。“表位标签”是具有足量氨基酸以为抗体产生提供表位的多肽，但其经设计以使得其不干扰抗il-23a抗体的期望活性。表位标签通常具有充分独特性以使得针对该表位标签产生的抗体基本上不会与其他表位交叉反应。适宜的标签多肽一般含有至少6个氨基酸残基且通常含有约8至50个氨基酸残基或约9至30个残基。表位标签及结合表位的抗体的实例包括流感ha标签多肽及其抗体12ca5(field等，1988mol.cell.biol.8：2159-2165)；c-myc标签及其8f9、3c7、6e10、g4、b7及9e10抗体(evan等，1985，mol.cell.biol.5(12)：3610-3616)；及单纯疱疹病毒糖蛋白d(gd)标签及其抗体(paborsky等，1990，proteinengineering3(6)：547-553)。在一些实施方案中，表位标签为“补救受体结合表位”。本文所用术语“补救受体结合表位(salvagereceptorbindingepitope)”是指igg分子(例如igg1、igg2、igg3或igg4)的fc区的表位，其负责增加igg分子的体内血清半衰期。

出于诊断以及治疗监测目的也可使本发明的抗体与标记(单独的标记或者标记与额外的第二剂(前药、化疗剂等))缀合。标记与其他第二剂不同，其是指作为可检测的化合物或组合物的药物，且其可与本发明的抗体直接或间接缀合。标记本身是可检测的(例如放射性同位素标记或荧光标记)，或在酶标记情况下可催化可检测的底物化合物或组合物的化学变化。可制备标记的抗il-23a抗体并用于各种应用中，包括体外及体内诊断学。

在本发明各方面中，重组表达所述抗体的一个或多个域。该重组表达可采用一个或多个控制序列，即在特定宿主生物体中表达可操作连接的编码序列所需的多核苷酸序列。适用于原核细胞中的控制序列包括例如启动子、操纵子及核糖体结合位点序列。真核控制序列包括但不限于启动子、聚腺苷酸化信号及增强子。所述控制序列可用于在原核及真核宿主细胞中表达及产生抗il-23a抗体。

在将核酸序列置于与另一核酸序列具有功能性联系时，该核酸序列是“可操作连接”的。例如，若前序列或分泌前导序列表达为参与多肽分泌的前蛋白，则该前序列或分泌前导序列与编码该多肽的核酸可操作连接；若启动子或增强子影响该序列的转录，则该启动子或增强子与该序列可操作连接；或若核糖体结合位点的定位可促进翻译，则该核糖体结合位点与该编码序列可操作连接。通常，“可操作连接”意指所连接dna序列为连续序列，且在分泌前导序列情形下为连续序列且位于阅读框内。然而，增强子任选地是连续的。可通过在方便的限制位点处接合来完成连接。若不存在所述位点，则可使用合成寡核苷酸衔接头或接头。

本文所用术语“细胞”、“细胞系”及“细胞培养物”可互换使用，且所有所述名称均包括其子代。因此，“转化体”及“转化细胞”包括原代受试细胞及其衍生的培养物而不考虑转移次数。

用于治疗目的的术语“哺乳动物”是指任何归类为哺乳动物的动物，包括人、家畜及农场动物，以及动物园动物、运动用动物或宠物，例如狗、马、猫、牛等。优选地，哺乳动物为人。

本文所用“病症”是可受益于使用本文所述抗il-23a抗体治疗的任何病况。该术语包括慢性及急性病症或疾病，包括那些使哺乳动物易患所述病症的病理学病况。

如本文所用，术语“il-23相关病症”或“il-23相关疾病”是指由il-23活性促进、且il-23通常异常表达的病状。il-23相关病症包括免疫系统疾病及病症，例如自身免疫病症及炎性疾病。该病状包括以下疾病：银屑病、炎性肠道疾病，例如溃疡性结肠炎或克罗恩病(crohn’sdisease)，和脊椎关节炎，例如强直性脊柱炎、放射学阴性中轴脊椎关节炎、外周脊椎关节炎或银屑病性关节炎。

术语“静脉内输注”是指中经大于约15分钟、一般为约30至90分钟的一段时间向动物或人患者静脉引入药物。

术语“静脉内推注(intravenousbolus)”或“静脉内推注(intravenouspush)”是指将药物施用至动物或人的静脉中，从而使机体在约15分钟或更短、一般5分钟或更短时间内接受药物。

术语“皮下施用”是指在动物或人患者的皮肤下、优选在皮肤与基底组织之间的囊(pocket)内通过自药物贮器相对缓慢的持续递送来引入药物。将皮肤向上捏离或拉离基底组织可产生囊。

术语“皮下输注”是指在动物或人患者的皮肤下、优选在皮肤与基底组织之间的囊内经一段时间(包括但不限于30分钟或更短、或90分钟或更短)通过自药物贮器相对缓慢的持续递送来引入药物。任选地，输注可通过皮下植入药物递送泵(植入动物或人患者的皮肤下)来实施，其中该泵经预定时间段(例如30分钟、90分钟或跨越整个治疗方案的时间段)递送预定量的药物。

术语“皮下推注”是指在动物或人患者的皮肤下施用药物，其中推注药物递送少于约15分钟；在另一个方面，少于5分钟；在又一个方面，少于60秒。在另一个方面，在皮肤与基底组织之间的囊内施用，其中所述囊可通过将皮肤向上捏离或拉离基底组织来产生。

所用术语“治疗有效量”是指缓解或改善所治疗病症的一种或多种症状的活性药物的量。在另一个方面，治疗有效量是指已显示可有效例如减慢疾病进展的目标血清浓度。可取决于欲治疗的病况以常用方式来测量功效。

本文所用“治疗”及“疗法”及类似术语意在包括针对疾病或病症的治疗性措施以及预防性或抑制性措施，其导致任何临床上期望或有益的效果，包括但不限于减轻或缓解疾病或病症的一个或多个症状、使疾病或病症的进展消退、减慢或停止。因此，例如术语治疗包括在疾病或病症的症状发作之前或之后施用药物，由此预防或消除疾病或病症的一个或多个征象。作为另一实例，该术语包括在疾病的临床表现后施用药物，从而抵抗该疾病的症状。此外，在发作后及在已出现临床症状后施用药物包括本文所用“治疗”或“疗法”，其中不论该治疗是否引起疾病改善，施用都影响疾病或病症的临床参数，例如组织损伤度或转移的量或程度。另外，只要本发明组合物单独或与另一治疗剂组合与未使用抗il-23a抗体组合物时相比减轻或改善所治疗病症的至少一个症状，不论是否减轻该病症的所有症状，该结果即应视为对基本病症的有效治疗。

所用术语“包装说明书”是指通常包括于治疗产品商业包装内的说明书，其含有关于使用所述治疗产品的适应症、用法、施用、禁忌症和/或警告的信息。

抗体

本发明上下文中使用的所选抗体的cdr示于表1和2中。本发明上下文中使用的所选抗体的可变区示于表3和4中。

表1：轻链cdr序列

表2：重链cdr序列

表3：人源化6b8-vk序列

表4：人源化6b8-vh序列

源于小鼠抗体6b8的人源化轻链及重链可变区的所选组合产生了抗体a、b、c及d：

抗体a：具有igk-66的6b8-igg1ko-2(重链可变区6b8cvh-02及轻链可变区6b8cvk-66)；

抗体b：具有igk-66的6b8-igg1ko-5(重链可变区6b8cvh-05及轻链可变区6b8cvk-66)；

抗体c：具有igk-65的6b8-igg1ko-2(重链可变区6b8cvh-02及轻链可变区6b8cvk-65)；

抗体d：具有igk-65的6b8-igg1ko-5(重链可变区6b8cvh-05及轻链可变区6b8cvk-65)。

抗体a、b、c及d具有示于表5中的重链及轻链序列。

表5：抗体a、b、c和d的重链和轻链dna和氨基酸序列

上表5中，抗体a、b、c及d的轻链及重链可变区加下划线。

在另一个实施方案中，抗il-23a抗体包含seqidno:18的轻链序列及seqidno:19的重链序列。在另一个实施方案中，抗il-23a抗体包含seqidno:18的轻链序列及seqidno:20的重链序列。在另一个实施方案中，抗il-23a抗体包含seqidno:21的轻链序列及seqidno:19的重链序列。在另一个实施方案中，抗il-23a抗体包含seqidno:21的轻链序列及seqidno:20的重链序列。

在另一个实施方案中，抗il-23a抗体由seqidno:18的轻链序列及seqidno:19的重链序列组成。在另一个实施方案中，抗il-23a抗体由seqidno:18的轻链序列及seqidno:20的重链序列组成。在另一个实施方案中，抗il-23a抗体由seqidno:21的轻链序列及seqidno:19的重链序列组成。在另一个实施方案中，抗il-23a抗体由seqidno:21的轻链序列及seqidno:20的重链序列组成。

在进一步的实施方案中，抗il-23a抗体在由seqidno:22的氨基酸残基108至126及氨基酸残基137至151组成的表位处与人il23a结合。

在进一步的实施方案中，抗il23a抗体与本发明的抗体(例如本文所述的抗体a、抗体b、抗体c抗体d)竞争性结合人il-23a。可使用本领域中已知的竞争结合测定来测量抗体竞争性结合il23a的能力。

在一些实施方案中，抗il-23a抗体包含具有seqidno:10、11、12或13所示氨基酸序列的轻链可变区序列。在一些实施方案中，抗il-23a抗体包含具有seqidno:14、15、16或17所示氨基酸序列的重链可变区序列(参见以上表3和4)。这些抗体的cdr序列展示于表1及表2中。例如，抗il-23a抗体是具有seqidno:11/14、11/15、10/14或10/15的轻链可变区与重链可变区的组合的单克隆抗体。此类可变区可与人恒定区组合。

多核苷酸、载体、宿主细胞及重组方法

其它实施方案涵盖包含编码抗il-23a抗体的序列的分离的多核苷酸，和包含所述多核苷酸的载体、宿主细胞，和用于产生所述人源化抗体的重组技术。所述分离多核苷酸能够编码所述抗il-23a抗体的任何期望形式，包括例如全长单克隆抗体、fab、fab'、f(ab')2和fv片段。

包含编码抗il-23a抗体的序列的多核苷酸可与一种或多种本领域已知的调节或控制序列融合，且可含于本领域已知的适合的表达载体或宿主细胞中。编码重链或轻链可变域的每一多核苷酸分子皆可独立地与编码恒定域(例如人恒定域)的多核苷酸序列融合，从而使得能产生完整抗体。或者，可将多核苷酸或其部分融合在一起，从而提供用于产生单链抗体的模板。

对于重组生产，将编码抗体的多核苷酸插入可复制载体中以供克隆(扩增dna)或表达。多种适合表达重组抗体的载体是可用的。载体组分通常包括但不限于以下中的一项或多项：信号序列、复制起点、一个或多个标志物基因、增强子组件、启动子及转录终止序列。

抗il-23a抗体也可以融合多肽形式产生，其中抗体与异源多肽融合，例如信号序列或在成熟蛋白或多肽的氨基末端具有特异性裂解位点的其他多肽。所选的异源信号序列通常是可被宿主细胞识别及加工(即由信号肽酶裂解)的序列。对于不能识别并加工抗il-23a抗体信号序列的原核宿主细胞而言，信号序列可由原核信号序列取代。信号序列可以是例如碱性磷酸酶、青霉素酶、脂蛋白、耐热肠毒素ii前导序列等。对于酵母分泌，可用例如以下来取代天然信号序列：获得自酵母转化酶α-因子的前导序列(包括酵母菌属(saccharomyces)及克鲁维酵母属(kluyveromyces)α-因子前导序列)、酸性磷酸酶、白色念珠菌(c.albicans)葡糖淀粉酶或wo90/13646中所述的信号。在哺乳动物细胞中可使用哺乳动物信号序列以及病毒分泌前导序列(例如单纯疱疹病毒gd信号)。该前体区的dna在阅读框中与编码抗il-23a抗体的dna接合。

表达及克隆载体含有使载体能在一个或多个所选宿主细胞中复制的核酸序列。通常，在克隆载体中，此序列为使载体能独立于宿主染色体dna而复制的序列，且其包括复制起点或自主复制序列。用于多种细菌、酵母及病毒的此类序列为本领域所熟知。来自质粒pbr322的复制起点适用于大多数革兰氏阴性细菌，2-υ.质粒起点适用于酵母，且多种病毒起点(sv40、多瘤、腺病毒、vsv及bpv)可用于在哺乳动物细胞中克隆载体。通常，哺乳动物表达载体不需要复制起点组分(通常可能使用sv40起点，这仅是因为其含有早期启动子)。

表达及克隆载体可含有编码可选择标记物的基因以有助于对表达的鉴定。典型的可选择标记物基因编码如下蛋白：赋予对抗生素或其他毒素(例如氨苄青霉素、新霉素、甲氨蝶呤或四环素)的抗性的蛋白；或者是补体营养缺陷不足；或在其他备选方案中供应复合培养基中不存在的特定营养素，例如编码杆菌(bacilli)的d-丙氨酸消旋酶的基因。

选择策略的一个实例利用药物来阻止宿主细胞的生长。那些经异源基因成功转化的细胞产生赋予抗药性的蛋白，且因此可在该选择方案中存活。该显性选择的实例使用药物新霉素、霉酚酸及潮霉素。哺乳动物细胞的常用可选择标记物是那些使得能鉴定占据编码抗il-23a抗体的核酸的细胞的标记物，例如dhfr(二氢叶酸还原酶)、胸苷激酶、金属硫蛋白-i及-ii(例如灵长类动物金属硫蛋白基因)、腺苷脱氨酶、鸟氨酸脱羧酶等。首先通过在含有甲氨蝶呤(mtx)(dhfr的竞争性拮抗剂)的培养基中培养所有转化体来鉴定经dhfr选择基因转化的细胞。在采用野生型dhfr时，适宜的宿主细胞为dhfr活性缺陷的中国仓鼠卵巢(cho)细胞系(例如dg44)。

或者，用编码抗il-23a抗体、野生型dhfr蛋白及另一可选择标记物(例如氨基葡萄糖苷3'-磷酸转移酶(aph))的dna序列转化或共转化的宿主细胞(尤其是含有内源性dhfr的野生型宿主)可通过在含有针对所述可选择标记物的选择剂(例如氨基糖苷抗生素，例如卡那霉素、新霉素或g418)的培养基中使细胞生长来加以选择。参见例如美国专利第4,965,199号。

当使用酵母细胞作为宿主细胞来实施重组生产时，可使用存在于酵母质粒yrp7中的trp1基因(stinchcomb等，1979，nature282：39)作为可选择标记物。trp1基因为缺少在色氨酸中生长的能力的酵母突变体菌株(例如atcc第44076号或pep4-1)提供选择标记物(jones，1977，genetics85：12)。然后酵母宿主细胞基因组中trp1损伤的存在提供了有效环境以通过在不存在色氨酸时生长来检测转化。类似地，leu2p缺陷型酵母菌株(例如atcc20,622或38,626)通过具有leu2基因的已知质粒来补足。

另外，可使用源自1.6μm环形质粒pkd1的载体来转化克鲁维酵母。或者，已报导用于大规模产生重组牛凝乳酶的表达系统可用于乳酸克鲁维酵母(k.lactis.)(vandenberg，1990，bio/technology8：135)。还公开了通过克鲁维酵母属的工业菌株分泌成熟重组人血清白蛋白的稳定多拷贝表达载体(fleer等，1991，bio/technology9：968-975)。

表达及克隆载体通常含有宿主生物体可识别且与编码抗il-23p19抗体或其多肽链的核酸分子可操作连接的启动子。适用于原核宿主的启动子包括phoa启动子、β-内酰胺酶及乳糖启动子系统、碱性磷酸酶、色氨酸(trp)启动子系统及杂合启动子(例如tac启动子)。其他已知的细菌启动子也是适合的。用于细菌系统的启动子也可含有与编码抗il-23a抗体的dna可操作连接的shine-dalgamo(s.d.)序列。

已知多种真核启动子序列。事实上，所有真核基因皆具有富at区，其位于转录起始位点上游约25至30个碱基处。在许多基因的转录起始点上游70至80个碱基处发现的另一序列为cncaat区，其中n可以是任一核苷酸。在大多数真核基因的3'端处为aataaa序列，其可能是向编码序列的3'端添加多聚a尾部的信号。所有这些序列皆以合适方式插入真核表达载体中。

适用于酵母宿主的启动序列的实例包括以下酶的启动子：3-磷酸甘油酸酯激酶或其他糖酵解酶，例如烯醇化酶、甘油醛-3-磷酸脱氢酶、己糖激酶、丙酮酸脱羧酶、磷酸果糖激酶、葡萄糖-6-磷酸异构酶、3-磷酸甘油酸变位酶、丙酮酸激酶、磷酸丙糖异构酶、磷酸葡萄糖异构酶及葡糖激酶。

诱导型启动子的另一优点为通过生长条件来控制转录。这些包括以下酶的酵母启动子区：醇脱氢酶2、异细胞色素c、酸性磷酸酶、与氮代谢相关的衍生物酶、金属硫蛋白、甘油醛-3-磷酸脱氢酶及负责麦芽糖及半乳糖利用的酶。用于酵母表达的合适载体及启动子进一步阐述于ep73,657中。酵母增强子也可有利地与酵母启动子一起使用。

在哺乳动物宿主细胞中抗il-23a抗体自载体的转录受到例如获取自以下的启动子控制：病毒基因组，例如多瘤、鸡痘病毒、腺病毒(例如腺病毒2)、牛乳头瘤病毒、禽肉瘤病毒、细胞巨化病毒、逆转录病毒、乙肝病毒及猿猴病毒40(sv40)；异源哺乳动物启动子，例如肌动蛋白启动子或免疫球蛋白启动子；或热休克启动子，条件是所述启动子与宿主细胞系统兼容。

sv40病毒的早期及晚期启动子方便地以sv40限制性片段形式获得，其也含有sv40病毒复制起点。人细胞巨化病毒的立即早期启动子方便地以hindiiie限制性片段形式获得。使用牛乳头瘤病毒作为载体在哺乳动物宿主中表达dna的系统公开于美国专利第4,419,446号中。此系统的修改描述于美国专利第4,601,978号中。也可参见reyes等，1982，nature297：598-601，其公开了在来自单纯疱疹病毒的胸苷激酶启动子控制下在小鼠细胞中表达人p-干扰素cdna。或者，可使用劳斯氏肉瘤病毒(roussarcomavirus)长末端重复序列作为启动子。

可用于重组表达载体的另一可用元件为增强子序列，其用于提高高等真核生物的编码抗il-23a抗体的dna的转录。现已知多种增强子序列来自哺乳动物基因(例如珠蛋白(globin)、弹性蛋白酶、白蛋白、α-胎蛋白及胰岛素)。然而，通常使用来自真核细胞病毒的增强子。实例包括位于复制起点的迟侧(lateside)(bp100-270)的sv40增强子、细胞巨化病毒早期启动子增强子、位于复制起点迟侧的多瘤增强子及腺病毒增强子。关于激活真核启动子的增强元件的描述也可参见yaniv，1982，nature297：17-18。可将增强子剪接至载体中抗il-23a抗体编码序列的5'或3'位置处，但优选位于启动子的5'位点处。

用于真核宿主细胞(酵母、真菌、昆虫、植物、动物、人细胞或来自其他多细胞生物体的有核细胞)中的表达载体也可含有终止转录及稳定mrna所需的序列。所述序列一般可自真核生物或病毒dna或cdna的5'非翻译区获得，有时自其3'非翻译区获得。这些区域含有在编码抗il-23a抗体的mrna的非翻译部分中转录为聚腺苷酸化片段的核苷酸区段。一种可用的转录终止组分为牛生长激素聚腺苷酸化区。参见wo94/11026及其中所公开的表达载体。在一些实施方案中，人源化抗il-23p19抗体可使用chef系统来表达。(参见例如美国专利第5,888,809号，其公开内容通过提述并入本文。)

在本文载体中克隆或表达dna的合适的宿主细胞为上述原核细胞、酵母细胞或高等真核细胞。适用于此目的的原核生物包括真细菌，例如革兰氏阴性或革兰氏阳性生物体，例如：肠杆菌科(enterobacteriaceae)如埃希氏菌属(escherichia)(例如大肠杆菌)、肠杆菌属(enterobacter)、欧文氏菌属(erwinia)、克雷伯氏菌属(klebsiella)、变形杆菌属(proteus)、沙门氏菌属(salmonella)(例如鼠伤寒沙门氏菌(salmonellatyphimurium))、沙雷氏菌属(例如粘质沙雷氏菌(serratiamarcescans))及志贺氏菌属(shigella)，以及杆菌属(例如枯草芽孢杆菌(b.subtilis)及地衣芽孢杆菌(b.licheniformis)(例如于1989年4月12日出版的dd266,710中所公开的地衣芽孢杆菌41p))、假单胞菌属(pseudomonas)(例如铜绿假单胞菌(p.aeruginosa))及链霉菌属(streptomyces)。一个优选的大肠杆菌克隆宿主为大肠杆菌294(atcc31,446)，但其他菌株(例如大肠杆菌b、大肠杆菌x1776(atcc31,537)及大肠杆菌w3110(atcc27,325))也是适合的。所述实例是说明性而非限制性的。

除原核生物外，例如丝状真菌或酵母等真核微生物也是编码抗il-23a抗体的载体的合适的克隆或表达宿主。酿酒酵母(saccharomycescerevisiae)或常见的面包酵母(baker'syeast)为最常用的低等真核宿主微生物。然而，多种其他属、种及菌株是一般可得的且可用于本文中，例如粟酒裂殖酵母(schizosaccharomycespombe)；克鲁维酵母属宿主，例如乳酸克鲁维酵母(k.lactis)、脆壁克鲁维酵母(k.fragilis)(atcc12,424)、保加利亚克鲁维酵母(k.bulgaricus)(atcc16,045)、威克克鲁维酵母(k.wickeramii)(atcc24,178)、瓦尔特克鲁维酵母(k.waltii)(atcc56,500)、果蝇克鲁维酵母(k.drosophilarum)(atcc36,906)、耐热克鲁维酵母(k.thermotolerans)及马科斯克鲁维酵母(k.marxianus)；耶氏酵母属(yarrowia)(ep402,226)；巴斯德毕赤酵母(pichiapastoris)(ep183,070)；念珠菌属(candida)；里氏木霉(trichodermareesia)(ep244,234)；粗糙脉孢菌(neurosporacrassa)；许旺酵母属(schwanniomyces)，例如许旺酵母(schwanniomycesoccidentalis)；及丝状真菌，例如脉孢菌属(neurospora)、青霉属(penicillium)、弯颈霉属(tolypocladium)及曲霉属(aspergillus)宿主(例如构巢曲霉(a.nidulans)及黑曲霉(a.niger))。

表达糖基化抗il-23a抗体的合适宿主细胞源自多细胞生物体。无脊椎动物细胞的实例包括植物及昆虫细胞，包括例如多种杆状病毒株及变体及来自例如以下宿主的相应许可的昆虫宿主细胞：草地贪夜蛾(spodopterafrugiperda)(毛虫(caterpillar))、埃及伊蚊(aedesaegypti)(蚊)、白纹伊蚊(aedesalbopictus)(蚊)、黑腹果蝇(drosophilamelanogaster)(果蝇)及家蚕(bombyxmori)(蚕)。多种转染用病毒株可自公开途径获得，例如苜蓿银纹夜蛾(autographacalifornica)npv的l-1变体及家蚕npv的bm-5株，且所述病毒尤其可用于转染草地贪夜蛾细胞。

也可采用棉花、玉米、马铃薯、大豆、矮牵牛花、西红柿及烟草的植物细胞培养物作为宿主。

在另一个方面，抗il-23a抗体的表达在脊椎动物细胞中进行。脊椎动物细胞在培养(组织培养)中的繁殖已成为常规操作且技术广泛可得。可用哺乳动物宿主细胞系的实例是经sv40转化的猴肾cv1系(cos-7，atcccrl1651)、人胚肾系(293系或经亚克隆以供在悬浮培养中生长的293细胞，graham等，1977，j.genvirol.36：59)、幼仓鼠肾细胞(bhk，atccccl10)、中国仓鼠卵巢细胞/-dhfr1(cho，urlaub等，1980，proc.natl.acad.sci.usa77：4216；例如dg44)、小鼠睾丸支持(sertoli)细胞(tm4，mather，1980，biol.reprod.23：243-251)、猴肾细胞(cv1atccccl70)、非洲绿猴肾细胞(vero-76，atcccrl-1587)、人宫颈癌细胞(hela，atccccl2)、犬肾细胞(mdck，atccccl34)、水牛大鼠肝细胞(brl3a，atcccrl1442)、人肺细胞(w138，atccccl75)、人肝细胞(hepg2，hb8065)、小鼠乳房肿瘤(mmt060562，atccccl51)、tr1细胞(mather等，1982，annalsn.y.acad.sci.383：44-68)、mrc5细胞、fs4细胞及人肝细胞瘤系(hepg2)。

用上述用于产生抗il-23a抗体的表达或克隆载体来转化宿主细胞，并在常规营养培养基中培养，所述营养培养基经修改以适于诱导启动子、选择转化体或扩增编码期望序列的基因。

可在多种培养基中培养用于产生本文所述抗il-23a抗体的宿主细胞。市售培养基适用于培养宿主细胞，例如ham'sf10(sigma-aldrich公司，st.louis，mo.)、最小必需培养基((mem)，sigma-aldrich公司)、rpmi-1640(sigma-aldrich公司)及达尔伯克氏改良的伊格尔氏培养基(dulbecco'smodifiedeagle'smedium)((dmem)，sigma-aldrich公司)。另外，可使用以下文献中的一项或多项描述的任何培养基来作为宿主细胞的培养基：ham等，1979，meth.enz.58：44；barnes等，1980，anal.biochem.102：255；美国专利第4,767,704号、美国专利第4,657,866号、美国专利第4,927,762号、美国专利第4,560,655号、美国专利第5,122,469号、wo90/103430及wo87/00195。所述培养基中的任一项可根据需要补充有激素和/或其他生长因子(例如胰岛素、转铁蛋白或表皮生长因子)、盐(例如氯化钠、钙盐、镁盐及磷酸盐)、缓冲液(例如hepes)、核苷酸(例如腺苷及胸苷)、抗生素(例如庆大霉素)、微量元素(定义为通常以微摩尔范围的最终浓度存在的无机化合物)及葡萄糖或等效能量源。也可以包括本领域技术人员已知的适当浓度的其他补充物。培养条件，例如温度、ph等，是那些先前用于所选宿主细胞以供表达的条件，且对本领域技术人员而言是显而易见的。

在使用重组技术时，抗体可在细胞内、在周质空间中产生，或直接分泌至培养基中。若在细胞内产生抗体，则作为第一步骤可使细胞破裂以释放蛋白。可通过离心或超滤移除微粒碎片，即宿主细胞或溶解片段。carter等，1992，bio/technology10：163-167阐述了分离分泌至大肠杆菌壁膜间隙中的抗体的步骤。简言之，在乙酸钠(ph3.5)、edta及苯甲磺酰氟(pmsf)存在下经约30分钟使细胞糊剂解冻。可通过离心移除细胞碎片。倘若抗体分泌至培养基中，则通常首先使用市售蛋白浓缩滤器(例如amicon或milliporepellicon超滤单元)浓缩来自所述表达系统的上清液。在任一前述步骤中可包括例如pmsf等蛋白酶抑制剂以抑制蛋白水解，且可包括抗生素以防止外来污染物生长。可使用多种方法自宿主细胞分离抗体。

可使用(例如)羟基磷灰石色谱、凝胶电泳、透析及亲和色谱来纯化自细胞制备的抗体组合物，其中亲和色谱为常用纯化技术。蛋白a作为亲和配体的适合性取决于存在于抗体中的任一免疫球蛋白fc域的物种及同种型。蛋白a可用于纯化基于人γ1、γ2或γ4重链的抗体(参见例如lindmark等，1983j.immunol.meth.62：1-13)。推荐蛋白g用于所有小鼠同种型及人γ3(参见例如guss等，1986emboj.5：1567-1575)。亲和配体所附接的基质最经常为琼脂糖，但也可使用其他基质。机械上稳定的基质(例如可控多孔玻璃或聚(苯乙烯二乙烯基)苯)使得可达成较使用琼脂糖更快的流速及更短的处理时间。倘若抗体包含ch3域，则bakerbondabx^tm树脂(j.t.baker，phillipsburg，n.j.)可用于纯化。取决于欲回收的抗体，也可使用其他蛋白纯化技术，例如离子交换柱分级分离、乙醇沉淀、反相hplc、硅胶色谱、阴离子或阳离子交换树脂(例如聚天冬氨酸柱)上的肝素sepharose^tm色谱上的色谱、色谱聚焦、sds-page及硫酸铵沉淀。

在任何初步纯化步骤后，可使用ph为约2.5至4.5的洗脱缓冲液对包含目标抗体及污染物的混合物实施低ph疏水相互作用色谱，其通常在低盐浓度(例如约0-0.25m盐)处实施。

治疗用途

在另一实施方案中，本文所公开抗il-23a抗体可用于治疗如本文所述各种与il-23p19的表达有关的病症。在一个方面，用于治疗il-23相关病症的方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的抗il-23a抗体。

抗il-23a抗体或药物通过任何合适方式来施用，包括肠胃外、皮下、腹膜内、肺内及鼻内，且若需要局部免疫抑制治疗，则实施病灶内施用(包括灌注或以其他方式使移植物在移植前与抗体接触)。抗il-23a抗体或药物可以(例如)输注或推注形式来施用。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。另外，抗il-23a抗体适于通过脉冲输注适当施用，尤其是以抗体的递减剂量来施用。在一方面，通过注射来进行给药，最优选通过静脉内或皮下注射，这部分地取决于施用是短期施用还是长期施用。在一个方面，抗il-23抗体的给药通过皮下注射来实施。

在预防或治疗疾病时，抗体的合适剂量可取决于多种因素，例如如上文所定义欲治疗疾病的类型、疾病的严重程度及病程、施用抗体的目的是预防性还是治疗性、先前治疗、患者临床史及对抗体的响应，以及主治医师的判断。抗体一次性施用或经一系列治疗以适当方式施用患者。

本文所用术语“抑制”在与“改善”及“缓解”相同的背景中意指减轻疾病的一个或多个特征。

可以与良好医疗实践一致的方式对抗体进行配制、配量及施用。在此上下文中需考虑的因素包括所治疗的特定病症、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床病况、病因、药物的递送位点、施用方法、施用时间安排及从业医师所知的其他因素。欲施用抗体的“治疗有效量”可取决于所述因素，且为预防、改善或治疗与il-23表达有关的病症所需的最小量。

抗体可以任选与一种或多种当前用于预防或治疗所讨论的病症的药物一起配制。所述其他药物的有效量取决于抗il-23a抗体存在于配制物中的量、病症或治疗类型及上述其他因素。

il-23相关病症

抗il-23p19抗体或药剂可用于治疗或预防特征为例如因免疫细胞(例如淋巴细胞或树突状细胞)的不当活化所致的il-23表达异常的免疫病症。此il-23的异常表达可归因于例如il-23蛋白水平增加。

特征为免疫细胞的不当活化且可通过本文所述方法来治疗或预防的免疫疾病可根据例如该病症的超敏响应的类型来分类。所述反应通常可分为四类：过敏性反应、细胞毒性(细胞裂解性)反应、免疫复合物反应或细胞介导的免疫(cmi)反应(也称作延迟型超敏(dth)反应)。(参见例如fundamentalimmunology(williame.paul编辑，ravenpress，n.y.，第3版，1993))。免疫疾病包括炎性疾病及自身免疫疾病。

免疫疾病的实例包括以下疾病：银屑病、炎性肠道疾病，例如溃疡性结肠炎或克罗恩病，和脊椎关节炎，例如强直性脊柱炎、放射学阴性中轴脊椎关节炎、外周脊椎关节炎或银屑病性关节炎。

在一个方面，在本发明的上下文中，所述免疫疾病为银屑病。银屑病为皮肤的慢性炎性疾病，特征在于角质形成细胞分化功能失调和过度增殖，及炎性t细胞和树突细胞的显著积累。例如所述免疫疾病包括斑块状银屑病，例如慢性斑块状银屑病，例如中度至重度慢性斑块状银屑病，例如作为系统治疗或光疗的候选者的患者。在一个方面,所述免疫疾病为中度至重度斑块状银屑病，所述患者为对其它系统治疗(包括环孢菌素、甲氨蝶呤、补骨脂素或紫外线-a光(puva))没有响应或有禁忌症或不耐受的患者。

例如所述免疫疾病为包括掌脓疱性银屑病(palmarpustularpsoriasis)、滴状银屑病、皮褶性银屑病、脓疱性银屑病或红皮病型银屑病(也称为银屑病性红皮病)。

对于银屑病，疾病严重程度可表征如下：体表面积(bsa)涉及<5％视为轻度，5-10％视为中度，>10％视为重度。在一些情况下，使用银屑病面积和严重程度指数(pasi)测量疾病状态，严重程度指数(pasi)是以从0至72的得分范围对被银屑病影响的红斑、硬结、脱屑和bsa的复合测量。在一个方面，将达到pasi75(pasi75)(即在一定时间(例如12或16周)得分自基线降低75％)的患者的百分比用作银屑病治疗中(例如在银屑病治疗试验中)的主要终点。在一个方面，将达到pasi90(pasi90)(即在一定时间(例如第12或16周)得分自基线降低90％)的患者的百分比用作银屑病治疗中(例如在银屑病治疗试验中)的主要终点。

在一个方面，根据本发明的方法例如使用抗体a，在第12周达到pasi90的患者的百分比为至少60％，至少65％或至少70％。

在一个方面，将在一定时间(例如第12或16周)达到spga得分清除(得分0)，或基本清除(得分1)的患者的百分比用作银屑病治疗中(例如在银屑病治疗试验中)的主要终点。

在一个方面，用本发明的上下文中治疗的患者是具有稳定中度至重度慢性斑块状银屑病，伴随或不伴随涉及10％或更高的体表面积的银屑病性关节炎，具有疾病严重程度pasi等于或大于12和/或spga得分为中度及以上(得分至少为3)的患者。在一个方面，用本发明的内容治疗的患者是在治疗开始之前具有至少6个月的银屑病疾病持续时间的患者。

在一个方面，在本发明的上下文中，所述免疫疾病为银屑病性关节炎。对于银屑病性关节炎，指患者具有银屑病皮肤损伤或银屑病结合指甲营养不良病史，指的炎症(指炎)和特征性放射照相外观(关节边缘附近的不清楚的成骨(ill-definedossificationnearjointmargins))伴随类风湿因子的阴性血清试验。临床试验中的银屑病性关节炎的治疗功效经常使用如在类风湿性关节炎的试验中显著地使用的、达到美国风湿病学会(acr)复合测量疗效的患者的百分比来计量。acr20指在开始治疗后的一些时间点(例如在24周)与基线比较时，肿胀关节数和压痛关节计数达到至少20％的改善，以及5个acr核心套组测量中有3个改善20％。

在一个方面，(例如在24周)acr20响应者的百分比(美国风湿病学学会响应标准的20％改善)用作银屑病性关节炎治疗(例如银屑病性关节炎治疗试验)的主要终点。

在一个方面，免疫疾病为银屑病性关节炎，例如活性银屑病性关节炎，且所述抗il-23a抗体单独或与一种或多种非生物性dmard(改善疾病的抗风湿药物)组合使用，例如用以减少征象和症状。在一个方面，所述抗il-23a抗体用于或表明为抑制结构损伤的进展，和/或改善身体机能。

在一个方面，所述抗il-23a抗体单独或与甲氨蝶呤(mtx)组合使用用于银屑病性关节炎(例如活动性银屑病性关节炎)的治疗，例如在先前的非生物dmard治疗已经不足时。在一个方面，所述抗il-23a抗体用于降低利用x-ray测量的外周关节损伤的进展速度，和/或改善身体机能。

在一个方面，在本发明的上下文中，所述免疫疾病为中轴(脊椎)脊柱关节炎(ax-spa)，包括强直性脊柱炎(as，也称放射学ax-spa)和放射学阴性ax-spa。

在一个方面，在本发明的上下文中，所述免疫疾病为强直性脊柱炎。强直性脊柱炎(as)是主要涉及中轴骨骼和骶髂关节的炎性疾病。所述疾病的其它肌肉骨骼表现包括外周型关节炎和起止点炎(enthesitis)。关节外疾病包括葡萄膜炎、骨质疏松症、主要是瓣膜受累的心脏疾病、肾脏疾病、肺部疾病、胃肠道疾病和皮肤疾病。as主要为男性，男性比女性的比例为3:1。发作的高峰年龄通常在二十至三十岁。世界范围内as的流行度估算约为0.5％至0.07％。as患者可能失去他们的身体机能和工作能力，若不向所述患者施用合适的治疗，这可能显著影响其生活质量。

对于强直性脊柱炎，患者具有炎性背痛、不对称性外周关节炎、肌腱炎症(起止点炎)和关节外特征，如葡萄膜炎以及与人白细胞抗原b27的强遗传相关性。在一个方面，(例如在24周)强直性脊柱炎疾病活性得分40asdas40)的响应者的百分比用作强直性脊柱炎治疗(例如强直性脊柱炎治疗试验)的主要终点。

在一个方面，在本发明的上下文中，所述免疫疾病为放射学阴性中轴脊椎关节炎(ax-spa)。放射学阴性中轴脊椎关节炎(一种比as更新近定义的实体)被视为是代表了与as相同的病理学过程的较早表现形式，尽管逐渐认识到一些患者(尤其是女性)可能未进展为放射照相学疾病且因此可视为具有此疾病的不同亚型。

药物组合物及其施用

可将包含抗il-23a抗体的组合物施用于处于患有免疫病症的风险的受试者。本文所用术语“受试者”意指可施用抗il-23a抗体的任何哺乳动物患者，包括例如人及非人哺乳动物，例如灵长类动物、啮齿类动物及狗。明确意欲使用本文所述方法治疗的受试者包括人。在免疫病症的预防或治疗中，抗体可单独或与其他组合物组合施用。

用于这些药物组合物中的抗il-23a抗体如本文所述，例如抗体a、抗体b、抗体c或抗体d。

多种递送系统是已知的且可用来施用抗il-23a抗体。引入方法包括但不限于真皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外及经口途径。所述抗il-23a抗体可通过例如输注、推注或注射来施用，且可与例如化疗剂等其他生物活性剂一起施用。施用可以是全身性或局部的。在一个实施方案中，所述施用通过皮下注射进行。可在例如预填充的注射器中制备用于注射的配制物，其可每隔一周施用一次。

在具体实施方案中，所述抗il-23a抗体通过注射、借助导管、借助栓剂或借助植入体来施用，所述植入体是有孔、无孔或凝胶状材料，其包括膜(例如硅橡胶(sialastic)膜)或纤维。通常，在施用组合物时，使用抗il-23a抗体或药剂不吸附的材料。

在其他的实施方案中，所述抗il-23a抗体以控释系统来递送。在一个实施方案中，可使用泵(参见例如langer，1990，science249:1527-1533；sefton，1989，crccrit.ref.biomed.eng.14:201；buchwald等，1980，surgery88:507；saudek等，1989，n.engl.j.med.321:574)。在另一实施方案中，可使用聚合材料。(参见例如medicalapplicationsofcontrolledrelease(langer及wise编辑，crcpress，bocaraton，fla.，1974)；controlleddrugbioavailability，drugproductdesignandperformance(smolen及ball编，wiley，newyork，1984)；ranger及peppas，1983，macromol.sci.rev.macromol.chem.23:61。也参见levy等，1985，science228:190；during等，1989，ann.neurol.25:351；howard等，1989，j.neurosurg.71:105。)其他控释系统论述于例如langer(如上文)中。

抗il-23p19抗体通常以包含治疗有效量的抗体及一种或多种药学上相容的成分的药物组合物形式来施用。

在典型的实施方案中，根据常规操作将药物组合物配制为适用于静脉内或皮下施用于人的药物组合物。通常，用于通过注射施用的组合物是存在于无菌等渗水性缓冲液中的溶液。若需要，药物还可包含增溶剂及局部麻醉剂(例如利诺卡因(lignocaine))以减轻注射部位的疼痛。通常，各成分单独或混合在一起以单位剂型来供应，例如作为冻干干粉或无水浓缩物存在于例如安瓿或药囊等标明活性剂的量的密封容器中。若药物要通过输注来施用，则可将其分配至含有无菌药物级水或盐水的输注瓶中。倘若药物通过注射来施用，则可提供含有注射用无菌水或盐水的安瓿以使得可在施用之前混合各成分。

此外，可以以药物试剂盒形式来提供药物组合物，所述试剂盒包含：(a)含有呈冻干形式的抗il-23a抗体的容器，及(b)含有药学上可接受的注射用稀释剂(例如无菌水)的第二容器。所述药学上可接受的稀释剂可用于重建或稀释冻干的抗il-23a抗体。任选地，该容器可附带有监管药物或生物产品的制造、使用或销售的政府机构所规定形式的公告，该公告显示政府机构已批准其用于人施用的制造、使用或销售。

本发明的上下文中使用的药物组合物的实例公开于下文的实施例4中。

本发明在下列实施例中进一步加以描述，所述实施例不意欲限制本发明的范围。

实施例

实施例1：临床研究

实施例1a、1b和1c中显示的结果源自相同的临床研究。

实施例1a：研究

本研究评估了在患有中度至重度斑块状银屑病的患者中，抗体a对比优特克单抗(ustekinumab)的功效和安全性。

166名患者被随机分配三种给药方案之一：抗体a(18mg单次注射；于第0和第4周，90或180mg)或优特克单抗(45或90mg)。评估了pasi(银屑病面积和严重程度指数)、spga(静态医师整体评分(staticphysicianglobalassessment))和安全性参数。主要终点为在第12周达到pasi90(达到pasi得分自基线≥90％的降低)，和比较两种最高剂量的抗体a(合并)与优特克单抗的初步分析。

初步分析显示抗体a优于优特克单抗(抗体a的pasi90响应率为77.1％，对比优特克单抗为40％[p<0.0001])。有90.4％的抗体a患者达到spga得分为0(清除)或1(基本清除)，相比之下的优特克单抗患者为67.5％。在45.8％的抗体a患者和17.5％的优特克单抗患者中达到了损伤的完全清除(pasi100)。治疗组之间的ae相似，无药物相关重度或严重ae(不良事件)。

在患有中度至重度斑块状银屑病的患者中，抗体a对il-23p19的选择性阻断与比优特克单抗更优良的临床响应相关。

实施例1b：研究

目的：在患有中度至重度斑块状银屑病的患者(包括患有和未患有并发的银屑病性关节炎(psa)的患者)中，评估了作为选择性il-23p19拮抗剂单克隆抗体的抗体a的功效和安全性并与优特克单抗相比较。

方法：在本项2期研究中，166名患者被随机分配(比例1:1:1:1)接受如下三种给药方案之一的皮下注射：抗体a(于第0周，18mg单剂量；于第0、4和16周，90或180mg)或优特克单抗(于第0、4和16周，45或90mg)。用银屑病面积和严重程度指数(pasi)评估皮肤损伤，主要终点为12周的pasi90(自基线90％的改善)。在并发psa(由风湿病学家诊断或疑似)的患者中，使用基线处和第4、12和24周的视觉模拟量表(visualanaloguescale)(疼痛-vas)评估疼痛。在此项中期分析中，所有患者完成了第12周访视；在第12周后有不完整数据。

结果：在18、90和180mg组中，分别有32.6％(14/43)、73.2％(30/41)和81.0％(34/42)的抗体a患在第12周时者达到pasi90响应的主要终点，而优特克单抗患者有40.0％(16/40)。对在抗体a18、90和180mg组和优特克单抗之间的，在第12周的pasi90反应的双侧cochran-mantel-haenszel(分层卡方)检验分别给出了0.4337、0.0013和<0.0001的p值。166名患者中的46(27.7％)名并发psa。在抗体a18、90和180mg剂量组的患者中，在第12周疼痛-vas自基线降低的中值百分比分别为31.9％、70.2％和58.4％，与优特克单抗-治疗患者为57.3％相比。在抗体a18、90和180mg剂量组的患者中，分别有29％(2/7)、73％(8/11)和50％(6/12)达到在第12周疼痛-vas(上文所定义)超过50％的降低，与优特克单抗-治疗患者为54％(7/13)相比。图1表明，早在4周就观察到疼痛-vas得分的减少，并维持整个24周(数据不完整)。治疗组之间的不良事件(ae)相似，无药物相关重度或严重ae。

结论：在患有中度至重度斑块状银屑病的患者中，对于皮肤损伤，抗体a对il-23p19的选择性阻断与比优特克单抗更优良的临床响应相关。在患有psa的患者中，也观察到与优特克单抗相比的疼痛-vas的数值的改善。

在以上研究中，还确定了在第12周的pasi50、pasi75和pasi100响应。其显示，在18、90和180mg组的抗体a患者中，在第12周达到pasi50的患者的比例分别为93、95％和100％，而优特克单抗患者为87％。随时间的pasi50达到示于图2中。

其还显示，在18、90和180mg组的抗体a患者中，在第12周达到pasi75的患者比例分别为76％、90％和98％，而优特克单抗患者为68％。随时间的pasi75达到示于图3中。

其还显示，在18、90和180mg组的抗体a患者中，在第12周达到pasi100的患者的比例分别为18％、41％和49％，而优特克单抗患者为15％。随时间的pasi100达到示于图5中。

随时间的pasi90达到示于图4中。

实施例1c：研究

本研究评估了在患有中度至重度慢性斑块状银屑病的患者中，与优特克单抗相比，用选择性il-23p19抑制剂(抗体a)治疗后临床响应的发作和持续时间。

材料&方法：在这项多中心、随机、双盲(在抗体a剂量组内)的ii期研究中，166名患有中度至重度慢性斑块状银屑病的患者被分配接受如下皮下注射：三种不同给药方案的抗体a(18mg单次注射；于第0、4和16周，90或180mg)，或是优特克单抗(于第0、4和16周，45或90mg，基于体重)。于如下时间处评估了pasi：第0、1、2、4、6和8周，然后每4周共48周。在所有的访视中通过记录不良事件(aes)评估安全性。

结果：在90mg和180mg抗体a组(arm)中，分别有66％(27/41)和86％(36/42)的患者在第24周达到pasi90，相比之下接受优特克单抗的患者有55％(22/40)。在90和180mg抗体a组中，有41％(17/41)和57％(24/42)的患者达到损伤的完全清除(pasi100)，相比之下接受优特克单抗的患者有28％。在90和180mg抗体a组的患者中，至pasi90发作的时间约为优特克单抗组的两倍快(至pasi90发作的中值天数分别＝57天[在两个抗体a剂量组中；～8周]对比113天[～16周]，p＝0.0016[90mg]和p<0.0001[180mg])。在90和180mg抗体a组中，达到pasi90的患者维持该响应比接受优特克单抗的患者更久(至50％的患者具有第一次pasi90损失的天数分别＝337天[在两个抗体a剂量组中；～48周]对比253天[～36周])。治疗组之间的ae相似，并且没有针对任何ae的剂量响应关系。7名患者报告了严重ae(4名在18mg抗体a组中，2名在90mg抗体a组中，一名在优特克单抗组中)；均视为与研究药物不相关。

同一研究显示：抗体a具有快速发作的效果，在第4周时有69％和66％的患者达到pasi50(180mg和90mg，分别)，对比优特克单抗患者有45％。在第8周时，有83％和80％的抗体a患者(180mg和90mg，分别)达到了pasi75，对比优特克单抗患者有60％。在第12周时，对于180mg和90mg抗体a组，达到pasi90(主要终点)的患者的比例为81％和73％，对比优特克单抗为40％。体重对抗体a的功效的影响不大。在第20周，90％和76％的抗体a患者(180mg和90mg，分别)达到pasi90，对比优特克单抗为55％；且62％和51％的抗体a患者具有完全的损伤清除(pasi100)，对比优特克单抗患者为25％。对于180mg和90mg抗体a剂量组，在第36周后临床响应持续在高水平。在具有psa的患者中，观察到用抗体a(180mg和90mg，合并)比优特克单抗(68％对比57％)在第12周疼痛有更大的降低。在患有银屑病性关节炎的患者中，通过视觉模拟量表评估疼痛，并以自基线的中值百分比变化的形式表达。

结论：相比于用优特克单抗阻断il-12和il-23，利用抗体a选择性阻断il-23证明了优良的功效，更快速的发作和更长的响应持续时间。

在同一研究中，于第0、12、24和48周完成了皮肤病学生活质量指数(dlqi)和euroqol-5d(eq-5d)。在第12和24周，将dlqi总得分(描述性分析，通过vanelteren试验)的自基线的中值百分比变化与优特克单抗进行比较。还评估了达到dlqi得分0或1的患者的比例。描述性分析了eq-5d指数得分。报告了对于合并的90mg和180mg组的抗体a的结果。

在基线处，与随机接受优特克单抗的患者的中值dlqi得分为16.0相比，随机接受抗体a的患者的中值dlqi得分为13.0。两个治疗组中的平均eq-5d指数得分为0.7。在第12周，接受抗体a的患者的dlqi得分改善的中值百分比大于接受优特克单抗的患者(分别为100％对比90.6％；p＝0.0304)。抗体a患者在第24周具有dlqi得分为0或1的患者比例为80％，相比之下优特克单抗患者为61％。在第12周，观察到抗体a患者的平均eq-5d得分改善比优特克单抗患者大50％(分别为0.3对比0.2)。这在第24周持续。

在患有中度至重度斑块状银屑病的患者中，与用优特克单抗相比，利用抗体a选择性阻断il-23证明了优良的功效，并提供了qol结局的显著改善。

在同一研究中评估了抗体a对治疗头皮、掌跖和指甲银屑病的功效。

银屑病头皮严重程度指数(pssi)和掌跖银屑病面积和严重程度指数(ppasi)分别用于评价头皮和掌跖银屑病。指甲银屑病严重程度指数(napsi)仅对手进行评估。评估在如下时间进行：基线处(对在基线时具有症状的患者)和第1、2、4、6、8、12周处，及每4周进行直至第48周。被记录为没有征象或症状的患者在该次访视中分配到0的总得分。将抗体a(90mg和180mg，合并)的自基线的中值百分比改善与优特克单抗进行比较。

154名(92.8％)患者具有头皮银屑病，42名(25.3％)患者具有掌跖银屑病，96名(57.8％)患者具有指甲银屑病。头皮和掌跖疾病响应迅速；在第2周时，抗体a-治疗的患者显示了pssi和ppasi自基线50％和51％的改善，相比之下优特克单抗治疗的患者为37％和30％。在第6周时，抗体a和优特克单抗组两组中的患者具有头皮银屑病的完全清除，该效果在整个研究期间维持。对于ppasi，在第6周抗体a组观察到完全清除，在第16周优特克单抗组观察到完全清除，并在整个研究期间维持。指甲疾病解决得更加缓慢，在第6周，抗体a组的napsi有30％改善，相比之下优特克单抗组为0％。在第12周时，抗体a和优特克单抗对napsi的改善分别为41％和36％，且在第24周时，napsi的改善分别为61％和67％。

利用抗体选择性阻断ail-23证明了在治疗头皮、掌跖和指甲银屑病方面的有希望的疗效，且提示与优特克单抗相比，用抗体a可以实现更快速的改善。

实施例2：功效的评估

以本文描述的剂量和给药方案向患者施用抗体a。通过一个或多个以下终点评估抗体a的功效，其使用已知的方法来确定。例如，在施用后的第4、6、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、76或104周的一个或多个处测量终点，或如下所述测量终点。

银屑病：

●例如在第12周，达到pasi得分自基线≥90％的降低(pasi90)。

●例如在第12和24周，达到pasi得分自基线≥75％的降低(pasi75)。

●例如在第12周，达到pasi得分自基线100％的降低(pasi100)。

●例如在第12周，达到pasi得分自基线≥50％的降低(pasi50)。

●例如在第24周达到pasi90。

●例如在第12周达到spga清除或基本清除。

●例如在第12周pasi自基线降低的百分比。

●至pasi50响应损失的时间。该终点如下计算：从第一次治疗起，至达到该响应后第一次pasi得分与基线相比的<50％降低。

其它终点如下所述：

●例如在第4、6、8、16、20、28、32、36、40、44、48周，达到pasi90和pasi75。

●例如在第4、6、8、16、20、24、28、32、36、40、44、48周，达到pasi100、pasi50和pasi自基线降低的百分比。

●例如在第4、6、8、16、20、24、28、32、36、40、44、48周达到spga清除或基本清除。

●至pasi50响应发作(从第一次治疗至第一次pasi得分与基线相比≥50％的降低)时间。

●例如在第4、6、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48周，napsi(指甲银屑病严重程度指数)、pssi(银屑病头皮严重程度指数)和ppasi(掌跖银屑病面积严重程度指数)的自基线的百分比变化。

●例如在第4、12、24、36、48周的pgar(患者的整体评估评级)和pai(患者的发痒(itch)评估)的自基线的变化。

●例如在第12周疼痛-vas自基线的变化(在仅患有银屑病性关节炎的患者的亚组中)。

●例如在第4、6、8、12、16、20、24、48周皮肤病学生活质量指数(dlqi)自基线的变化。

●例如在第12周eq-5d(euroqol组问卷(euroqolgroupquestionaire))vas得分(视觉模拟量表)自基线的变化。

●例如在第12周的eq-5d指数得分自基线的变化。

●例如在第12周，达到皮肤病学生活质量指数(dlqi)得分0或1的患者比例。

●例如在第16周，使用pss(银屑病症状量表)中的总得分评价的银屑病症状自基线的变化。

●例如在第16周达到pss的总得分为0。

银屑病性关节炎(例如在第4、6、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、76、104周的一个或多个处评估的响应)：

●例如在第4、6、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48周，银屑病性关节炎筛选和评价(pase)问卷。

●例如在第4、6、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48周，美国风湿病学学会(americancollegeofrheumatology)响应标准的20％改善(acr20)。

●美国风湿病学学会响应标准的50％和70％改善(acr50和acr70)。

●临床疾病活性指数(cdai)。

●28-关节计数的疾病活性得分(das28)。

●以全部20个指中被感染的数目(范围为0到20个指(手指和脚趾)，每个指存在或不存在)评估指炎(整个指肿胀)。

●起止点炎(腱和韧带插入的炎症，通过利兹(leeds)起止点炎指数(lei))的6个部位是否存在压痛(tenderness)而评估的)。

●单独的acr组分，包括压痛或疼痛关节数、肿胀关节数。

●患者对疾病活性和关节疼痛的整体评价。

●医生对疾病活性的整体评价。

●对健康评估问卷–失能指数(haq-di)，健康评估问卷–失能指数(haq-di)的响应。

●c-反应蛋白水平。

●红细胞沉降率。

●患者报告的结局测量包括巴斯(bath)强直性脊柱炎疾病活性指数(basdai)。巴斯强直性脊柱炎疾病活性指数(basdai)的得分。

●医学结局研究36条简易格式建库调查第二版(sf-36)。

●银屑病症状详表。

●例如在第24、52、104周改良的总sharp得分(mtss)。

●压痛关节数。

●肿胀关节数。

●患者对疼痛的评价，

●患者对失能水平的评价。

●急性期反应物(c-反应蛋白或红细胞沉降率)，

●患者对疾病的整体评价。

●医生对疾病的整体评价。

●最小疾病活性(mda)。

●复合银屑病性疾病活性指数(cpdai)。

●银屑病面积和严重程度指数(pasi)自基线的百分比变化(pasi75/90/100)。

●改良的指甲银屑病严重程度指数(mnapsi)。

●银屑病性关节炎生活质量(psaqol)。

●慢性病治疗-疲乏的功能性评估(facit-f)。

●例如在第24、52和104周银屑病性关节炎磁共振成像评分系统(psamris)。

对于强直性脊柱炎和放射学阴性ax-spa(例如在第4、6、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48，52，76，104周中的一个或多个处评估的响应)：

●患者报告的炎症症状。

●急性期反应(活细胞沉降率[esr]或crp)。

●巴斯强直性脊柱炎疾病活性指数(basdai)。basdai得分与基线相比的变化。

●强直性脊柱炎疾病活性得分(asdas)。asdas得分与基线相比的变化。

●巴斯强直性脊柱炎功能指数(basfi)。basfi得分与基线相比的变化。

●巴斯强直性脊柱炎计量学指数(basmi)。通过basmi得分评估的脊椎移动性与基线相比的变化。

●磁共振成像(mri)，例如在第24、52、104周。

●asas40响应。

●asas5/6响应。

●asas部分缓解标准。

●asas20响应

●外周关节计数(tjc和sjc)与基线相比的变化。

●entheseal得分(mases)与基线相比的变化。

●强直性脊柱炎疾病活性得分(asdas)的得分与基线相比的变化。

●至维持损失的时间。

●至治疗后恶化的时间。

●至维持损失的时间。

●强直性脊柱炎生活质量量表(asqol)。

实施例3：药代动力学终点

为了确定抗il-23a抗体(如抗体a)的药代动力学参数，使用本领域已知的方法评价了以下参数：

●最大测量血浆浓度(cmax)

●从给药至所述最大血浆浓度的时间(tmax)

●治疗的时间间隔的血浆浓度-时间曲线下面积(auc0-t)

●从0外推至无穷大的时间间隔的血浆浓度-时间曲线下的面积(auc0-∞)

●终末半衰期(t1/2)

●群体药代动力学。

实施例4：药物组合物

适合于本发明抗体的制剂的实例如下所示。以下制剂中使用的抗体例如为抗体a、抗体b、抗体c或抗体d。

制剂1：

制剂1的ph通常在ph6.0至7.0的范围，例如ph为6.5。该制剂尤其适合于静脉内施用。

使用的赋形剂的分子量(mw以g/mol计)：琥珀酸二钠＝270.14g/mol；琥珀酸＝118.09g/mol；氯化钠＝58.44g/mol。

所述制剂的容量渗透摩尔浓度为300+/-30mosmol/kg，如使用osmomat030(gonotecgmbh，berlin，germany)所确定的。所述制剂在20℃处的密度约为1.0089g/cm³，如使用测量单元dma4500(antonpaargmbh，ostfildern-scharnhausen，germany)所确定的。

制剂2：

制剂2的ph通常范围为ph5.5至6.5，例如5.5至6.1，例如ph为5.8。该制剂尤其适合于皮下施用。

使用的赋形剂的分子量(mw，以g/mol计)：

mw：琥珀酸(c4h6o4)＝118.09g/mol

mw：六水合琥珀酸二钠(c4o4na2h4x6h2o)＝270.14g/mol

mw：山梨醇＝182.17g/mol

mw：聚山梨醇酯20＝1227.72g/mol

所述制剂的容量渗透摩尔浓度为300+/-30mosmol/kg，如使用osmomat030(gonotecgmbh，berlin，germany)所确定的。所述制剂在20℃处的密度约为1.040g/cm³，如使用测量单元dma4500(antonpaargmbh，ostfildern-scharnhausen，germany)所确定的。

制剂3：

制剂3的ph通常范围为ph5.5至6.5，例如5.5至6.1，例如ph为5.8。该制剂尤其适合于皮下施用。

使用的赋形剂的分子量(mw，以g/mol计)：

mw：山梨醇＝182.17g/mol

mw：聚山梨醇酯20＝1227.72g/mol。

所述制剂的容量渗透摩尔浓度为300+/-30mosmol/kg，如使用osmomat030(gonotecgmbh，berlin，germany)所确定的。

序列表

<110>勃林格殷格翰国际有限公司(boehringeringelheiminternationalgmbh)

<120>治疗炎性疾病的方法

<130>09-0639-wo-1

<140>

<141>

<150>62/235,631

<151>2015-10-01

<150>62/204,520

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<151>2015-03-19

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<151>2015-03-10

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<160>22

<170>patentin版本3.5

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