本发明属于药物组合物领域，具体涉及一种治疗冻伤的药物组合物。
背景技术：
：冻疮是冬季最常见疾病之一。冬令之时寒冷侵袭气血运行不畅，筋脉阻隔，气血凝滞肌肤而致冻疮。冻疮指寒冷所致比较严重局限性皮肤炎症损害。冻疮具有病程长，反复发作等特点，发病时，手足等末端患处灼痒、热持。根据冻伤程度可分为3度，I度(红斑性冻疮)；II度(水疱性冻疮)；III度(坏死性冻疮)。近年来，中西医结合治疗冻疮效果较好。中医认为冻疮患者体质多阳虚，故气血运行不畅，凝滞脉络，久之肌肤失养，阴毒久伏于脉络，是导致冻疮反复发作的机理。冻疮是由于寒冷潮湿引起的局部小动脉痉挛性收缩所致，从病因学角度来看，冻疮形成的原因分为内因和外因，内因主要指机体自身的功能状态，外因主要指环境温度、湿度、防护措施等。自主神经紊乱，肢端血循环不良、手足多汗、营养不良等一些慢性消耗性疾病引起。据相关资料统计，我国每年有三亿多人在冬天受到冻疮的困惑，一般在气温5℃以下发生，至春季气候转暖后自愈，但入冬后又易再发。许多人一旦患冻疮后，每年冬季复发。冻疮以幼儿、小学生最多见。手足、耳廓部位最易发生。鉴于上述综述，研制一种治疗冻疮效果较好的中西医结合药物具有重要价值。技术实现要素：基于上述需求，本发明的目的是提出一种治疗冻疮的中西药结合的外用贴。本发明的另一目的是提出制备所述外用贴的方法。本发明的第三个目的是提出所述外用贴的应用。实现本发明目的的具体技术方案为：一种治疗冻疮的外用贴，所述外用贴的有效成分由以下重量份的药物组成：樟脑15-25份、冰片15-25份，桂枝20-30份，分析纯氧化锌0.1-0.5份，地塞米松0.001-0.005份。优选地，所述外用贴的有效成分由以下重量份的药物组成：樟脑20份、冰片20份，桂枝20-30份，分析纯氧化锌0.200份，地塞米松0.0015份。其中，所述氧化锌优选为分析纯氧化锌。进一步地，所述外用贴还含有甘油0.05-0.2重量份。更优选地，一副外用贴的有效成分的质量为60-80g。本发明所述的治疗冻疮的外用贴的制备方法，是将樟脑、冰片，桂枝，分析纯氧化锌，地塞米松混合加入到超微粒粉碎机，研磨1000-3000r.pm，再加入甘油，继续研磨成为膏状。进一步地，所述的制备方法，采用以下方法制备：1)原材料预处理：原料中的樟脑、冰片，桂枝用少量水冲洗，干燥后与氧化锌，地塞米松混合，粉碎成超微颗粒；2)充分混合：将预处理后的药物，加入甘油，在常温下充分混合。其中，步骤1)中利用超微粒粉碎机，所述超微粒粉碎机的转速在1000-3000r.pm范围内。本发明所述的外用贴在制备治疗冻疮的药物中的应用。本发明提出的冻疮外用贴，其使用时间是冬至至次年清明，每年可连续使用直至根治。该冻疮外用贴的使用方法：I度(红斑性冻疮)：皮肤浅表冻疮。局部皮肤发白，继而红肿，可有局部发痒、刺痛、感觉异常等，利用外用冻疮贴涂在冻疮局部，局部捂热，一日2-3次。II度(水疱性冻疮)：皮肤全层冻疮。损伤达皮肤深层，局部红肿明显，可出现水疱，内有血清样或血性液体，疼痛剧烈，数日内水疱干枯，2-3周内形成黑色干痂，脱落后创面愈合。利用酒精消毒伤口，将外用冻疮贴均匀涂抹在伤口局部，局部捂热，一日3-4次。III度(坏死性冻疮)：皮肤和皮下组织冻疮。其损伤达皮肤深层、皮下组织或肌肉骨骼，多在伤后3～7天出现水疱，损伤部位呈紫黑色，周围组织水肿，疼痛明显，肢体活动受限，约7天后出现干性坏疽，感觉和功能完全丧失，创面愈合慢；2-3周后，冻伤坏死组织与正常组织分离，常留下瘢痕与功能障碍。利用酒精消毒伤口，将外用冻疮贴均匀涂抹在伤口局部，局部捂热，一日5-6次。冻疮消肿止痒后，继续使用冻疮外用贴，直至局部皮肤结构功能完全恢复。药理分析：冻疮是由气血运行不畅，凝滞脉络，久之肌肤失养，阴毒久伏于脉络所致，故：用消肿止痛的樟脑，促进局部血液循环活血化瘀的冰片，温通经脉的桂枝，收敛保护干燥的分析纯氧化锌，抗菌消炎的地塞米松。诸药合用，达到活血化瘀，促进血液循环，消肿止痛，温通筋脉，收敛保护干燥，抗菌消炎的作用。本发明的有益效果在于：本发明提出的冻疮外用贴能发挥消肿止痛，促进局部血液循环活血化瘀，温通经脉，收敛保护干燥，抗菌消炎等作用，从中医辨证的角度充分结合人工研发药物，最大限度的发挥治疗冻疮的效用，并且制备成本低廉，设备简单。本发明的有益效果为：本发明源于我国中医药理论和现代药理的研究成果，对经典药方进行总结和推陈出新，得到中药组合物及其制备方法。该组合物经过药效学研究、临床实践治疗应用，表明是一种疗效确切、无不良反应的治疗高血压的中药组合物。具体实施方式以下优选实施方式用于说明本发明，但不应理解为对本发明的范围的限制。实施例1冻疮古称为“涿”，首见于《五十二病方》，当时已有外洗，外敷，按摩等多种外治方法。隋《诸病源候论》始称其为“冻疮”，并阐明其病因病机：“严冬之月，触冒风雪寒毒之气，伤于肌肤，气血壅涩，因即涿冻，赤疼痛，便成冻疮”。本实施例中，自制中西医结合组方由樟脑，冰片，桂枝，分析纯氧化锌，地塞米松、甘油组成，组方中各药剂量为：樟脑20g、冰片20g，桂枝25±2g，分析纯氧化锌200mg，地塞米松1.5mg，甘油100mg研粉末使用。诸药合用，达到活血化瘀，促进血液循环，消肿止痛，温通筋脉，收敛保护干燥，抗菌消炎的作用。本实验探讨自制中西医结合组方防治冻疮的治疗作用。1.材料本实施例的中西医结合组方由樟脑，冰片，桂枝，分析纯氧化锌，地塞米松、甘油组成，药材购于湖南中医药大学第一附属医院，组方中各药剂量樟脑20g、冰片20g，桂枝25±2g，分析纯氧化锌200mg，地塞米松1.5mg，甘油100mg。硫化钠，10％水合氯醛，乙醇为分析纯，均由湖南中医药大学实验室提供。SD大鼠30只(体重160-200g，雌雄兼用)购于斯莱克景达实验动物有限公司。大鼠血栓戊烷B2(TXB2)、大鼠6-酮-前列腺素F1α(6-k-PGF1α)ELISA试剂盒，所有受试动物饲养于湖南中医药大学SPF级动物房中，饲养环境温度23-25℃，相对湿度40％-70％，昼夜明暗交替(12h/12h)，自由摄食饮水。2.药物制备利用药磨子将樟脑20g、冰片20g，桂枝25±2g稍用水冲洗，与分析纯氧化锌200mg，地塞米松1.5mg用超微粒粉碎机(配备变频器，转速在1000-3000r.pm范围内可调)混合研磨为超微粒细末，加入甘油100mg，继续研磨充分成膏状，将药膏涂抹在透风的纱布上，冷藏备用。3.药效实验动物分组：将30只SD大鼠随机分成三组，空白组10只、模型组10只、药物组10只。模型建立[1]将大鼠固定于固定架上，用10％水合氯醛(0.3ml/100g)腹腔注射麻醉大鼠，3-5min后用脱毛膏脱去大鼠背部两侧试验部位背毛，大小直径4cm左右的圆形区域。用8％硫化钠溶液快速涮洗试验部位，2-3min后被毛溶解成糊状，用湿纱布擦洗干净，脱毛后立即用温水彻底洗净，使试验部位皮肤裸露，备用。将准备好的1元钱硬币全部浸入液氮罐中15min，使其充分冷却至-196℃，将备好皮的大鼠房屋液氮罐旁边以减少实验误差，然后取出1元硬币。立即将其紧贴大鼠背部一侧试验部位，造成皮肤局部冻伤。硬币直径25mm、厚2mm，致伤范围以此大小作为1个疮面，致伤时间8s。药效评价方法选择：复温第二天药物组给与自制药物涂擦，连续5d。第7天采用冻疮治疗前后皮肤外观比较、抗炎-肿胀度检查法、微循环血液流变性影响等方法综合评价自制组方的防治冻疮的效果。冻疮治疗前后皮肤外观描述：通过皮损处红斑大小、肿胀程度、水疱及糜烂等外观改变，评价冻疮康复情况。冻疮分度[2]I度(红斑性冻疮)：皮肤浅表冻疮。局部皮肤发白，继而红肿，可有局部发痒、刺痛、感觉异常等。II度(水疱性冻疮)：皮肤全层冻疮。损伤达皮肤深层，局部红肿明显，可出现水疱，内有血清样或血性液体，疼痛剧烈，数日内水疱干枯，2-3周内形成黑色干痂，脱落后创面愈合。III度(坏死性冻疮)：皮肤和皮下组织冻疮。其损伤达皮肤深层、皮下组织或肌肉骨骼，多在伤后3～7天出现水疱，损伤部位呈紫黑色，周围组织水肿，疼痛明显，肢体活动受限，约7天后出现干性坏疽，感觉和功能完全丧失，创面愈合慢；2-3周后，冻伤坏死组织与正常组织分离，常留下瘢痕与功能障碍。参考文献[3],拟订红斑、肿胀、水疱及糜烂渗出液的记分方法。红斑，无红斑记0分，红斑直径小于1cm记1分，1-2cm记2分，大于2记3分；肿胀，无肿胀记0分，轻微肿胀记1分，肿胀、有绷紧感记2分，肿胀明显且局部发亮记3分；水疱及糜烂，出现水疱记3分，出现糜烂记4分，渗出液较少记5分，渗出液较多、可流出记6分。抗炎-肿胀度(称重法)[4]大鼠处死后，剥下大块脱毛皮肤，除去皮下脂肪，摊至硬质木板上，在非冻伤处与冻伤肿胀处分别取下直径7mm的圆形皮肤，立即称重。以两圆形皮肤质量之差作为肿胀值，计算肿胀抑制率。肿胀抑制率(％)＝(模型组平均肿胀度-给药组平均肿胀度)/模型组平均肿胀度×100％。血浆TXB2和6-k-PGF1α含量的检测：利用ELISA试剂盒说明书操作。4.统计学处理采用SPSS16.0统计软件处理,计量数据以X±s表示，数据符合正态性分布、方差齐性，组间比较采用单因素方差分析，组间的两两比较采用LSD法。校验水准α＝0.05。5.结果皮肤外观描述结果见表1。模型组及给药组造模后，均为II度冻疮。治疗后模型组均结痂；药物组均结痂、长毛，肿胀消退，红斑明显缩小。结果表明，大鼠冻伤后有一定的自愈能力，且药物组均有利于冻伤的恢复。抗炎-肿胀度试验结果见表1。结果表明，药物组可明显降低大鼠冻伤后皮肤的肿胀度。表1：药物组对冻疮大鼠的影响(X±s)注：与本组试验之前比较，▲P＜0.01；△P＜0.05；与模型组比较，*P＜0.05。药物组TXB2、6-k-PGF1α的影响结果见表2。与正常组相比，模型组大鼠血清中TBX2显著升高(P＜0.05)，6-k-PGF1α显著降低(P＜0.05)；与模型组相比，TBX2显著降低(P＜0.05)，6-k-PGF1α显著升高(P＜0.05)。表2：药物组对冻疮模型大鼠TXB2、6-k-PGF1α的影响组别剂量/g·kg-1TXB2/pg·ml-16-k-PGF1α/pg·ml-1正常组----189.83±24.735.24±1.12模型组----258.10±31.07△2.62±0.39△药物组10232.54±37.61△2.92±0.35△6.讨论现代医学对寒冷引起冻疮的机制尚未完全明确，其可能与皮肤血管对寒冷过敏有关，也可能与自主神经功能紊乱及遗传因素有关[5].。中医认为:冻疮乃皮肤肌肉外受寒邪，经络阻塞，气血壅涩而成，轻者其伤浅，仅皮肤络脉气血凝滞，患部失去温煦，濡养而受损。重者，伤其深，肌肉，脉络气血凝涩不通，患处不得濡养，或暴冻着热，发生溃烂，甚至可损伤其筋骨；平素气血衰弱或疲劳过度，暴热着冻，暴冻着热也会使本病生成。机体冻伤后血液循环障碍是造成局部组织损伤的主要原因之一。大量实验结果表明：受冻后，机体血液黏度#红细胞聚集指数均增加，红细胞变形指数和红细胞硬度增加，使红细胞变形能力降低，体内血凝性质增强，抗凝物质活性及含量减少，血液处于高凝状态；且不同程度冻伤伴随不同程度的凝血系统变化，随着冻伤时间的延长，冻伤大鼠全血黏度及血浆黏度会逐渐呈恶化趋势"这些因素综合作用使局部肢体微循环障碍，促使冻疮形成，并造成组织损伤、变性、坏死[6]。因此，在冻后如能及时阻断血液高黏滞状态的恶性循环，使微循环血液流变性恢复正常是治疗冻疮的关键所在。本试验结果显示，自制组方有利于冻伤的恢复，且具有较好的抗炎消肿镇痛效用。自制组方能使升高的TXB2水平显著降低，升高PGF1α水平，其治疗冻疮的机制可能与调节冻疮大鼠TXB2-PGF1α的失衡状态，改善微循环血液流变性，阻断或纠正血液高黏滞状态的恶性循环、减少血栓的生成等有关。参考文献[1]王鹏,李剑.不同程度大鼠冻伤模型的构建[J].中国组织工程研究与临床康复,2010,v.14；No.46046:8608-8611.[2]曹琬苏,唐彬洋,陈明惠,刘毅.葱白辣椒酒对冻疮的治疗效果[J].川北医学院学报,2009,v.24；No.v.2404:364-366.[3]欧长怀.痒痛灵冻疮药膏的研制及其临床应用[J].医学综述,2010,v.1605:794-795.[4]马平勃,朱全红.冻疮凝胶治疗局部冻伤的药理作用研究[J].医药导报,2005,12:1098-1100.[5]徐晓光,顾军.冻疮的病因与防治[J].人民军医,2006,12:700-702[6]颜培华,李风芝,田嘉荣,吴怀春.低氧条件下重度冻伤家兔血凝系统某些因素的改变及其治疗的研究[J].中国应用生理学杂志,2001,04:94.试验例1杨某某，男，8岁，学生，2015年12月4日初诊。患者双手局部皮肤发白，继而红肿，可有局部发痒、刺痛、感觉异常，面部，耳廓均由发痒。患者母亲自诉儿子手，耳，面部冬天患冻疮已经2年，很难受，反复发作，严重影响正常生活学习，次年清明节过后基本痊愈。皮肤会留下黑斑，不易褪去。查体未发现溃烂，未发现脓肿。使用本发明的冻疮外用贴后，一日两次，两周后复诊，见皮肤红肿消失，发痒、刺痛基本消失，局部仍有发黑。继续涂抹2月初，局部皮肤与正常皮肤相比，基本无差别。试验例2李某某，女，70岁，农务人员，2016年1月8日初诊。患者双手皮肤和皮下组织生冻疮。损伤部位呈紫黑色，周围组织水肿，疼痛明显，肢体活动受限，感觉和功能不完全丧失，创面愈合慢。自诉从45岁冬天开始，手，耳廓，面部因寒冷冻疮发作，至今已经近25年了，几乎每年冬天都发作，多方求医后，伤势未见好转。使用本发明的冻疮外用贴后，一日四次，一月后复诊，见双手损伤部位溃烂基本愈合，局部肿胀消失，皮肤颜色也逐渐变得红润。继续涂抹患处，次年天气转暖复诊，未见异常。疼痛、肿胀消失，皮肤基本恢复正常。以上的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通工程技术人员对本发明的技术方案做出的各种变型和改进，均应落入本发明的权利要求书确定的保护范围内。当前第1页1 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