阿莫西林口腔崩解片及其制备方法与流程

本发明涉及阿莫西林制备领域，具体为阿莫西林口腔崩解片及其制备方法。
背景技术：
：阿莫西林是一种最常用的半合成青霉素类广谱β-内酰胺类抗生素，为一种白色粉末，在酸性条件下稳定，胃肠道吸收率达90％。阿莫西林杀菌作用强，穿透细胞膜的能力也强，是目前应用较为广泛的口服半合成青霉素之一，其制剂有胶囊、片剂、颗粒剂、分散片等。但是上述这些形式的阿莫西林具有口服吸收治疗见效不明显，效果不理想的不足。技术实现要素：本发明针对现有技术的不足，提供一种口服吸收治疗见效迅速，效果更明显，其适用于对本品敏感细菌所致的呼吸道感染、泌尿道感染、胃肠道感染、皮肤和软组织感染等的治疗康复的阿莫西林口腔崩解片。为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种阿莫西林口腔崩解片，该口腔崩解片的原料包括：制粒原料：阿莫西林10-15重量份，胶态二氧化硅1-3重量份，聚维酮k300.5-1重量份；制粒辅料：微晶纤维素4-8重量份，阿斯巴甜0.2-0.6重量份，交联羧甲基纤维素钠0.4-0.8重量份；外加辅料：交联羧甲基纤维素钠0.4-0.8重量份，硬脂酸镁0.1-0.2重量份，甜橙香精0.4-0.8重量份。作为优选，所述的阿莫西林口腔崩解片，该口腔崩解片的原料包括：制粒原料：阿莫西林12.5-14.5重量份，胶态二氧化硅1.5-2.5重量份，聚维酮k300.7-0.8重量份；制粒辅料：微晶纤维素5-6重量份，阿斯巴甜0.4-0.5重量份，交联羧甲基纤维素钠0.5-0.6重量份；外加辅料：交联羧甲基纤维素钠0.5-0.6重量份，硬脂酸镁0.1-0.2重量份，甜橙香精0.4-0.8重量份。本发明所述的制粒原料中的胶态二氧化硅还可以替换为甘氨酸，此时甘氨酸在制粒原料中的用量为5-6重量份。本发明所述的外加辅料还可以包括0.2-0.4重量份的无水枸橼酸。本发明所述的阿莫西林口腔崩解片，还可以包括润滑剂或者助流剂1-2重量份，粘合剂6-8重量份；所述的润滑剂或者助流剂可以采用硬脂酸镁，所述的粘合剂可以采用聚乙烯吡咯烷酮。本发明所述的阿莫西林可以是阿莫西林轻粉或者阿莫西林重粉或者阿莫西林三水合物(重粉)，优选为阿莫西林轻粉。本发明上述阿莫西林口腔崩解片中各个组分的用量均是相互关联，作为构成阿莫西林口腔崩解片构成整体，按照上述特定配比关系同时存在和成立的。本发明还提供一种阿莫西林口腔崩解片的制备方法，制备步骤包括：(1)主药颗粒制备：将阿莫西林与二氧化硅置入湿法制粒机混合均匀后，加入5％聚维酮k30的95％乙醇溶液(以浓度为95％乙醇为溶剂，配制质量百分比为5％聚维酮k30的95％乙醇溶液)，过18目，40℃干燥3-4小时，用18目筛整粒；(2)辅料颗粒制备：除外加辅料外，将其余的辅料用5％聚维酮k30的75％乙醇溶液(以浓度为75％乙醇为溶剂，配制质量百分比为5％聚维酮k30的75％乙醇溶液)溶解，过18目筛，60℃干燥3-4小时，用18目筛整粒；(3)总混：将步骤(1)的主药颗粒、步骤(2)的辅料颗粒以及外加辅料按照配方比例混合；(4)压片：按照阿莫西林口腔崩解片的颗粒含量进行压片，压力控制1.5-3kg，获得目标产物。本发明的优点和有益效果：1.本发明的崩解片，经过合理的配方和各个成分彼此之间特定的用量配比和组分的使用，获得的产品具有性状稳定，崩解时间符合预期，有关物质和阿莫西林含量均符合标准的要求的效果。2.本发明制备的产品为一种口服方便，见效迅速的新型制剂，在临床使用中较上述制剂在口服吸收治疗见效迅速，效果更明显，其适用于对本品敏感细菌所致的呼吸道感染、泌尿道感染、胃肠道感染、皮肤和软组织感染等的治疗康复。附图说明附图1实施例1工艺流程图。附图2实施例2工艺流程图。具体实施方式下面通过具体实施例对本发明做进一步详细描述，但本发明不仅仅局限于以下实施例。该领域的技术熟练人员根据本
发明内容对本发明作出的一些非本质的改进和调整仍属于本发明的保护范围。本实施例中所用的实验原料如无特别说明，均可容易地从商业公司获取。实施例1：具体的各个组分用量配比如下表1所示：表1具体制备步骤：1、主药颗粒：阿莫西林(轻粉)与二氧化硅置入湿法制粒机混合均匀后，加入5％k30的95％乙醇(体积百分比)适量，软材过18目，40℃干燥3-4小时，用18目筛整粒。2、辅料颗粒：除外加的，其余辅料(交联羧甲基纤维素钠1/2)用5％k30(75％乙醇)溶液适量。软材过18目筛，60℃干燥3-4小时，用18目筛整粒。3、总混：主药颗粒、辅料颗粒以及外加辅料。4、压片：按照颗粒含量进行压片，压力控制1.5-3kg左右，获得崩解片；详细工艺流程参考附图1所示。按照上述新确定的最终处方工艺连续生产三批样品，进行稳定性考察(加速、长期)，结果见下表：表2加速试验考察结果表3长期试验考察结果(温度25℃±2℃，湿度60％±5％)结论：试验表明，按照最终确定的处方工艺中试放大三批生产样品的稳定性考察结果得知，本品各项技术指标符合标准规定，能够生产出合格的产品，产品质量符合标准规定。实验条件：表4生产场所房间编号房间功用洁净级别温/湿度要求qa-1-004粉碎过筛d级18℃-26℃/45％-65％qa-1-006称量配料d级18℃-26℃/45％-65％qa-1-008制粒总混d级18℃-26℃/45％-65％qa-1-033压片d级18℃-26℃/45％-65％表5主要设备一览表表6关键设备的相应操作规程文件名称及编号实施例2：表7小试放大10万片处方具体的制备步骤为：1、分别将甘氨酸、无水枸橼酸粉碎80目。将交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、阿司帕坦分别过80目筛。粉碎过筛后的原辅料储存于置有洁净塑料袋的中转桶中，加盖。附上物料标签，运至称量配料间。粉碎过筛后的原辅料应在10天内使用。2、制粒混合a.制备粘合剂粘合剂i：将0.4kg聚维酮k30置于不锈钢桶中，加入8l95％乙醇，缓缓搅拌，直至全部溶解，制成5％聚维酮k30乙醇溶液作为粘合剂i。粘合剂ii：将0.35kg聚维酮k30置于不锈钢桶中，加入7l70％乙醇，缓缓搅拌，直至全部溶解，制成5％聚维酮k3070％乙醇溶液作为粘合剂ii。70％乙醇量＝(95％乙醇量×95％)/70％粘合剂应澄清，无肉眼可见杂质、异物。粘合剂应储存于洁净的不锈钢桶中，桶外壁应附上物料标签。b.制湿颗粒颗粒i：将阿莫西林投入高速混合制粒机中，缓缓加入粘合剂i，开启低速搅拌3-5分钟，将制得软材用摇摆颗粒机过20目尼龙筛制颗粒i。颗粒ii：将交联羧甲基纤维素钠1/2量、微晶纤维素、甘氨酸、阿司巴甜、无水枸橼酸投入高速混合制粒机中，开启低速搅拌5-10分钟混合均匀，缓缓加入粘合剂ii，开启低速搅拌3-5分钟，将制得软材用摇摆颗粒机过16目尼龙筛制颗粒ii。湿颗粒用专用不锈钢容器盛接，当班干燥。c.干燥整粒将湿颗粒均匀散布于烘盘上，以1.5-2.0cm厚为宜。每车烘盘全部装好后，立即推入烘箱。颗粒i：打开风机开始干燥，干燥温度40℃，干燥时间约3-4小时。每1-2小时应翻料一次。颗粒ii：打开风机开始干燥，干燥温度60℃，干燥时间约3-4小时。每1-2小时应翻料一次。分别将干燥好的颗粒i和颗粒ii用摇摆颗粒机过20目尼龙筛网进行整粒，整粒前后均应检查筛网是否断裂。d.总混将整粒后的颗粒i和颗粒ii加入到三维混合机中，再加入称量好的外加辅料交联羧甲基纤维素钠1/2量、硬脂酸镁，均匀混合20分钟，混合机转速：35hz。经qc室检验合格、qa监督员同意放行后，转入下一工序。总混后的颗粒，应在10天内完成压片。e.压片压片机安装相应模具。模具规格：平斜冲模，φ11mm。根据颗粒含量计算理论片重，按理论片重调节试压。理论片重确定：理论装量＝0.125g/颗粒含量qa监督员检查重量差异(±7.0％)、硬度(1.0-3.0kg)、崩解时限(小于1分钟)合格后，开始进行压片。压片过程中每15分钟检查一次平均片重，将压好的素片置有洁净塑料袋的中转桶中，加盖，附上物料标签，转入中间站。留样考察：上述样品试制1批，考察阿莫西林口腔崩解片产品质量的稳定性，按《中国药典》2015年版四部通则9001《原料药物与制剂稳定性试验指导原则》对筛选处方小试样品进行影响因素试验。考察发现，片子外观性状发生显著变化，由原白色片变为焦糖色片，且含量下降明显，不符合规定。影响因素试验试验过程如下：表8样品信息2.试验条件高温试验：取各供试品于60℃恒温试验箱中，于第5天和第10天取样；光照试验：取供试品(不带小盒)于5000lux光照箱中，于第5天和第10天取样(总照度不低于1.2×106lux·hr)；冻融试验：进行3次循环，每次循环是将供试品于-20℃冰箱中放置2天，再在40℃放置2天，取样检测；加速试验：将样品放置温度40℃±2℃，湿度75％±5％条件下的考察6个月，于1、2、3、6月末取样检测；考察项目：性状、崩解时间、有关物质、阿莫西林含量、(冻融试验前两次循环只检测性状)。试验结果见下：表9光照试验考察结果表10高温试验考察结果表11冻融试验考察结果表12加速试验考察结果分析结论：根据上述光照试验结果可知，本品对光不敏感；高温试验片子颜色发生轻微的变黄，含量呈下降趋势；冻融循环试验无明显的变化；加速试验考察结果不稳定，原处方中原辅料结构组成相互干扰，存在一定的化学反应致使片子质量发生变异。因此，需对处方进行重新筛选设计。由上述处方分解得知，主药阿莫西林性状为重粉颗粒，增加了后序整粒过程时间，同时重粉对崩解时间有一定的影响，下步拟调整为阿莫西林轻粉加入。经查阅资料片子变色变质的主要原因可能是某一味或者多味辅料本身化学性质不稳定导致得，经过对比分析发现，甘氨酸系氨基酸之一，主要为蛋白质结构组成，其化学性质比较不稳定，甘氨酸有独特的甜味，能缓和酸、碱味，掩盖苦味并增强甜味，如调配不当易发生降解变质。本处方中加入无水枸橼酸其主要作用是确保片子在口腔的酸味及舒适感，从理论上考虑氨基酸在酸性条件下易催化变质，因此下步考察阿莫西林与甘氨酸的配伍稳定性，阿莫西林与枸橼酸的配伍稳定性及三者同时掺和一起的配伍稳定性小试研究。设计如下3项考察试验：表13试验小结：经上述三项试验结果表明，无水枸橼酸、甘氨酸与主药阿莫西林配伍不稳定，造成含量逐渐下降，片子颜色变为焦黑色。下步需对处方作辅料增减调整，调整如下：表14备注：新处方除去无水枸橼酸、甘氨酸，增加矫味剂甜橙香精作为外交辅料，替代ph调节剂、矫味剂无水枸橼酸，甜味剂甘氨酸，由于片中减轻，为确保片子具有一定的硬度、增加了起助崩、分散、稀释作用的二氧化硅。实施例3表15筛选处方(按每片处方所含设计)制备工艺同实施例2。当前第1页12