本发明属于医药化工领域，具体涉及乙酰螺旋霉素片的制备方法。
背景技术：
乙酰螺旋霉素系大内酯类半合成口服抗生素，主要用于金葡菌、溶血性链球菌、草绿链球菌、肺炎球菌、表皮葡萄球菌等细菌引起的呼吸系统感染、脓皮病、丹毒、猩红热、咽炎、扁桃体炎和中耳炎等疾病的治疗。乙酰螺旋霉素片，适应症为适用于敏感葡萄球菌、链球菌属和肺炎链球菌所致的轻、中度感染，如咽炎、扁桃体炎、鼻窦炎、中耳炎、牙周炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎、非淋菌性尿道炎、皮肤软组织感染，亦可用于隐孢子虫病、或作为治疗妊娠期妇女弓形体病的选用药物。我国市售产品中不同厂家实行的质量标准不一，各厂家处方、生产工艺不同，导致质量、疗效存在较大差异，尤其表现为溶出度较低，稳定性较差。
溶出度是指药物从片剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。溶出度是片剂质量控制的一个重要指标，对难溶性的药物一般都应作溶出度的检查。早在几十年前就有人指出，药物在体内吸收速度常常由溶解的快慢而决定，固体制剂中的药物在被吸收前，必须经过崩解和溶解然后转为溶液的过程，如果药物不易从制剂中释放出来或药物的溶解速度极为缓慢，则该制剂中药物的吸收速度或程度就有可能存在问题。大多数口服固体制剂在给药后必须经吸收进入血液循环，达到一定血药浓度后方能奏效，从而药物从制剂内释放出并溶解于体液是被吸收的前提，这一过程在生物药剂学中称作溶出，而溶出的速度和程度称溶出度，从药品检验的角度上讲，溶出度系指药物从片剂或胶囊等固体制剂在规定的溶剂中溶出的速度和程度。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是现有技术制备的乙酰螺旋霉素片溶出度较低是影响其质量和药效的一个重要影响，目的在于提供乙酰螺旋霉素片的制备方法，对乙酰螺旋霉素片处方和工艺过程进行了改进，提高溶出度，使口服吸收完全，提高了疗效，降低了毒副作用。
本发明通过下述技术方案实现：
乙酰螺旋霉素片的制备方法，包括以下制备步骤：
(1)制软材工序：先称取聚维酮和羧丙甲纤维素溶于乙醇的水溶液制成混合溶液，然后称取乙酰螺旋霉素加入所述混合溶液中进行溶解，经超声波搅拌分散机进行搅拌分散获得粘稠液，然后将所述粘稠液经抽真空干燥机进行分步干燥获得中间体混合物；将所述中间体混合物筛分获得粒径为200～325目的细粉混合物；然后向所述细粉混合物中加入纯化水20～25份，进行搅拌混匀，然后在湿法制粒机内制成乙酰螺旋霉素颗粒，再用沸腾干燥机进行干燥获得干燥乙酰螺旋霉素颗粒；
(2)整粒工序：将所述干燥乙酰螺旋霉素颗粒经整理机整粒，过60～80目筛；
(3)混粉工序：向所述整粒后的乙酰螺旋霉素颗粒中加入硬脂酸镁、聚维酮、低取代羧丙甲纤维素和预胶化淀粉进行混合均匀；
(4)压片工序：所得颗粒通过高速压片机压片，规格为每片含乙酰螺旋霉素0.3～0.5g。
优选地，所述制软材工序(1)中，原辅料按重量份配比为：
乙酰螺旋霉素：100份，
聚维酮：1～3份，
羧丙甲纤维素：1～4份，
乙醇：60～80份，
乙醇的水溶液中纯化水：100～150份。
优选地，所述制软材工序(1)中，原辅料按重量份配比为：
乙酰螺旋霉素：100份，
聚维酮：2份，
羧丙甲纤维素：3份，
乙醇：65份，
乙醇的水溶液中纯化水：120份。
优选地，所述混粉工序(3)中，原辅料按重量份配比为：
乙酰螺旋霉素：100份，
硬脂酸镁：0.5～0.8份，
聚维酮：0.5～2份，
低取代羧丙甲纤维素：2～6份，
预胶化淀粉：6～10份。
优选地，所述制软材工序(1)中，超声波搅拌分散机操作温度为0～5℃，频率为45khz，获得固体含量为70～80％的粘稠液。
优选地，所述分步干燥分为两步，一次干燥温度为45℃，干燥时间为15～20min；二次干燥温度为30℃，干燥时间为120～150min。
优选地，所述制软材工序(1)中，向所述细粉混合物中加入纯化水后进行搅拌10～15min，纯化水温度为30～35℃。
优选地，所述制软材工序(1)中，在沸腾干燥机中干燥进风温度先控制为45～55℃，干燥10～15min；然后将干燥进风温度降低控制为30～35℃，继续干燥50～60min，所述干燥乙酰螺旋霉素颗粒中含水量为2％。
本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：
本发明乙酰螺旋霉素片的制备方法，片剂中加入适量表面活性剂可增大药物的溶出速度，这主要是湿润和助溶作用。表面活性剂亦可改变机体吸附膜的性质，使药物更容易为机体所吸收。表面活性剂的存在，使水更易于透过孔隙，片剂加快崩解。
表面活性剂加速崩解不是直接影响崩解度，而是减低崩解剂的表面张力，使其易于吸水膨胀崩解，缩短崩解时间。表面活性剂起了辅助崩解剂或促崩剂的作用。；
疏水性药物因润湿剂的加入，使液体中水分易于粘附并通过片剂毛细管孔渗透到片芯，至崩解剂溶胀而产生崩解作用，崩解后的粒子又可因表面活性剂(润湿剂)的存在而不至絮凝，保持较大比表面积，对药物起增容作用，从而增加溶出度，增加乙酰螺旋霉素的利用度。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。
实施例1
本发明提供了一种乙酰螺旋霉素片的制备方法，具体步骤为：
(1)制软材工序：先称取聚维酮和羧丙甲纤维素溶于乙醇的水溶液制成混合溶液，然后称取乙酰螺旋霉素加入所述混合溶液中进行溶解，经超声波搅拌分散机进行搅拌分散获得粘稠液，超声波搅拌分散机操作温度为0～5℃，频率为45khz，获得固体含量为70～80％的粘稠液；然后将所述粘稠液经抽真空干燥机进行分步干燥获得中间体混合物，所述分步干燥分为两步，一次干燥温度为45℃，干燥时间为15～20min；二次干燥温度为30℃，干燥时间为120～150min；将所述中间体混合物筛分获得粒径为200～325目的细粉混合物；然后向所述细粉混合物中加入纯化水20～25份，进行搅拌10～15min，纯化水温度为30～35℃，然后在湿法制粒机内制成乙酰螺旋霉素颗粒，再用沸腾干燥机进行干燥获得干燥乙酰螺旋霉素颗粒，在沸腾干燥机中干燥进风温度先控制为45～55℃，干燥10～15min；然后将干燥进风温度降低控制为30～35℃，继续干燥50～60min，所述干燥阿莫西林颗粒中含水量为2％；
(2)整粒工序：将所述干燥乙酰螺旋霉素颗粒经整理机整粒，过60～80目筛；
(3)混粉工序：向所述整粒后的乙酰螺旋霉素颗粒中加入硬脂酸镁、聚维酮、低取代羧丙甲纤维素和预胶化淀粉进行混合均匀；
(4)压片工序：所得颗粒通过高速压片机压片，规格为每片含乙酰螺旋霉素0.3～0.5g。
所述制软材工序中原辅料按重量份配比为：乙酰螺旋霉素：100份，聚维酮：1份，羧丙甲纤维素：1份，乙醇：60份，乙醇的水溶液中纯化水：100份。
所述混粉工序(3)中，原辅料按重量份配比为：硬脂酸镁：0.5份，聚维酮：0.5份，低取代羧丙甲纤维素：2份，预胶化淀粉：6份。
实施例2
本发明提供了一种乙酰螺旋霉素片的制备方法，具体步骤为：
(1)制软材工序：先称取聚维酮和羧丙甲纤维素溶于乙醇的水溶液制成混合溶液，然后称取乙酰螺旋霉素加入所述混合溶液中进行溶解，经超声波搅拌分散机进行搅拌分散获得粘稠液，超声波搅拌分散机操作温度为0～5℃，频率为45khz，获得固体含量为70～80％的粘稠液；然后将所述粘稠液经抽真空干燥机进行分步干燥获得中间体混合物，所述分步干燥分为两步，一次干燥温度为45℃，干燥时间为15～20min；二次干燥温度为30℃，干燥时间为120～150min；将所述中间体混合物筛分获得粒径为200～325目的细粉混合物；然后向所述细粉混合物中加入纯化水20～25份，进行搅拌10～15min，纯化水温度为30～35℃，然后在湿法制粒机内制成乙酰螺旋霉素颗粒，再用沸腾干燥机进行干燥获得干燥乙酰螺旋霉素颗粒，在沸腾干燥机中干燥进风温度先控制为45～55℃，干燥10～15min；然后将干燥进风温度降低控制为30～35℃，继续干燥50～60min，所述干燥阿莫西林颗粒中含水量为2％；
(2)整粒工序：将所述干燥乙酰螺旋霉素颗粒经整理机整粒，过60～80目筛；
(3)混粉工序：向所述整粒后的乙酰螺旋霉素颗粒中加入硬脂酸镁、聚维酮、低取代羧丙甲纤维素和预胶化淀粉进行混合均匀；
(4)压片工序：所得颗粒通过高速压片机压片，规格为每片含乙酰螺旋霉素0.3～0.5g。
所述制软材工序中原辅料按重量份配比为：乙酰螺旋霉素：100份，聚维酮：2份，羧丙甲纤维素：3份，乙醇：65份，乙醇的水溶液中纯化水：120份。
所述混粉工序(3)中，原辅料按重量份配比为：硬脂酸镁：0.6份，聚维酮：1.5份，低取代羧丙甲纤维素：4份，预胶化淀粉：8份。
实施例3
本发明提供了一种乙酰螺旋霉素片的制备方法，具体步骤为：
(1)制软材工序：先称取聚维酮和羧丙甲纤维素溶于乙醇的水溶液制成混合溶液，然后称取乙酰螺旋霉素加入所述混合溶液中进行溶解，经超声波搅拌分散机进行搅拌分散获得粘稠液，超声波搅拌分散机操作温度为0～5℃，频率为45khz，获得固体含量为70～80％的粘稠液；然后将所述粘稠液经抽真空干燥机进行分步干燥获得中间体混合物，所述分步干燥分为两步，一次干燥温度为45℃，干燥时间为15～20min；二次干燥温度为30℃，干燥时间为120～150min；将所述中间体混合物筛分获得粒径为200～325目的细粉混合物；然后向所述细粉混合物中加入纯化水20～25份，进行搅拌10～15min，纯化水温度为30～35℃，然后在湿法制粒机内制成乙酰螺旋霉素颗粒，再用沸腾干燥机进行干燥获得干燥乙酰螺旋霉素颗粒，在沸腾干燥机中干燥进风温度先控制为45～55℃，干燥10～15min；然后将干燥进风温度降低控制为30～35℃，继续干燥50～60min，所述干燥阿莫西林颗粒中含水量为2％；
(2)整粒工序：将所述干燥乙酰螺旋霉素颗粒经整理机整粒，过60～80目筛；
(3)混粉工序：向所述整粒后的乙酰螺旋霉素颗粒中加入硬脂酸镁、聚维酮、低取代羧丙甲纤维素和预胶化淀粉进行混合均匀；
(4)压片工序：所得颗粒通过高速压片机压片，规格为每片含乙酰螺旋霉素0.3～0.5g。
所述制软材工序中原辅料按重量份配比为：乙酰螺旋霉素：100份，聚维酮：3份，羧丙甲纤维素：4份，乙醇：80份，乙醇的水溶液中纯化水：150份。
所述混粉工序(3)中，原辅料按重量份配比为：硬脂酸镁：0.8份，聚维酮：2份，低取代羧丙甲纤维素：6份，预胶化淀粉：10份。
对比例1
本发明提供了一种乙酰螺旋霉素片的制备方法，具体步骤为：
(1)制软材工序：先称取羧丙甲纤维素溶于乙醇的水溶液制成混合溶液，然后称取乙酰螺旋霉素加入所述混合溶液中进行溶解，经超声波搅拌分散机进行搅拌分散获得粘稠液，超声波搅拌分散机操作温度为0～5℃，频率为45khz，获得固体含量为70～80％的粘稠液；然后将所述粘稠液经抽真空干燥机进行分步干燥获得中间体混合物，所述分步干燥分为两步，一次干燥温度为45℃，干燥时间为15～20min；二次干燥温度为30℃，干燥时间为120～150min；将所述中间体混合物筛分获得粒径为200～325目的细粉混合物；然后向所述细粉混合物中加入纯化水20～25份，进行搅拌10～15min，纯化水温度为30～35℃，然后在湿法制粒机内制成乙酰螺旋霉素颗粒，再用沸腾干燥机进行干燥获得干燥乙酰螺旋霉素颗粒，在沸腾干燥机中干燥进风温度先控制为45～55℃，干燥10～15min；然后将干燥进风温度降低控制为30～35℃，继续干燥50～60min，所述干燥阿莫西林颗粒中含水量为2％；
(2)整粒工序：将所述干燥乙酰螺旋霉素颗粒经整理机整粒，过60～80目筛；
(3)混粉工序：向所述整粒后的乙酰螺旋霉素颗粒中加入硬脂酸镁、低取代羧丙甲纤维素和预胶化淀粉进行混合均匀；
(4)压片工序：所得颗粒通过高速压片机压片，规格为每片含乙酰螺旋霉素0.3～0.5g。
所述制软材工序中原辅料按重量份配比为：乙酰螺旋霉素：100份，羧丙甲纤维素：3份，乙醇：65份，乙醇的水溶液中纯化水：120份。
所述混粉工序(3)中，原辅料按重量份配比为：硬脂酸镁：0.6份，低取代羧丙甲纤维素：4份，预胶化淀粉：8份。
对比例2
本发明提供了一种乙酰螺旋霉素片的制备方法，具体步骤为：
(1)制软材工序：先称取聚维酮溶于乙醇的水溶液制成混合溶液，然后称取乙酰螺旋霉素加入所述混合溶液中进行溶解，经超声波搅拌分散机进行搅拌分散获得粘稠液，超声波搅拌分散机操作温度为0～5℃，频率为45khz，获得固体含量为70～80％的粘稠液；然后将所述粘稠液经抽真空干燥机进行分步干燥获得中间体混合物，所述分步干燥分为两步，一次干燥温度为45℃，干燥时间为15～20min；二次干燥温度为30℃，干燥时间为120～150min；将所述中间体混合物筛分获得粒径为200～325目的细粉混合物；然后向所述细粉混合物中加入纯化水20～25份，进行搅拌10～15min，纯化水温度为30～35℃，然后在湿法制粒机内制成乙酰螺旋霉素颗粒，再用沸腾干燥机进行干燥获得干燥乙酰螺旋霉素颗粒，在沸腾干燥机中干燥进风温度先控制为45～55℃，干燥10～15min；然后将干燥进风温度降低控制为30～35℃，继续干燥50～60min，所述干燥阿莫西林颗粒中含水量为2％；
(2)整粒工序：将所述干燥乙酰螺旋霉素颗粒经整理机整粒，过60～80目筛；
(3)混粉工序：向所述整粒后的乙酰螺旋霉素颗粒中加入硬脂酸镁、聚维酮和预胶化淀粉进行混合均匀；
(4)压片工序：所得颗粒通过高速压片机压片，规格为每片含乙酰螺旋霉素0.3～0.5g。
所述制软材工序中原辅料按重量份配比为：乙酰螺旋霉素：100份，聚维酮：2份，乙醇：65份，乙醇的水溶液中纯化水：120份。
所述混粉工序(3)中，原辅料按重量份配比为：硬脂酸镁：0.6份，聚维酮：1.5份，预胶化淀粉：8份。
对比例3
本发明提供了一种乙酰螺旋霉素片的制备方法，具体步骤为：
(1)制软材工序：按重量份称取乙酰螺旋霉素、聚维酮、羧丙甲纤维素采用多项混动混合机进行混合、筛分获得粒径为200～325目的细粉混合物；然后向所述细粉混合物中加入纯化水20～25份，进行搅拌10～15min，纯化水温度为30～35℃，然后在湿法制粒机内制成乙酰螺旋霉素颗粒，再用沸腾干燥机进行干燥获得干燥乙酰螺旋霉素颗粒，干燥进风温度先控制为35～40℃，干燥75～85min获得干燥阿莫西林颗粒中含水量为2％；
(2)整粒工序：将所述干燥乙酰螺旋霉素颗粒经整理机整粒，过60～80目筛；
(3)混粉工序：向所述整粒后的乙酰螺旋霉素颗粒中加入硬脂酸镁、聚维酮、低取代羧丙甲纤维素和预胶化淀粉进行混合均匀；
(4)压片工序：所得颗粒通过高速压片机压片，规格为每片含乙酰螺旋霉素0.3～0.5g。
所述制软材工序中原辅料按重量份配比为：乙酰螺旋霉素：100份，聚维酮：2份，羧丙甲纤维素：3份。
所述混粉工序(3)中，原辅料按重量份配比为：硬脂酸镁：0.6份，聚维酮：1.5份，低取代羧丙甲纤维素：4份，预胶化淀粉：8份。
对比例4
本发明提供了一种乙酰螺旋霉素片的制备方法，具体步骤为：
(1)制软材工序：按重量份称取乙酰螺旋霉素、聚维酮、羧丙甲纤维素、低取代羧丙甲纤维素、硬脂酸镁和预胶化淀粉采用多项混动混合机进行混合、筛分获得粒径为200～325目的细粉混合物；然后向所述细粉混合物中加入纯化水20～25份，进行搅拌10～15min，纯化水温度为30～35℃，然后在湿法制粒机内制成乙酰螺旋霉素颗粒，再用沸腾干燥机进行干燥获得干燥乙酰螺旋霉素颗粒，干燥进风温度先控制为35～40℃，干燥75～85min获得干燥阿莫西林颗粒中含水量为2％；
(2)整粒工序：将所述干燥乙酰螺旋霉素颗粒经整理机整粒，过60～80目筛；
(3)混粉工序：向所述整粒后的乙酰螺旋霉素颗粒中加入硬脂酸镁、聚维酮、低取代羧丙甲纤维素和预胶化淀粉进行混合均匀；
(4)压片工序：所得颗粒通过高速压片机压片，规格为每片含乙酰螺旋霉素0.3～0.5g。
所述原辅料按重量份配比为：乙酰螺旋霉素：100份，聚维酮：3.5份，羧丙甲纤维素：3份，硬脂酸镁：0.6份，低取代羧丙甲纤维素：4份，预胶化淀粉：8份。
性能测试：
按处方比例称取实施例1～3和对比例1～4制备的样品，《中国药典》2010年版二部规定乙酰螺旋霉素片溶出度测定采用篮法，溶出介质为盐酸溶液(稀盐酸24ml→1000ml)900ml，转速100r/min，采用45min取样，限度75％，测定不同时间(min)段内药物累积溶出度(％)。测定结果如表1所示：
表1实施例1～3和对比例1～4制备的样品的溶出度测试结果
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。