本发明涉及一种药物组合物及其制备方法，具体涉及一种枸橼酸西地那非片剂组合物及其制备方法。
背景技术：
：西地那非是一种口服治疗勃起功能障碍的药物。在自然环境中，即伴随性刺激，它通过增加阴茎的血流量来恢复受损的勃起功能。阴茎勃起的生理机制涉及性刺激过程中阴茎海绵体内一氧化氮(no)的释放。no激活鸟苷酸环化酶，导致环磷酸鸟苷(cgmp)水平增高，使得海绵体内平滑肌松弛，血液流入。西地那非是海绵体中cgmp特异性5型磷酸二酯酶(pde5)的有效的和选择性抑制剂，在海绵体中，pde5使得cgmp分解。西地那非对勃起具有外围作用。西地那非对离体人海绵体没有直接的松弛作用，但有效地增强了no对该组织的松弛作用。当no/cgmp通路被激活，如发生性刺激，通过西地那非抑制pde5可增加海绵体cgmp的水平。因此西地那非需要性刺激来产生预期的药理作用。片剂系指药物与适宜辅料均匀混合后压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，由于其剂量准确、含量均匀、因为体积小、致密，受外界空气、光线、水分等因素的影响较小，必要时可以通过包衣保护，所以化学稳定性好、携带、运输、服用均较方便；生产的机械化、自动化程度较高，产量大、成本及售价较低；可以制成不同类型的各种片剂，如分散(速效)片、控释(长效)片、肠溶包衣片、咀嚼片和口含片等，以满足不同临床医疗的需求，成为目前应用最为广泛的剂型之一，片剂制备方法包括制粒压片法和直接压片法分为粉末直接压片法和半干式颗粒压片法。目前我国片剂生产过程中主要选用制粒压片法，直接压片法由于传统原、辅料性质以及生产设备等多方面受限原因未得到大范围推广应用，但是随着近几年我国医药相关行业发展迅速，从原辅料性能改善以及制药设备发生了飞跃式发展，比如高速压片机自动强制填充技术的不断完善，促进了粉末直接压片法的发展，据资料报道发达国家粉末直接压片法的品种已高达60％以上，是片剂首选方法之一，直接粉末压片省去了制粒工艺，步骤，使得工艺更简单，生产设备种类更少，生产耗能降低，生产周期变短，从而降低生产成本，由于避免了加热和水分对原辅料的影响，直接压片工艺能提高药品的质量，特别是对遇热、遇水不稳定药物有特殊优点，直接压片法工艺中没有制粒过程，所以片剂崩解后，颗粒较细，溶出表面积大，溶出速度较快等优点。技术实现要素：本发明公开了一种枸橼酸西地那非片剂及其制备方法，该枸橼酸西地那非片剂包括片芯和包衣；所述片芯的物料如下：枸橼酸西地那非35.12～105.36重量份，微晶纤维素62～186重量份，预胶化淀粉35～105重量份，交联羧甲基纤维素钠6～18重量份，硬脂酸镁1～3重量份，二氧化硅2-6重量份，羧甲淀粉钠5.5～16.5重量份所述片芯采用干法制粒压片法制成。所述包衣原料为：包衣预混剂4.5-13.5重量份95％乙醇4.5-13.5重量份纯化水18.0-54.0重量份所述包衣预混剂是指可用的市售产品，如聚乙烯醇、二氧化钛、滑石粉、磷脂(大豆磷脂)、羟丙甲纤维素组成的产品牌号为295w680000的包衣预混剂，可以由上海卡乐康包衣技术有限公司提供。本发明所述枸橼酸西地那非片剂的制备方法，包括以下步骤：1.片芯制备工艺将片芯物料过60目筛网备用，称取枸橼酸西地那非、微晶纤维素、其中取1/3-2/3量交联羧甲基纤维素钠以及羧甲淀粉钠、预胶化淀粉置三维混合机中混合；在干法制粒机上对上述混合物料进行预压；将预压物料置快速整粒机上粉碎研磨且制粒；将未通过的颗粒重新粉碎且通过24目筛网，在上述物料中加入剩余交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁、二氧化硅，混合；压片。2.包衣制备工艺取片芯包衣，取薄膜包衣预混剂：95％乙醇：纯化水＝1:1:4物料置搅拌器中，搅拌时间40min备用。包衣参数：进风温度55℃，片床温度40℃；包衣锅转数：开始2小时1r/min，中间2r/min，结束2r/min；包衣液使用量：以固形物计增重2％；即得本发明片剂组合物。附图说明图1：枸橼酸西地那非片溶出曲线对比图本发明片剂组合物能够实现以下技术效果：1、本发明的枸橼酸西地那非片剂的成分构成合理，成品中杂质少，在溶出曲线、有关物质和片剂均匀性等指标方面有明显优势。2、本发明采用的干法制粒压片法是指将药物与部分辅料混合均匀后预压后经相对应设备粉碎过筛后与剩余的辅料混匀直接压片的方法，西地那非原料不稳定，光照、高温、高湿条件下容易变质，尤其遇水后药品容易变黄，与现有的湿法制粒生产工艺相比，采用干法制粒压片生产工艺中没有用水溶液制粒的过程，也没有加热干燥的过程，所以生产出来的药品质量可控稳定。3、与现有工艺相比此工艺有非常大的优越性，操作更简单，使用的设备少，生产周期短，能耗少，可以降低生产成本，可以满足商业化生产。实施例1：制备工艺：将片芯物料过60目筛网备用，称取枸橼酸西地那非、微晶纤维素、预胶化淀粉、取2/3处方量交联羧甲基纤维素钠以及羧甲淀粉钠置三维混合机中混合20min；在干法制粒机上对上述混合物料进行预压；将预压物料置快速整粒机上粉碎研磨且通过20目筛网制粒；将未通过的颗粒重新粉碎且通过24目筛网，在上述物料中加入剩余交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁、二氧化硅，混合；压片；取片芯包衣，取薄膜包衣预混剂：95％乙醇：纯化水＝1:1:4物料置搅拌器中，搅拌时间40min备用。包衣参数：进风温度55℃，片床温度40℃；包衣锅转数：开始2小时1r/min，中间2r/min，结束2r/min；包衣液使用量：以固形物计增重2％；即得本发明片剂组合物。实施例2：制备工艺：取片芯组分物料分别过60目筛网备用，取处方量枸橼酸西地那非、微晶纤维素、预胶化淀粉、取1/3处方量交联羧甲基纤维素钠以及羧甲淀粉钠置三维多向混合机中混合20min、在上述物料加入干法制粒机内预压，将物料置快速整粒机整粒过20目筛网，将未通过颗粒重新粉碎过24目筛网，混合、加入剩余交联羧甲基纤维素钠以及羧甲淀粉钠、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，压片；取片芯包衣，取薄膜包衣预混剂：95％乙醇：纯化水＝1:1:4物料置搅拌器中，搅拌时间40min备用。包衣参数：进风温度55℃，片床温度40℃；包衣锅转数：开始2小时1r/min，中间2r/min，结束2r/min；包衣液使用量：以固形物计增重2％；即得本发明片剂组合物。实施例3：制备工艺：取片芯组分物料分别过60目筛网备用，取处方量枸橼酸西地那非、微晶纤维素、预胶化淀粉、取处方量2/3交联羧甲基纤维素钠以及1/3处方量的羧甲淀粉钠置三维多向混合机中混合20min、在上述物料加入干法制粒机内预压，将物料置快速整粒机整粒过20目筛网，将未通过颗粒重新粉碎过24目筛网，混合、加入剩余交联羧甲基纤维素钠以及羧甲淀粉钠、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，压片；取片芯包衣，取薄膜包衣预混剂：95％乙醇：纯化水＝1:1:4物料置搅拌器中，搅拌时间40min备用。包衣参数：进风温度55℃，片床温度40℃；包衣锅转数：开始2小时1r/min，中间2r/min，结束2r/min；包衣液使用量：以固形物计增重2％；即得本发明片剂组合物。实施例4：制备工艺：取片芯组分物料分别过60目筛网备用，取处方量枸橼酸西地那非、微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠置三维多向混合机中混合20min、在上述物料加入干法制粒机内预压，将物料置快速整粒机整粒过20目筛网，将未通过颗粒重新粉碎过24目筛网，混合、加入羧甲淀粉钠、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，压片；取片芯包衣，取薄膜包衣预混剂：95％乙醇：纯化水＝1:1:4物料置搅拌器中，搅拌时间40min备用。包衣参数：进风温度55℃，片床温度40℃；包衣锅转数：开始2小时1r/min，中间2r/min，结束2r/min；包衣液使用量：以固形物计增重2％；即得本发明片剂组合物。关于上述实施例与对比例分别通过生产时间、质量对比(有关物质、含量、溶出曲线)研究结果见下表：实验例1、实施例与对比例生产工时对比表：实施例与对比例生产工时对比汇总工序实施例1实施例2实施例3实施例4对比例过筛40分钟40分钟40分钟40分钟40分钟混合30分钟30分钟30分钟30分钟30分钟预压30分钟30分钟30分钟30分钟-制粒----30分钟干燥----150分钟整粒30分钟30分钟30分钟30分钟30分钟总混30分钟30分钟30分钟30分钟30分钟压片60分钟60分钟60分钟60分钟60分钟包衣60分钟60分钟60分钟60分钟60分钟生产工时280分钟280分钟280分钟280分钟430分钟将生产时间进行比较，实施例1至实施例4用的生产工时均为280分钟，对比例用的工时为430分钟，明显实施例生产工时少于采用常规普通湿法制粒对比例工时，由于干法制粒与现在常用的湿法制粒对比少去了干燥工序，所以在减少生产时间的同时，也能节能降耗降低生产成本。实验例2、实施例与对比例质量对比研究有关物质方法：化学品和试剂：醋酸铵：分析纯级别；1-辛烷磺酸钠：分析纯级别；乙腈：高效液相色谱级别；水：milli-q级别缓冲液的制备：称取约15.43g醋酸铵，置含有1000ml水的烧杯中，超声溶解。流动相a的制备：混合700ml缓冲液和300ml乙腈，加入100mg1-辛烷磺酸钠，超声溶解。通过0.45μm滤膜过滤器过滤，并脱气。流动相b的制备：混合300ml缓冲液和700ml乙腈，加入100mg1-辛烷磺酸钠，超声溶解。通过0.45μm滤膜过滤器过滤，并脱气。稀释液的制备：混合500ml缓冲液和500ml乙腈，加入100mg1-辛烷磺酸钠，超声溶解。通过0.45μm滤膜过滤器过滤，并脱气。色谱条件：表：实施例与对比例有关物质、含量对比汇总将对比例与实施例高温60℃加速10天有关物质结果对比发现对比例单一杂质与总杂增加明显，说明干法制粒工艺有利于提高药物质量的稳定性，对比例与实施例加速后含量基本无明显变化。实验例3、实施例与对比例以及原研样品溶出曲线对比对枸橼酸西地那非片实施例1至实施例4、对比例以及原研药品“万艾可”在0.01mol/l盐酸中介质中溶出曲线对比研究。溶出曲线方法：溶出介质：0.01mol/l盐酸体积：900ml；装置：篮法；转速：100rpm；温度：37℃±0.5℃；取样时间：5、10、15、20、30、45分钟取样；取样体积：每次取样10ml，同时补充相应溶出介质10ml；检测方法：uv、波长为292nm溶液制备：对照品溶液：另取枸橼酸西地那非对照品适量，精密称定，加溶出介质溶解并定量稀释制成每1ml中约含西地那非27μg的溶液。供试品制备：在每个溶出杯中，分别加入900ml溶出介质。留出充足的时间使溶出介质平衡至37℃±0.5℃，调整转速至100rpm，每个篮中放入1粒药片，降低装置于溶出介质中，启动装置。分别在5、10、15、20、30、45分钟，从溶出介质表面至转篮顶部的中间位置取出溶出介质药液10ml并补液10ml，使用滤膜过滤，弃去适量初滤液，续滤液备用。将溶出曲线(图1)进行比较，实施例3和实施例4的f2相似因子均大于85，显示出与原研样品有良好的相似性，对比例的相似因子为56与实施例对比有明显差距。上述实验例中的对比例由如下方法制备：制备工艺：将配方量的hpmc溶于水制成4％的水溶液，将配方量的枸橼酸西地那非(140.5mg/片相当于西地那非100mg)置于湿法混合制粒机，开启搅拌和剪切，加入配方量的hpmc水溶液，制软材，置16目摇摆制粒机内制湿颗粒，将湿颗粒置流化床干燥器中干燥，干燥温度为45±5℃，干燥至水分2.5％以下，将上述颗粒通过16目筛网整粒，将上述颗粒与配方量的赋形剂、崩解剂和润滑剂加入到高效混合机中混合均匀，中间体检测，压片，将预混剂配制成15％的均匀水溶液，包衣，将包衣预混剂配制成包衣液均匀的喷涂于片剂表面，使片面形成均匀薄膜衣综上所述，由于实施例在制粒工艺中采用干法制粒未用到水或其它溶剂作为粘合剂制粒，也无加热干燥的过程，所以实施例在有关物质、含量以及溶出曲线考察项目中质量更加稳定可控，同时实施例中片剂成分构成合理与常规湿法制粒工艺比较，生产周期短，能耗少，实施例中配方工艺更符合商业化生产。当前第1页12