本发明涉及医药技术领域，具体而言，本发明涉及化合物吴茱萸碱用作二肽基肽酶iv(dpp-iv)抑制剂的药物用途。
背景技术：
二肽基肽酶iv(iubmb酶命名法ec.3.4.14.5)是一种ii型膜蛋白，在文献中以多种名称提及，包括dpp4、dp4、dap-iv、fapβ、腺苷脱氨酶复合蛋白2、腺苷脱氨酶结合蛋白(adabp)、二肽基氨基肽酶iv、xaa-pro-二肽基-氨基肽酶、gly-pro萘基酰胺酶、后脯氨酸(postproline)二肽基氨基肽酶iv、淋巴细胞抗原cd26、糖蛋白gp110、二肽基肽酶iv、甘氨酰脯氨酸氨基肽酶、甘氨酰脯氨酸氨基肽酶、x-脯氨酰二肽基氨基肽酶、pepx、白细胞抗原cd26、甘氨酰脯氨酰二肽基氨基肽酶、二肽基-肽水解酶、甘氨酰脯氨酰氨基肽酶、二肽基-氨基肽酶iv、dppiv/cd26、氨基酰基-脯氨酰二肽基氨基肽酶、t细胞触发分子tp103、x-pdap。二肽基肽酶iv在本文中称为“dpp-iv”。
dpp-iv是一种非经典丝氨酸氨基肽酶，其从多肽和蛋白质的氨基末端(n-末端)除去xaa-pro二肽。有些天然存在的肽也已报道有x-gly或x-ser型二肽的dpp-iv依赖性缓慢释放。
本发明涉及能抑制二肽基肽酶-iv(dipeptidylpeptidaseiv，dpp-iv)活性的化合物和/或药学上可接受的溶剂化物，这类化合物可用于治疗糖尿病，如2型糖尿病、高血糖、代谢综合症、高胰岛素血症、肥胖、心血管疾病和异常如动脉粥样硬化、脑血管疾病，中枢神经系统疾病或异常包括精神分裂症、焦虑症、双向抑郁症、抑郁症、失眠症、认知障碍，胃肠疾病和异常，癌症，炎症和炎性疾病，呼吸系统疾病和异常，骨骼肌异常，骨质疏松、更年期症状或异常，牙周疾病如牙龈炎，和各种免疫调节疾病。
dpp-iv属于丝氨酸肽酶家族，与其共同属于该家族的还有dpp2、dpp8、dpp9、fap和pop等。动物模型实验结果显示，抑制dpp8/9会引起例如贫血、秃头症、血小板减少及脾肿大等毒性反应[lankasgr,leitingb,etal.dipeptidylpeptidaseivinhibitionforthetreatmentoftype2diabetes:potentialimportanceofselectivityoverdipeptidylpeptidases8and9.diabetes,2005,54:2988-2994]。因此，针对dpp-iv单一靶点的选择性抑制剂的设计和开发具有重要意义[bhumikadp,manjunathdg.recentapproachestomedicinalchemistryandtherapeuticpotentialofdipeptidylpeptidase-4(dpp-4)inhibitors.europeanjournalofmedicinalchemistry,2014,74:574-605]，这也是新型选择性dpp-iv抑制剂研发的难点和关键点。
因此，本领域仍然需要结构新颖、活性强的选择性dpp-iv抑制剂以满足临床治疗的需求。
技术实现要素：
二肽基肽酶iv(dipeptidylpeptidaseiv，dpp-iv，cd26，ec3.4.14.5)是一类能特异性水解多肽或蛋白质n末端xaa-pro或xaa-ala二肽的丝氨酸蛋白酶。dpp-iv是非典型丝氨酸蛋白酶，其c末端区域的ser-asp-his催化三联体与典型丝氨酸蛋白酶不同，为逆序排列。dpp-iv为ii型膜整合蛋白，广泛分布于哺乳动物各组织。dpp-iv在肠、肝脏、肾近端小管、前列腺、黄体的分化上皮细胞表面和白细胞亚型如淋巴细胞和巨噬细胞表达。血清中存在dpp-iv的可溶性蛋白形式，其结构和功能与膜结合蛋白形式相同但缺少疏水跨膜结构域。
抑制dpp-iv可成为2型糖尿病和肥胖的具有吸引力的疗法。尽管dpp-iv抑制剂能有效改善2型糖尿病患者的糖耐量，但许多抑制剂的半衰期较短，或毒性较大。因此，需要开发在药物活性、稳定性、选择性、毒性、药动学或药代特性至少一个方面更具优势的dpp-iv抑制剂用于2型糖尿病治疗。因此，本发明提供了一类新型dpp-iv抑制剂。
具体实施方式
以下的试验例是用于说明本发明的。
本发明所用的化合物吴茱萸碱(cas：518-17-2)为商务采购所得。
生物学评价
试验例1
本发明化合物对dpp-iv酶抑制活性测试：
仪器:
酶标仪,envision(perkinelmer,usa).
材料:
人源dpp-iv,为利用杆状病毒表达系统在昆虫细胞中表达得到。
底物，ala-pro-amc。
过程:
dpp-iv可特异性水解底物ala-pro-amc生成产物amc，amc经355nm的紫外光激发产生460nm的发射光，动态测量单位时间内460nm波长处荧光值线性变化，计算得到dpp4活性。实验采用merk-0431作为对照化合物。
样品用dmso溶解，低温保存，dmso在最终体系中的浓度控制在不影响检测活性的范围之内。
化合物merk-0431对dpp-iv的抑制作用是ic50[nm]为17.57。
化合物吴茱萸碱在浓度为20μg/ml时对dpp-iv的抑制作用是52.2％。
结论：本发明中的化合物吴茱萸碱对dpp-iv酶具有一定的抑制作用。
本发明可用其他的不违背本发明的精神或主要特征的具体形式来概述。因此，无论从哪一点来看，本发明的上述实施方案都只能认为是对本发明的说明而不能限制本发明。