本发明涉及制药技术领域，具体地涉及一种质子泵抑制剂—右旋艾普拉唑钠的粉针剂及其制备方法。
背景技术：
艾普拉唑钠(ilaprazolesodium)，化学名称为5-(1-氢-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亚磺酰基-1氢-苯并咪唑钠盐。艾普拉唑(ilaprazole，iy～81149，依立拉唑)是1988年发现的新型治疗溃疡的质子泵抑制剂，已在26个国家(包括中国)获专利授权。由于艾普拉唑在毒副反应、安全性和疗效方面均优于目前上市的其他4个拉唑类药物(艾普拉唑5mg疗效相当于奥美拉唑20mg、兰索拉唑30mg、泮托拉唑40mg、雷贝拉唑20mg的疗效)，是抑酸作用最强的质子泵抑制剂。
zl200680001258.7公开了右旋艾普拉唑及其盐，并且大鼠急性胃溃疡模型药理实验表明，右旋艾普拉唑与艾普拉唑消旋体相比能够更加有效地抑制胃酸分泌和溃疡，但是后续没有继续研究右旋艾普拉唑应用于临床的消息，也没有右旋艾普拉唑制剂相关信息披露。
cn102038648b公开了一种艾普拉唑钠粉针剂及其制备方法，该专利公开了艾普拉唑钠粉针剂在不能口服的重症患者的中应用，用于消化性溃疡出血、应激性溃疡下发生的急性胃粘膜病变出血、急性胃黏膜损害如多发性外伤等严重应激反应以及预防重症疾病(如脑出血、严重创伤等)和胃手术后引起的上消化道出血等病症的治疗。
专利申请cn105982866a、cn105769777a和cn105769778a也分别公开了质量稳定的艾普拉唑钠粉针剂。
对于粉针剂，最重要的是尽可能降低杂质的含量。一般而言，粉针剂的杂质来源有两种，一种是由原料药制备过程中使用的反应溶剂和各种纯化方法而产生的杂质，此种杂质含量在原料药制备工艺阶段就可以得到控制，一般不会对制剂成品造成很大影响。另一种是降解杂质，这种杂质会随着保存时间延长而增加，是影响粉针剂质量稳定的重要因素。
经过长期的研究，发现右旋艾普拉唑钠中的降解杂质(例如下式ⅰ)会随着保存时间的增加而增加，影响粉针剂稳定性。而消旋体艾普拉唑钠中虽然含有上述降解杂质，但是经过高温高湿实验证明其含量在规定的范围内。现有专利中涉及的粉针剂处方并没有解决上述问题，因此需要重新设计一种不良反应少、性质稳定、适应临床需求的右旋艾普拉唑钠冻干粉针制剂处方。
式i
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种性质稳定、具有良好胃溃疡治疗效果，能够适应临床需求的右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂。
本发明的另一个目的是提供制备上述冻干粉针剂的方法。
本发明是通过采用以下技术方案来实现的：一种右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂，该冻干粉针剂包括按重量计的右旋艾普拉唑钠1份和右旋糖酐3-6份。
优选地，本发明的冻干粉针剂包括按重量计的右旋艾普拉唑钠1份和右旋糖酐4-5份。
更优选地，本发明的冻干粉针剂包括按重量计的右旋艾普拉唑钠1份和右旋糖酐5份。
本发明的冻干粉针剂还包括用于调节ph值的无机碱或无机酸。优选地，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钠或磷酸氢二钠中的一种或多种，所述无机碱最优选为氢氧化钠；所述无机酸优选为盐酸。
优选地，本发明的冻干粉针剂配成溶液后的ph值为9.10-12.0，更优选地为11.5-12.0。
本发明的冻干粉针剂还包括木糖醇、葡萄糖、海藻糖、乳糖、蔗糖、山梨醇或甘氨酸中的一种或多种。优选地，在本发明的冻干粉针剂中，按粉针剂的总重量计，木糖醇、葡萄糖、海藻糖、乳糖、蔗糖、山梨醇、甘氨酸的重量百分比分别为：木糖醇1.0％-2.0％；葡萄糖0.5％-3.0％；海藻糖1.0％-2.0％；乳糖1.0％-1.8％；蔗糖0.8％-1.2％；山梨醇0.8％-1.2％；甘氨酸1.0％-1.5％。
本发明还提供一种制备所述右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂的方法，所述方法包括以下步骤：
1)将注射用水预冷至25℃以下；
2)用注射用水溶解右旋糖酐，调节ph值；然后加入右旋艾普拉唑钠原料药，充分溶解后补足注射用水，再次调节ph值；
3)将步骤2)所得的溶液用滤膜过滤；
4)将滤液分装、冻干，即得右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂。
优选地，在本发明方法的步骤(2)中，所述ph值的范围为9.10-12.0，更优选为11.5-12.0。
优选地，在本发明方法步骤(3)中，所述滤膜的孔径为0.2μm。
本发明的冻干粉针剂处方无需加入抗氧剂，即可得到稳定的产品。无机碱的作用是调整ph值，其用量本领域的技术人员可以根据实际情况进行调整，只要能够将右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂的溶液ph值维持在9.10-12.0即可。ph值若维持在11.5-12.0，则更有利于达到本发明的技术方案所要达到的技术效果。
本发明的右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂对加入的辅料进行了筛选，从右旋糖酐、甘露醇、edta-2na、木糖醇、葡萄糖、海藻糖、乳糖、蔗糖、山梨醇、甘氨酸等辅料中优选出右旋糖酐，发现右旋糖酐的加入及加入量可以显著影响稳定性实验中右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂的杂质b含量。
经试验发现，当右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂中的右旋糖酐的含量为5份时，杂质b的含量增加幅度较小；而当右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂中右旋糖酐的含量超过6份或低于3份时，杂质b的含量增加幅度大幅上升。
本发明的右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂解决了粉针剂的稳定性的问题，性质稳定，杂质含量低，适于临床使用。
具体实施方式
本发明结合实施例作进一步说明，但这些实施例并不是对本发明的限制。
实施例1
右旋艾普拉唑钠的制备
将1g右旋艾普拉唑、5ml异丙醇加入50ml单口瓶，搅拌，然后加入0.33g浓度为40wt％的氢氧化钠水溶液，固体逐渐溶解。减压浓缩除去溶剂，搅拌加入6ml异丙醚，析出大量白色固体，抽滤，减压干燥得0.7g白色粉末。
实施例2
本实施例制备1000瓶右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂(标示量：含10mg右旋艾普拉唑钠，其中1份右旋艾普拉唑钠，0.5份右旋糖酐)，具体过程包括以下步骤：
1)将900ml注射用水预冷至25℃以下；
2)先称取约800ml的注射用水，加入5g右旋糖酐，然后用5mol/l的氢氧化钠调节ph至11.5-12.0。加入10g右旋艾普拉唑钠原料药，充分溶解后补加注射用水至1000g，然后再用5mol/l的氢氧化钠调节ph至11.5-12.0。溶解结束后盖上配料罐的盖子；
3)溶液经过两道0.2μm的滤膜过滤至配料间；
4)将滤液用自动灌装机(南京博健科技有限公司kfg～300型直线式半落塞无菌灌装机)以1.015g/瓶的装量分装于1000瓶(规格：10ml)的西林瓶中，半落塞；
5)用冻干箱(爱德华天利制药系统有限公司glz～10型冻干机)冻干，冻干程序与cn102038648b实施例2-4相同，得到右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂，真空压塞，出箱，轧铝盖，记录为批号iy001。
实施例3
本实施例制备1000瓶右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂(标示量：含10mg右旋艾普拉唑钠，其中1份右旋艾普拉唑钠，3份右旋糖酐)，具体过程包括以下步骤：
1)将900ml注射用水预冷至25℃以下；
2)先称取约800ml的注射用水，加入30g右旋糖酐，然后用5mol/l的氢氧化钠调节ph至11.5－12.0。加入10g右旋艾普拉唑钠原料药，充分溶解后补加注射用水至1000g，然后再用5mol/l的氢氧化钠调节ph至11.5－12.0。溶解结束后盖上配料罐的盖子；
3)溶液经过两道0.2μm的滤膜过滤至配料间；
4)将滤液用自动灌装机(南京博健科技有限公司kfg～300型直线式半落塞无菌灌装机)以1.015g/瓶的装量分装于1000瓶(规格：10ml)的西林瓶中，半落塞；
5)用冻干箱(爱德华天利制药系统有限公司glz～10型冻干机)冻干，冻干程序与cn102038648b实施例2-4相同，得到右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂，真空压塞，出箱，轧铝盖，记录为批号iy002。
实施例4
本实施例制备1000瓶右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂(标示量：含10mg右旋艾普拉唑钠，其中1份右旋艾普拉唑钠，4份右旋糖酐)，具体过程包括以下步骤：
1)将900ml注射用水预冷至25℃以下；
2)先称取约800ml的注射用水，加入40g右旋糖酐，然后用5mol/l的氢氧化钠调节ph至11.5－12.0。加入10g右旋艾普拉唑钠原料药，充分溶解后补加注射用水至1000g，然后再用5mol/l的氢氧化钠调节ph至11.5－12.0。溶解结束后盖上配料罐的盖子；
3)溶液经过两道0.2μm的滤膜过滤至配料间；
4)将滤液用自动灌装机(南京博健科技有限公司kfg～300型直线式半落塞无菌灌装机)以1.015g/瓶的装量分装于1000瓶(规格：10ml)的西林瓶中，半落塞；
5)用冻干箱(爱德华天利制药系统有限公司glz～10型冻干机)冻干，冻干程序与cn102038648b实施例2-4相同，得到右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂，真空压塞，出箱，轧铝盖，记录为批号iy003。
实施例5
本实施例制备1000瓶右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂(标示量：含10mg右旋艾普拉唑钠，其中1份右旋艾普拉唑钠，5份右旋糖酐)，具体过程包括以下步骤：
1)将900ml注射用水预冷至25℃以下；
2)先称取约800ml的注射用水，加入50g右旋糖酐，然后用5mol/l的氢氧化钠调节ph至11.5－12.0。加入10g右旋艾普拉唑钠原料药，充分溶解后补加注射用水至1000g，然后再用5mol/l的氢氧化钠调节ph至11.5－12.0。溶解结束后盖上配料罐的盖子；
3)溶液经过两道0.2μm的滤膜过滤至配料间；
4)将滤液用自动灌装机(南京博健科技有限公司kfg～300型直线式半落塞无菌灌装机)以1.015g/瓶的装量分装于1000瓶(规格：10ml)的西林瓶中，半落塞；
5)用冻干箱(爱德华天利制药系统有限公司glz～10型冻干机)冻干，冻干程序与cn102038648b实施例2-4相同，得到右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂，真空压塞，出箱，轧铝盖，记录为批号iy004。
实施例6
本实施例制备1000瓶右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂(标示量：含10mg右旋艾普拉唑钠，其中1份右旋艾普拉唑钠，6份右旋糖酐)，具体过程包括以下步骤：
1)将900ml注射用水预冷至25℃以下；
2)先称取约800ml的注射用水，加入60g右旋糖酐，然后用5mol/l的氢氧化钠调节ph至11.5－12.0。加入10g右旋艾普拉唑钠原料药，充分溶解后补加注射用水至1000g，然后再用5mol/l的氢氧化钠调节ph至11.5－12.0。溶解结束后盖上配料罐的盖子；
3)溶液经过两道0.2μm的滤膜过滤至配料间；
4)将滤液用自动灌装机(南京博健科技有限公司kfg～300型直线式半落塞无菌灌装机)以1.015g/瓶的装量分装于1000瓶(规格：10ml)的西林瓶中，半落塞；
5)用冻干箱(爱德华天利制药系统有限公司glz～10型冻干机)冻干，冻干程序与cn102038648b实施例2-4相同，得到右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂，真空压塞，出箱，轧铝盖，记录为批号iy005。
实施例7
本实施例为采用本发明的方法制备1000瓶右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂(标示量：含10mg右旋艾普拉唑钠，其中1份右旋艾普拉唑钠，7份右旋糖酐)，具体过程包括以下步骤：
1)将900ml注射用水预冷至25℃以下；
2)先称取约800ml的注射用水，加入70g右旋糖酐，然后用5mol/l的氢氧化钠调节ph至11.5－12.0。加入10g右旋艾普拉唑钠原料药，充分溶解后补加注射用水至1000g，然后再用5mol/l的氢氧化钠调节ph至11.5－12.0。溶解结束后盖上配料罐的盖子；
3)溶液经过两道0.2μm的滤膜过滤至配料间；
4)将滤液用自动灌装机(南京博健科技有限公司kfg～300型直线式半落塞无菌灌装机)以1.015g/瓶的装量分装于1000瓶(规格：10ml)的西林瓶中，半落塞；
5)用冻干箱(爱德华天利制药系统有限公司glz～10型冻干机)冻干，冻干程序与cn102038648b实施例2-4相同，得到右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂，真空压塞，出箱，轧铝盖，记录为批号iy006。
实施例8
批号iy001至iy006冻干粉针剂稳定性试验中杂质含量对比
批号iy001：来自实施例2，标示量：含10mg右旋艾普拉唑钠，其中1份右旋艾普拉唑钠，0.5份右旋糖酐；
批号iy002：来自实施例3，标示量：含10mg右旋艾普拉唑钠，其中1份右旋艾普拉唑钠，3份右旋糖酐；
批号iy003：来自实施例4，标示量：含10mg右旋艾普拉唑钠，其中1份右旋艾普拉唑钠，4份右旋糖酐；
批号iy004：来自实施例5，标示量：含10mg右旋艾普拉唑钠，其中1份右旋艾普拉唑钠，5份右旋糖酐；
批号iy005：来自实施例6，标示量：含10mg右旋艾普拉唑钠，其中1份右旋艾普拉唑钠，6份右旋糖酐；
批号iy006：来自实施例7，标示量：含10mg右旋艾普拉唑钠，其中1份右旋艾普拉唑钠，7份右旋糖酐；
规格：10mg；
考察条件：温度40℃±2℃，湿度rh75％±5％；
包装：中性硼硅管制注射剂瓶，注射用冷冻干燥无菌粉末用四氟乙烯/乙烯的共聚物膜氯化丁基橡胶塞。
实验结果见表1。
复溶测定：将右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂分别加入到100ml0.9％的氯化钠注射液中，肉眼观察其溶解情况。
表1六批右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂的稳定性试验结果。
表中，b％是指杂质b的质量百分比含量。
结论：复溶后，iy002至iy005的氯化钠溶液均为无色澄明液体，可见异物符合质量标准规定；iy001、iy006的氯化钠溶液不符合质量标准规定。
各个实施例产品中杂质b的含量随着稳定性实验进行而增加，其中iy001的杂质b增加幅度较大，而iy002、iy003、iy004、iy005的杂质b的增加幅度比iy001的小。当右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂中右旋糖酐的含量达到5份时，稳定性实验中杂质b的含量增加幅度较小；而当右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂中右旋糖酐的含量超过6份或低于3份时，稳定性实验中杂质b的含量增加幅度大幅上升。
经分析，杂质b是一种降解杂质，结构如式2所示：
式2
实施例9
本实施例为采用本发明的方法制备1000瓶右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂(标示量：含10mg右旋艾普拉唑钠，右旋艾普拉唑钠1份，依地酸二钠含量0.15份，甘露醇含量4.6份)，具体过程包括以下步骤：
1)将900ml注射用水预冷至25℃以下；
2)先称取约800ml的注射用水，加入1.5g依地酸二钠和46g甘露醇，然后用5mol/l的氢氧化钠调节ph至11.5－12.0。加入10g右旋艾普拉唑钠原料药，充分溶解后补加注射用水至1000g，然后再用5mol/l的氢氧化钠调节ph至11.5－12.0。溶解结束后盖上配料罐的盖子；
3)溶液经过两道0.2μm的滤膜过滤至配料间；
4)将滤液用自动灌装机(南京博健科技有限公司kfg～300型直线式半落塞无菌灌装机)以1.015g/瓶的装量分装于1000瓶(规格：10ml)的西林瓶中，半落塞；
5)用冻干箱(爱德华天利制药系统有限公司glz～10型冻干机)冻干，冻干程序与cn102038648b实施例2-4相同，得到右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂，真空压塞，出箱，轧铝盖。
实施例10
本实施例制备1000瓶右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂(标示量：含10mg右旋艾普拉唑钠；处方为1份右旋艾普拉唑钠，2份硫代硫酸钠，0.26份右旋糖酐)，具体过程包括以下步骤：
1)按如下重量取料：硫代硫酸钠4.0g，右旋糖酐1.0g，右旋艾普拉唑钠11.0g；
2)将硫代硫酸钠、右旋糖酐用1300g，4℃的注射用水溶解，用2mol/l氢氧化钠溶液调ph值至10.5，加入右旋艾普拉唑钠，充分溶解后再用2mol/l氢氧化钠溶液调ph值至10.5，最后补加4℃注射用水至1500g；
3)用孔径为0.2μm的滤膜过滤2次除菌；
4)将滤液用自动灌装机(南京博健科技有限公司kfg～300型直线式半落塞无菌灌装机)以1.5g/瓶的装量分装于1000瓶(规格：10ml)的西林瓶中，半落塞；
5)用冻干箱(爱德华天利制药系统有限公司glz～10型冻干机)冻干，冻干程序与cn102038648b实施例2-4相同，得到右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂，真空压塞，出箱，轧铝盖。
实施例11
本实施例制备1000瓶右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂(标示量：含10mg右旋艾普拉唑钠)，具体过程包括以下步骤：
1)将900ml注射用水预冷至25℃以下；
2)先称取约800ml的注射用水，加入2.8g依地酸二钠、32g甘露醇、16g木糖醇，然后用5mol/l的氢氧化钠调节ph至11.5－12.0。加入10g右旋艾普拉唑钠原料药，充分溶解后补加注射用水至1000g，然后再用5mol/l的氢氧化钠调节ph至11.5－12.0。溶解结束后盖上配料罐的盖子；
3)溶液经过两道0.2μm的滤膜过滤至配料间；
4)将滤液用自动灌装机(南京博健科技有限公司kfg～300型直线式半落塞无菌灌装机)以1.5g/瓶的装量分装于1000瓶(规格：10ml)的西林瓶中，半落塞；
5)用冻干箱(爱德华天利制药系统有限公司glz～10型冻干机)冻干，本发明实施例1相同，得到右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂，真空压塞，出箱，轧铝盖。
实施例12
本实施例制备1000瓶右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂(标示量：含10mg右旋艾普拉唑钠)，具体过程包括以下步骤：
1)将900ml注射用水预冷至25℃以下；
2)先称取约800ml的注射用水，加入2.6g依地酸二钠、32g甘露醇、10g葡萄糖，然后用5mol/l的氢氧化钠调节ph至11.5－12.0。加入10g右旋艾普拉唑钠原料药，充分溶解后补加注射用水至1000g，然后再用5mol/l的氢氧化钠调节ph至11.5－12.0。溶解结束后盖上配料罐的盖子；
3)溶液经过两道0.2μm的滤膜过滤至配料间；
4)将滤液用自动灌装机(南京博健科技有限公司kfg～300型直线式半落塞无菌灌装机)以1.5g/瓶的装量分装于1000瓶(规格：10ml)的西林瓶中，半落塞；
5)用冻干箱(爱德华天利制药系统有限公司glz～10型冻干机)冻干，本发明实施例1相同，得到右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂，真空压塞，出箱，轧铝盖。
实施例13
sd大白鼠60只。试验前禁食24h。在乙醚麻醉下打开腹腔，将内径5mm、长30mm的玻璃管垂直放置于胃体部浆膜面上，向管腔内加入冰醋酸0.2ml，1.5min后用棉签蘸出冰醋酸，缝合手术切口。术后正常饮食，第二天将动物随机分为6组，每组10只sd大白鼠：对照组(蒸馏水)，治疗组1(实施例2)、治疗组2(实施例3)、治疗组3(实施例4)、治疗组4(实施例5)；连续给药15d。解剖取出胃，并用甲醛固定，沿胃大弯剖开胃，平展在玻璃板上，测量溃疡横竖径d1、d2。用公式s＝π×(d1/2)×(d2/2)计算溃疡面积s(mm2)，数据均以
表2
通过试验资料表明，治疗组1-4对溃疡有治疗效果，并且能修复溃疡面积。但是治疗组2、治疗组3、治疗组4对溃疡的治疗效果略好于治疗组1，表明实施例3(右旋艾普拉唑∶右旋糖酐＝1∶3)、实施例4(右旋艾普拉唑∶右旋糖酐＝1∶4)、实施例5(右旋艾普拉唑∶右旋糖酐＝1∶5)对溃疡均有良好的治疗作用。
以上内容描述了本发明的基本原理、主要特征以及本发明的优点。本行业技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。