用于小鼠卫星细胞增殖的小分子的制作方法

本申请是2016年2月1日提交的美国专利申请系列号15/012,656的部分连续案并要求其优先权，后者是2014年6月13日提交的美国专利申请系列号14/126,716(现在的美国专利号9,248,185，2016年2月2日颁发)的部分连续案并要求其优先权，后者是2012年6月18日提交的国际申请号pct/us2012/042964在35u.s.c.371下的国家阶段申请，后者在35u.s.c.§119(e)下要求2011年6月16日提交的美国临时申请号61/497,708的权益，这些文献的内容整体通过引用并入本文。本公开总的来说涉及促进卫星细胞增殖的组合物和方法。
背景技术：
卫星细胞是位于围绕肌纤维的基底层下方并为损伤或锻炼后肌肉生长和肌肉修复所需的骨骼肌干细胞群体。卫星细胞的数目和功能受到正常衰老影响，并且在几种疾病中，引起渐进性肌肉消耗(wasting)或损伤后恢复低效。实例包括杜氏肌营养不良症，其中卫星细胞通过经常使用而被耗尽，以及肌肉减少症，其中卫星细胞可能既被耗尽，也在它们的增殖能力上受到它们的环境变化的不利影响(jejurikar和kuzon，apoptosis,8(2003),573-578)。扩增卫星细胞的内源群体的发现性治疗方法可以极大地帮助治疗这些衰竭性疾病。因此，在本领域中，对诱导卫星细胞增殖的组合物和方法，存在着需求。发明概述本发明人进行了所选小分子的基于图像的筛查，以发现它们增加从成年小鼠肌肉组织分离的卫星细胞的增殖的能力。卫星细胞使用细胞表面标志物来分离(sherwood等，cell,119(2004),543-554)，在小分子存在下培养4天，然后使用自动共聚焦显微术进行分析，以确定细胞数目。使用这种程序，本发明人发现了几种通过确定的信号通路运作的化合物，其可以在原代小鼠卫星细胞的培养物中增强增殖。目前正通过标志物分析和分化测定法以及体内肌肉移植来测试处理过的细胞的生肌能力。所述化合物能够增殖细胞而对它们的分化潜力没有不利影响，并且可用于治疗具有骨骼肌缺陷作为其组成之一的疾病。这些化合物在本文中也被称为增殖增强剂。因此，本文提出了一种诱导、增强或增加卫星细胞增殖的方法。所述方法包括将卫星细胞与选自激酶抑制剂、g蛋白偶联受体(gpcr)调节剂、表观遗传修饰剂、组蛋白脱乙酰基酶(hdac)调节剂、hedgehog信号通路调节剂、神经肽、多巴胺受体调节剂、血清素受体调节剂、组胺受体调节剂、腺苷受体激动剂、离子载体、离子通道调节剂、γ-分泌酶调节剂、皮质甾类及其任何组合的化合物相接触。所述待接触的卫星细胞可以在体外、离体或体内。另一方面，本文提供了一种用于修复对象的受损肌肉组织或使其再生的方法。所述方法包括向所述对象给药治疗有效量的选自激酶抑制剂、g蛋白偶联受体(gpcr)调节剂、表观遗传修饰剂、组蛋白脱乙酰基酶(hdac)调节剂、hedgehog信号通路调节剂、神经肽、多巴胺受体调节剂、血清素受体调节剂、组胺受体调节剂、离子载体、离子通道调节剂、γ-分泌酶调节剂及其任何组合的化合物。另一方面，本文提供了一种筛选用于诱导、增强或增加卫星细胞增殖的候选化合物的方法。所述方法包括：(a)将卫星细胞群体与测试化合物相接触；(b)评估卫星细胞的增殖；以及(c)选择诱导、增加或增强卫星细胞增殖的化合物。附图简述该专利或申请文件含有至少一张彩图。本专利或专利申请公开的带有彩图的拷贝，在提出请求并支付必要的费用之后，由专利办公室提供。图1a-1c示出了卫星细胞数目的opera分析。图像使用perkinelmeropera自动共聚焦成像系统来捕获。由于从cag-egfp动物分离的所有细胞都产荧光，因此本发明人可以将细胞直接成像(图1a)。图像使用acapella软件进行分析，以计数对于每种参数来说信号在设定阈值之内的细胞(图1b)。过于暗淡(箭头)或过小(无尾箭头)的细胞或碎片被排除。荧光高或尺寸过大的细胞和碎片也被排除。然后可以将细胞按照设定的标准例如圆度进一步分组(图1c)。图2a-2d示出了阳性命中化合物的分析。成年小鼠卫星细胞在sherwood等(cell,119(2004),543-554)概括的程序的基础上，通过facs来分离。然后，将细胞用化合物处理并允许其增殖4天，固定并成像。将由化合物诱导的增殖与使用dmso介质对照发现的增殖(图2a)或与使用bfgf发现的增殖(图2b)进行比较。示出了来自于阳性命中化合物的两张示例性图像，flt3激酶抑制剂(图2c)和腺苷受体激动剂(图2d)。图3a和3b显示了一些示例性命中化合物的验证。将在初筛中鉴定为命中物的化合物随后在剂量响应测定法中测试。增殖水平被测量为与dmso介质对照值(a.1±0.3(图3a)和1±0.4(图3b))相比的倍数变化。作为比较，bfgf阳性对照值为3.4±0.9(图3a)和5.6±1.7(图3b)。图4示出了培养条件的优化。通过在存在或不存在bfgf的情况下测试不同暴露时间下化合物的效果来优化培养条件。对于所有时间点来说，在所指示的日子将培养基用标准的增殖培养基替换。对于这种化合物来说，包含bfgf对于增殖具有累加效果。此外，尽管在所有时间点所述化合物自身引起与bfgf阳性对照类似的增殖，但可以看到它在使用较短暴露时间时更加有效。图5a-5c示出了处理过的培养物的分化。cag-egfp卫星细胞在本发明人的标准增殖条件下生长并暴露于化合物4天。在本发明人的标准增殖条件下，将细胞在层粘连蛋白包被的板上，在增补有10％热失活的马血清、100单位/ml的青霉素/100ug/ml的链霉素和2mml-谷氨酰胺的ham'sf-10培养基中培养。在铺板后的当天添加化合物。化合物和培养基每日或在3日后更新。为了使细胞分化并形成肌管，在增殖条件下4天后，将培养基切换为增补有10％热失活的马血清、10％胎牛血清、0.5％鸡胚胎提取物、100单位/ml的青霉素/100ug/ml的链霉素和2mml-谷氨酰胺的高葡萄糖dmem。将培养物在分化培养基中生长3-5日，直至观察到肌管形成，然后固定。然后将培养物切换到分化培养基中并继续培养4天。然后将它们固定并用抗肌球蛋白重链抗体(红色通道)和hoechst(蓝色通道)染色。仅使用dmso介质对照生长的细胞由于在培养物中不够浓密而没有形成肌管(数据未示出)。在bfgf阳性对照存在下生长的细胞(图5a)能够形成大的肌管。在flt3激酶抑制剂(图5b)和腺苷激动剂(图5c)存在下生长的培养物也能够形成肌管。图6示出了用cep/dmso处理5天的单一smp的生肌集落形成。处理间隔d1-d3.5，并且n＝3。图7示出了从d2至d4.5向化合物的暴露。初始细胞数目为250，并且n＝3。图8a和8b示出了5天后cxcr4和β-1整合蛋白在培养的smp上的表达：cep(图8a)和dmso(图8b)。图9a-13示出了一些示例性命中化合物的剂量响应曲线。示出的是舒尼替尼(su11248，图9a和9b)、jak3抑制剂vi(图10a和10b)、来他替尼(cep701，图11a和11b)、博舒替尼(图12)和su11652(图13)。图14-17是示出了bfgf与cep701(图14和15)和jak3抑制剂vi(图16)和舒尼替尼(图17)对卫星细胞的增殖的协同效应的条形图。图18-20是示出了在用cep701(图18)、舒尼替尼(图19)和jak3抑制剂vi(图20)处理后卫星细胞的分化的照片。图21是示出了cep701与tgf-β抑制剂(alk5抑制剂ii)的协同效应的条形图。图22示出了cep701对增殖卫星细胞的特异性。左图：cep701；右图：dmso。图23是示出了cep701对原代成纤维细胞没有影响的条形图。图24和25是示出了cep701在衰老(图24)和年轻(图25)组织两者中有效的条形图。图26和27是示出了n6-环戊基腺苷(图26)和布地奈德(图27)的剂量响应曲线的线图。图28和29是示出了bfgf与n6-环戊基腺苷(图28)和布地奈德(图29)的协同效应的条形图。图30和31是示出了在用n6-环戊基腺苷(图30)和布地奈德(图31)处理后卫星细胞的分化的照片.图32是示出了n6-环戊基腺苷与tgf-β抑制剂(alk5抑制剂ii)的协同效应的条形图。图33说明了为鉴定在体外显示出增加卫星细胞增殖的初级和次级化合物而进行的筛选测定法。图34描绘了被本发明人用来筛选一组大约400种化合物以鉴定增加卫星细胞增殖的化合物的自定义筛选文库。图35说明了所进行的测定法的结果，所述测定法证实了已发现来他替尼(cep701)、舒尼替尼(su11248)、jak3抑制剂vi和n6-环戊基腺苷(cpa)在体外增加卫星细胞增殖。来他替尼(cep701)被鉴定为最高命中物，在纳摩尔剂量下有效，并与几种其他命中化合物具有靶重叠。图36说明了所进行的测定法的结果，所述测定法证明来他替尼(cep701)在体外增加衰老卫星细胞的增殖。图37a-37b说明了剂量响应测定法(图37a)和来他替尼(cep701)、舒尼替尼(su11248)、jak3抑制剂vi和n6-环戊基腺苷(cpa)每一者的响应曲线(图37b)。图38证实了cep-701和ac220两者在1nm浓度下相对于对照(dmso)将人类卫星细胞增加超过2倍。图39呈现了所进行的测定法的结果，并证实了被鉴定为命中物的化合物(例如cep701、su11248、jak3抑制剂vi、cpa和tyrag490)驱动成肌细胞分化。图40证实了cep701在分化培养基中相对于dmso对照增强成肌细胞分化，正如由观察到的成肌细胞面积和长度两者的增加所证明的。图41a-41b描绘了实验流程(图41a)和该实验的结果(图41b)，其说明了细胞的cep701处理导致每张切片的gfp+纤维的数目相对于对照(dmso)增加。图42a-42d描绘了实验流程(图42a)和观察到的相应结果。如图42b-42d中所示，在成年和老龄小鼠两者中，cep701处理在体内增加再生纤维的尺寸和卫星细胞数目两者。图43a-43b说明了所述鉴定到的化合物对rtk的影响(图43a)，并且如图43b中所示，比较了未损伤的对侧胫骨前(ta)肌肉中的与心脏毒素损伤后2天观察到的磷酸化ret相比的倍数变化。如图43b中所示，心脏毒素损伤后2天，通过elisa观察到相对于未损伤的对侧ta肌肉磷酸化ret增加大约8倍。图44a-44b说明了卫星细胞在体外表达ret。图45a-45d说明了cep701处理在体外抑制ret磷酸化。图46示出了评估ret体外缺失的效果的研究的结果。图47说明了通过使用条件ret突变体和报告基因，本发明人能够确定ret启动子在至少25％的卫星细胞中有活性。图48示出了ret敲除细胞在体外比野生型细胞增殖得更好(n＝6；p＝0.0004)。图49证实了未处理的flt3和ret敲除细胞相对于对照的倍数变化。图50鉴定了促进卫星细胞增殖的小分子。(a)化学筛选实验示意图，其概述了卫星细胞的facs分离和化合物文库处理。(b)来自于前10化合物中的4者的代表性剂量响应曲线。在细胞增殖相对于介质对照的最高倍数变化的基础上来选择前10化合物。通过使用hoechst33342作为细胞标志物的高内涵成像来评估增殖。(c)来自于tg:pax7-ngfp小鼠的在96孔板上培养4天并用介质、化合物或阳性对照(jak3抑制剂6)处理的facs分拣的卫星细胞的代表性荧光图像。每种化合物的最适处理浓度在剂量响应中确定：对xmd8-92来说为3um，对sb23906来说为5um，对xmd11-50来说为800nm，对伏立诺他来说为400nm。hoechst33342被用作细胞标志物。比例尺表示100um。(d)促进卫星细胞扩增的几种化合物相对于介质对照的倍数变化。示例性实施方式的详细描述本文提供了一种增加卫星细胞增殖的方法。所述方法包括将卫星细胞与选自激酶抑制剂、g蛋白偶联受体(gpcr)调节剂、表观遗传修饰剂、组蛋白脱乙酰基酶(hdac)调节剂、hedgehog信号通路调节剂、神经肽、多巴胺受体调节剂、血清素受体调节剂、组胺受体调节剂、腺苷受体激动剂、离子载体、离子通道调节剂、腺苷受体调节剂、γ-分泌酶调节剂、皮质甾类、其任何组合的化合物相接触。当在本文中使用时，术语“增殖”意味着细胞的生长和分裂。在某些实施方式中，术语“增殖”当在本文中与细胞相关联使用时，是指可以在一段时间内增加数目的一组细胞。当在本文中使用时，“诱导”、“增强”或“增加”卫星细胞增殖意味着卫星细胞以更快的速率和/或更高的频率复制。在本文中描述的这种和其他情况的某些实施方式中，卫星细胞增殖相对于未处理的对照增加至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、50％、70％、80％、90％、1倍、1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、50倍、100倍或更高。卫星细胞增殖增加的％或倍数，可以通过测量相对于其中卫星细胞不与本文中描述的化合物相接触的对照，当与所述化合物相接触时复制的卫星细胞的数目来确定。增殖的增加也可以基于在相应的处理和未处理对照中，复制细胞与细胞总数的比率。在某些实施方式中，使用处理和未处理对照中的细胞总数来确定所述增殖。卫星细胞增殖可以使用在美国专利公开号2009/0136481中描述的brdu掺入法来确定，所述专利的内容通过引用并入本文。肌卫星细胞或卫星细胞是存在于成熟肌肉中的事实上没有细胞质的小的单核祖细胞。它们被发现夹在各个肌纤维的基底膜与肌膜(细胞膜)之间，并且可能难以与所述纤维的肌膜下核区分开。卫星细胞能够分化和融合，以增大现有的肌纤维并形成新的纤维。这些细胞代表了最老的已知成年干细胞巢，并参与肌肉的正常生长以及损伤或疾病后的再生。在未受损伤的肌肉中，大部分卫星细胞是休眠的；它们既不分化也不经历细胞分裂。对机械应变做出响应，卫星细胞变成是激活的。激活的卫星细胞一开始作为骨骼肌成肌细胞增殖，然后经历生肌分化。卫星细胞特征性的标志物包括细胞表面蛋白或编码基因的表达、细胞内蛋白或编码基因的表达、细胞形态特征等。本领域技术人员将会认识到，已知的免疫荧光、免疫化学、聚合酶链反应、原位杂交、northern印迹分析、化学或放射化学或生物学方法，可以容易地确定卫星细胞特异性特征的存在或不存在。如有需要，可以使用本领域中公知的技术来确定卫星细胞群体中的细胞类型。例如，使用细胞类型特异性染色剂。或者，人们可以使用针对各种不同卫星细胞特异性蛋白的抗体进行免疫荧光染色。此外，细胞类型可以使用诸如光学显微术或电子显微术的技术，通过其形态来确定。卫星细胞表达许多不同的遗传标志物。例如，目前想到的是所有卫星细胞都表达pax7和pax3(f.rlaix等，nature,2005,435(7044):898-899)。激活的卫星细胞表达生肌转录因子例如myf5和myod。当它们分化时，它们也开始表达肌肉特异性丝蛋白例如结蛋白。对卫星细胞的调控了解很少。尽管pax3与pax7一起目前构成了确定性卫星细胞标志物，但pax基因可能是不良的转录激活物。激活与休眠的动力学和生肌程序通过生肌调控因子myf5、myod、肌细胞生成素和mrf4的诱导，仍有待确定。一些研究表明，卫星细胞受到被称为肌生成抑制蛋白的蛋白质负调控。肌生成抑制蛋白的水平提高上调被称为p21的周期蛋白依赖性激酶抑制剂，因此诱导卫星细胞的分化。在某些实施方式中，所述卫星细胞处于稳定状态下，例如，从对象获取所述细胞并将其以某种方式处理，以允许它们储存一段时间。例如，可以将所述细胞冷冻，例如使用本领域中已知的用于冷冻原代细胞的方法，使得所述细胞在融化时是活的。例如，本领域中已知的冷冻和融化胚胎以产生活哺乳动物的方法，可以被改造以用于本发明的方法。这些方法可以包括使用液氮和例如一种或多种低温防护剂，例如防止细胞冻融损伤的试剂。激酶抑制剂当在本文中使用时，术语“激酶”意味着转移磷酸基团的任何磷酸转移酶。在某些实施方式中，所述激酶是蛋白激酶。蛋白激酶是催化蛋白质中特定残基的磷酸化的酶家族。蛋白激酶总的来说分为几组：偏好使丝氨酸和/或苏氨酸残基磷酸化的蛋白激酶，偏好使酪氨酸残基磷酸化的蛋白激酶，以及使酪氨酸和ser/thr残基两者磷酸化的蛋白激酶。蛋白激酶包括例如但不限于蛋白质酪氨酸激酶家族(ptk)的成员，其进而可以分为细胞质ptk和受体ptk(rtk)。细胞质ptk包括src家族(包括blk、for、fyn、hck、lck、lyn、src、yes和yrk)、brk家族(包括brk、frk,sad和srm)、csk家族(包括csk和ctk)、btk家族(包括btk、itk、tec、mkk2和txk)、janus激酶家族(包括jaki、jak2、jak3和tyk2)、fak家族(包括fak和pyk2)、fes家族(包括fes和fer)、zap70家族(包括zap70和syk)、ack家族(包括ack1和ack2)和abl家族(包括abl和arg)。rtk家族包括egf-受体家族(包括egfr、her2、her3和her4)、胰岛素受体家族(包括ins-r和igf1-r)、pdgf-受体家族(包括pdgfra、pdgfr|3、csf1r、kit、flk2)、vegf-受体家族(包括flt1、flk1和flt4)、fgf-受体家族(包括fgfr1、fgfr2、fgfr3和fgfr4)、cck4家族(包括cck4)、met家族(包括met和ron)、trk家族(包括trka、trkb和trkc)、axl家族(包括axl、mer和sky)、tie/tek家族(包括tie和tie2/tek)、eph家族(包括epha1、epha2、epha3、epha4、epha5、epha6、epha7、epha8、ephb1、ephb2、ephb3、ephb4、ephb5、ephb6)、ryk家族(包括ryk)、mck家族(包括mck和tyro10)、ros家族(包括ros)、ret家族(包括ret)、ltk家族(包括ltk和alk)、ror家族(包括ror1和ror2)、musk家族(包括musk)、lmr家族(包括lmr1、lmr2和lmr3)以及surtk106家族(包括surtk106)。激酶的代表性的非限制性实例包括abl、abl(t315i)、alk、alk4、ampk、arg、arg、arks、ask1、aurora-a、axl、blk、bmx、brk、brsk1、brsk2、btk、camki、camkii、camkiv、cdk1/周期蛋白b、cdk2/周期蛋白a、cdk2/周期蛋白e、cdk3/周期蛋白e、cdk5/p25、cdk5/p35、cdk6/周期蛋白d3、cdk7/周期蛋白h/mat1、cdk9/周期蛋白t1、chk1、chk2、ckl(y)、ck18、ck2、ck2a2、ckit(d816v)、ckit、c-raf、csk、csrc、dapk1、dapk2、ddr2、dmpk、drak1、dyrk2、egfr、egfr(l858r)、egfr(l861q)、epha1、epha2、epha3、epha4、ephas、ephav、ephas、ephb1、ephb2、ephb3、ephb4、erbb4、per、fes、fgfr1、fgfr2、fgfr3、fgfr4、fgr、fill、flt3(d835y)、flt3、flt4、fms、fyn、gsk3(3、gsk3a、hck、hipk1、hipk2、hipk3、igf-1r、ikk(3、ikka、ir、iraki、irak4、irr、itk、jak2、jak3、jnk1a1、jnk2a2、jnk3、kdr、lck、lfmk1、lkb1、lok、lyn、lyn、mapk1、mapk2、mapk2、mapkap-k2、mapkap-k3、mark1、mek1、melk、met、mink、mkk4、mkk6、mkk7(3、mlck、mlk1、mnk2、mrck-beta、mrcka、msk1、msk2、mssk1、mst1、mst2、mst3、musk、nek2、neks、nek6、nek7、nlk、p70s6k、pak2、pak3、pak4、pak6、par-1ba、pdgfr(3、pdgfra、pdk1、pi3kβ、pi3kδ、pi3kγ、pim-1、pim-2、pka(b)、pka、pkb(3、pkba、pkby、pkc^i、pkc(3i、pkc(3ii、pkca、pkcy、pkc8、pkce、pkc^、pkcr|、pkc9、pkci、pkd2、pkg1(3、pkg1a、plk3、prak、prk2、prkx、ptk5、pyk2、ret、ripk2、rock-i、rockii、rock-ii、ron、ros、rse、rsk1、rsk1、rsk2、rsk3、sapk2a、sapk2a(t106m)、sapk2b、sapk3、sapk4、sgk、sgk2、sgk3、sik、snk、srpk1、srpk2、stk33、syk、tak1、tbk1、tie2、trka、trkb、tssk1、tssk2、wnk2、wnk3、yes、zap-70、zipk。在某些实施方式中，所述激酶可能是alk、aurora-a、axl、cdk9/周期蛋白t1、dapk1、dapk2、per、fgfr4、gsk3(3、gsk3a、hck、jnk2a2、msk2、p70s6k、pak3、pi3kδ、pi3kγ、pka、pkb(3、pkba、rse、rsk2、syk、trka和tssk1。在其他实施方式中，所述激酶选自abl、akt、aurora、cdk、dbf2/20、egfr、eph/elk/eck、erk/mapkfgfr、gsk3、ikkb、insr、jakdom1/2、mark/prkaa、mek/ste7、mekk/ste11、mlk、mtor、pak/ste20、pdgfr、pi3k、pkc、polo、src、tec/atk和zap/syk。同样地，所述丝氨酸/苏氨酸特异性激酶包含大量不同的亚家族，包括细胞外信号调控激酶(p42/erk2和p44/erki)、c-junnh2-末端激酶(jnk)、camp反应元件结合蛋白激酶(crebk)、camp依赖性激酶(capk)、有丝分裂原活化蛋白激酶活化蛋白激酶(mapk及其相关物)、应激活化蛋白激酶-p38/sapk2、有丝分裂原和应激活化激酶(msk)、蛋白激酶，尤其是pka、pkb和pkc。在某些实施方式中，所述激酶是fms样酪氨酸激酶3(flt3)、pdgfr/egfr、bcr-abl、jak3或src激酶抑制剂。flt3也被称为flk2(胎肝激酶-2)和stk1(人类干细胞激酶-1)。当在本文中使用时，术语“激酶抑制剂”意味着抑制或降低激酶的活性例如磷酸转移酶活性的任何化合物、分子或组合物。非限制性地，激酶抑制剂可以选自小的或大的有机或无机分子，单糖、二糖、三糖、寡糖、多糖，生物大分子例如蛋白质、肽、肽类似物及其衍生物、肽模拟物、核酸、核酸类似物和衍生物、酶、抗体、抗体的部分或片段，从生物材料例如细菌、植物、真菌或动物细胞或组织制备的提取物，天然存在或合成的组合物，以及它们的任何组合。广泛种类的激酶抑制剂在本领域中是已知的，并可用于本文描述的组合物和方法中。激酶抑制剂可以选自fms样酪氨酸激酶3抑制剂、aurora激酶抑制剂、aurora-b激酶抑制剂、aurora-c激酶抑制剂、β-肾上腺素能受体激酶抑制剂、检验点激酶抑制剂、周期蛋白依赖性激酶1抑制剂、周期蛋白依赖性激酶2抑制剂、周期蛋白依赖性激酶4抑制剂、周期蛋白依赖性激酶抑制剂、ephb2激酶抑制剂、表皮生长因子受体激酶抑制剂、n-酰基甘露糖胺激酶抑制剂、map激酶抑制剂、opheline激酶抑制剂、磷脂酰肌醇3-激酶β抑制剂、磷脂酰肌醇3-激酶γ抑制剂、蛋白激酶(ck1)抑制剂、蛋白激酶b抑制剂、蛋白激酶ceta抑制剂、蛋白质-丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂、原癌基因酪氨酸-蛋白激酶fyn抑制剂、原癌基因酪氨酸-蛋白激酶kit抑制剂、吡哆醛激酶抑制剂、raf激酶b抑制剂、raf激酶抑制剂、rho-相关激酶抑制剂、核糖体蛋白s6激酶抑制剂及其任何组合。在某些情况下，本文公开的化合物是ret激酶抑制剂。在某些情况下，本文公开的化合物(例如cep-701和/或ac220)是或包含ret抑制剂，或以其他方式抑制ret磷酸化。在某些情况下，本文公开的化合物(例如cep-701和/或ac220)是或包含c-ret抑制剂，或以其他方式抑制c-ret磷酸化。还设想了减少ret激酶配体的化合物和组合物。例如，在某些情况下，公开的化合物和组合物包含干扰ret激酶活化的抗体或药剂，例如结合到c-ret配体(例如gdnf)或以其他方式干扰c-ret配体与c-ret结合的抗体和药剂。在某些情况下，所述激酶抑制剂是b-raf抑制剂、jak3抑制剂、p38mapk抑制剂、c-raf1抑制剂、akt抑制剂、bmk1/erk5抑制剂、p38mapk抑制剂、rtk抑制剂、erk5抑制剂、bcr-abl抑制剂、rhok抑制剂、p38抑制剂、p110抑制剂、fak抑制剂、atp竞争性jnk抑制剂或melk抑制剂。在某些情况下，所述激酶抑制剂抑制在表5中鉴定的通路。在某些情况下，所述激酶抑制剂是在表5中鉴定的抑制剂。适用于本文描述的组合物和方法的激酶抑制剂也描述在例如美国专利号5674998、5795977、5864033、6194939、6239133、6346625、6391894、6448277、6492409、6498165、6706711、6723726、6825190、6825355、6943161、6951859、6982266、6982266、7056925、7101884、7105531、7105531、7115597、7153856、7183307、7196090、7199137、7199147、7223757、7232826、7262199、7265134、7309787、7314940、7326713、7326713、7449488、7456169、7459554、7470693、7470713、7488826、7504429、7511040、7514435、7517882、7521460、7528132、7550478、7550598、7572914、7582652、7598272、7601852、7618982、7635703、7648987、7662977、7683060、7687506、7732613、7749994、7767674、7790739、7812166、7820662、7855211、7872031、7893064、7893081、7901894、7915443、7943629、7968546、7994159、7998507、8022057、8024821、8026234、8026246、8026247、8044221、8093239、8093383、8143410、8148361和8152630以及美国专利公开号20070161673、20090181940、20090215785、20100097654、20100234404、20110008211、20030044203、20030065180、20030087919、20030119839、20030139462、20030187001、20030199511、20030199525、20030216446、20040034038、20040034075、20040082581、20040180897、20040192725、20050043347、20050096324、20050131022、20050153990、20050171076、20050187247、20050192304、20050203114、20050215556、20050239794、20050239815、20050261318、20050267133、20050277642、20050277642、20050288290、20050288321、20050288321、20060019958、20060058304、20060058341、20060079563、20060122389、20060122389、20060148824、20060178388、20060217369、20060264438、20060270694、20060276490、20060281789、20060287370、20060287381、20070049600、20070054906、20070060619、20070078140、20070099856、20070099935、20070123534、20070173516、20070173525、20070185139、20070191420、20070191420、20070203143、20070213386、20070254896、20070259869、20070270425、20070280928、20080027063、20080108611、20080153869、20080161297、20080167330、20080207613、20080207613、20080207632、20080255155、20080255184、20080269244、20080293714、20080293785、20080312307、20090054425、20090054436、20090105209、20090124602、20090131407、20090131437、20090131506、20090149389、20090162376、20090175852、20090197862、20090215750、20090221616、20090233960、20090264446、20090286779、20090298855、20090318440、20100004234、20100041645、20100041684、20100041684、20100048599、20100081662、20100093767、20100099710、20100113454、20100120772、20100120801、20100144732、20100144745、20100160303、20100168102、20100179134、20100179146、20100190816、20100204221、20100222342、20100234386、20100298301、20100317643、20100324041、20100331314、20110009410、20110070317、20110077237、20110118285、20110124623、20110136789、20110190280、20110195980、20110257238、20110269739、20110269772、20110275630、20110281857、20110281866、20110288097、20110293745、20110294812、20120015937、20120041024、20120053187、20120065213、20120071490、20120071494、20120077851、20120095014、20120095233、20120212961、20100267774和20100324074中，所有这些文献的内容通过引用并入本文。在某些实施方式中，所述激酶抑制剂可以选自来他替尼(cep701，)、su11652舒尼替尼(su11248，)、博舒替尼(ski606，)、jak3抑制剂vi及其任何组合。在某些实施方式中，所述激酶抑制剂是或包含奎扎替尼(ac220)或其任何盐、酯或螯合物。在某些实施方式中，所述激酶抑制剂是(ac220)。在某些情况下，所述激酶抑制剂是bay-439006(即索拉非尼；hmsl10008-101-1)、hg-6-64-01(即hmsl10017-101-1)、hki-272(即来那替尼；hmsl10018-101-1)、kin001-055(即hy-11067；hmsl10033-101-1)、sb239063(即hmsl10036-101-1)、kin001-242(即hmsl10044-104-1)、sb590885(即gsk2118436；hmsl10046-101-1)、az-628(即hmsl10050-101-1)、mk2206(即hmsl10057-102-1)、xmd11-50(即lrrk2-in-1；hmsl10086-101-1)、xmd8-92(即hmsl10094-101-1)、birb796；达马莫德(即hmsl10169-101-1)、苹果酸舒尼替尼(即su11248；索坦；hmsl10175-106-1)、gdc-0879(即hmsl10181-101-1)、xmd8-85(即hmsl10093-101-1)、amn-107(即尼罗替尼；hmsl10099-101-1)、y39983(即hmsl10149-102-1)、sb203580(即rwj64809；pb203580；hmsl10167-101-1)、vx-745(即hmsl10168-101-1)、假xl765(即hmsl10173-101-1)、y-27632(即hmsl10176-101-1)、ph-797804(即hmsl10439-101)、vx-702(即hmsl10440-101)、ng25(即hmsl10419-101)、sb202190(即hmsl10441-101)、bi-d1870(即hmsl10423-101)、bix02565(即hmsl10434-101)、urmc-099(即hmsl10453-101)、星形孢菌素糖苷配基(即k252c；hmsl10454-101)、瑞利替尼(ralimetinib)(即ly2228820；hmsl10438-103)、bmx-in-1(即hmsl10427-101)、pf3644022(即hmsl10476-101)、nvp-bhg712(即kin001-265；hmsl10200-101)、博舒替尼(即ski-606；hmsl10189-101)、nvp-tae226(即chir-265；hmsl10207-101)、rad001(即依维莫司；hmsl10235-101)、cc-401(即hmsl10185-101)、cgp74514a(即hmsl10355-101)、kin001-269(即hmsl10195-101)、raf265(即hmsl10206-101)、otssp167(即hmsl10337-102)、多索吗啡(dorsomorphin)(即化合物c；bml275；hmsl10399-102)、劳施迈匹莫(losmapimod)(即gsk-ahab；sb856553；gw856553x；hmsl10402-101)、azd5363(即hmsl10370-101)、ro31-8220(即双吲哚基马来酰亚胺ix；hmsl10407-103)、索彻斯托(sotrastaurin)(即aeb071；hmsl10408-101)、tak-632(即hmsl10409-101)、frax597(即hmsl10400-101)、gw2580(即hmsl10401-101)、阿利斯提(alisertib)(即mln8237；hmsl10391-101)或其衍生物、盐、代谢物、前体药物和立体异构体。在某些情况下，所述化合物是xmd8-92、sb239063、xmd11-50或其衍生物、盐、代谢物、前体药物和立体异构体。在本文描述的这个和其他情况的某些实施方式中，所述激酶的活性相对于未被抑制的对照被抑制或降低至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％(例如活性完全丧失)。不希望受到理论限制，激酶的活性可以使用本领域中已知的用于测量激酶活性的任何测定法，例如通过测量磷酸化反应来确定。hedgehog信号通路调节剂当在本文中使用时，术语“调节”在指称hedgehog信号通路时，意味着正或负调控hedgehog信号通路中的组分的正常功能。因此，术语“调节”可用于指称提高、降低、掩蔽、改变、覆盖或恢复hedgehog信号通路中的组分的正常功能。在本文描述的情况的某些实施方式中，所述调节剂将hedgehog信号通路的至少一种活性相对于没有调节的对照调节至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、或至少95％、至少98％或更多。术语“hedgehog信号通路”、“hedgehog通路”和“hedgehog信号转导通路”都用于指称通常由hedgehog、smoothened、ptch1和gli等介导并引起hedgehog活性典型的基因表达改变和其他表型变化的事件链。即使在hedgehog蛋白不存在的情况下，激活下游组分也可以激活hedgehog通路。例如，在不存在hedgehog的情况下smoothened的过表达将激活所述通路，gli和ptch1的基因表达是有活性的hedgehog信号通路的指示物。因此，本文描述的化合物可用于克服hedgehog信号转导的不适当的提高，不论所述信号转导的提高是hedgehog信号通路的组分(例如ptch1、gli1、gh3、smoothened等)中的突变/病变的结果，还是所述信号转导的提高发生在不包含hedgehog信号通路的组分中的突变/病变的细胞的背景中(例如对于hedgehog信号通路的组分而言的野生型细胞)。因此，在某些实施方式中，所述细胞具有以下表型：smoothened功能获得性、hedgehog功能获得性、patched(ptc)功能丧失性、gli功能获得性和/或hedgehog配体的过表达。术语“smoothened功能获得性”是指smo基因的异常修饰或突变或所述基因的表达水平提高，其产生类似于将细胞与hedgehog蛋白相接触的表型，例如hedgehog通路的异常激活。尽管不希望受到任何特定理论限制，但注意到ptch1可能不将信号直接传导到细胞中，而是调节在hedgehog信号传导中位于ptch1下游的另一种膜结合蛋白smoothened的活性(mango等，(1996)nature384:177-179；taipale等，(2002)nature418,892-896)。基因smo是果蝇中每个体节的正确成型所需的体节极性基因(alcedo等，(1996)cell86:221232)。smo的人类同源物已被鉴定。参见例如stone等，(1996)nature384:129-134，和genbank登记号u84401。所述smoothened基因编码具有异源三聚体g-蛋白偶联受体的特征、即7个跨膜区的整合膜蛋白。这种蛋白显示出与果蝇的无翅通路的成员卷曲(fz)蛋白的同源性。ptc是一种hh受体。表达smo的细胞不能结合hh，表明smo不与hh直接相互作用(nusse，(1996)nature384:119120)。相反，据认为sonichedgehog(shh)与其受体ptch的结合阻止smoothened被ptch正常抑制。已知在散发性基底细胞癌(xie等，nature,1998,391:90-92)和中枢神经系统的原始神经外胚层肿瘤(reifenberger等，cancerres.,1998,58:1798-1803)中发生激活性smoothened突变。术语“hedgehog功能获得性”是指ptch1基因、hedgehog基因或smoothened基因的异常修饰或突变或这种基因的表达水平的降低(或丧失)，其产生类似于将细胞与hedgehog蛋白相接触的表型，例如hedgehog通路的异常激活。所述功能获得性可以包括ptch1基因产物调节ci同源物基因例如gli1、gli2和gli3的表达水平的能力的丧失。术语“hedgehog功能获得性”在本文中也被用于指称由于hedgehog信号转导通路中任何处的改变、包括但不限于hedgehog本身的修饰或突变而出现的任何类似的细胞表型(例如表现出过度增殖)。例如，具有由hedgehog信号通路的活化而造成的异常高的增殖速率的肿瘤细胞将具有“hedgehog功能获得性”表型，即使在该细胞中hedgehog没有突变。术语“patched功能丧失性”是指ptch1基因的异常修饰或突变或所述基因的表达水平的降低，其产生类似于将细胞与hedgehog蛋白相接触的表型，例如hedgehog通路的异常激活。所述功能丧失性可以包括ptch1基因产物调节ci同源物基因例如gli1、gli2和gli3的表达水平或活性的能力的丧失。术语“ptch1功能丧失性”也被用于指称由于hedgehog信号转导通路中任何处的改变、包括但不限于ptch1本身的修饰或突变而出现的任何类似的细胞表型(例如表现出过度增殖)。例如，具有由hedgehog信号通路的活化而造成的异常高的增殖速率的肿瘤细胞将具有“ptch1功能丧失性”表型，即使在该细胞中ptch1没有突变。术语“gli功能获得性”是指gli基因的异常修饰或突变或所述基因的表达水平的提高，其产生类似于对hedgehog蛋白做出响应的细胞的表型，例如hedgehog通路的异常激活。脊椎动物的hedgehog基因家族包括存在于哺乳动物中的被称为desert(dhh)、sonic(shh)和indian(ihh)hedgehog的三个成员，它们全都编码分泌蛋白。这些各不相同的hedgehog蛋白由信号肽、高度保守的n-端区域和更加趋异的c-端结构域构成。生物化学研究显示，hh前体蛋白的自我蛋白水解切割通过内部硫酯中间体进行，所述中间体随后在亲核取代中被切开。可能所述亲核剂是小的亲脂性分子，其变得共价结合到n-肽的c-端末端，将它系留到细胞表面。该生物学暗示是意义深远的。作为所述系留的结果，在产hedgehog的细胞的表面上产生n-端hedgehog肽的高的局部浓度。这种n-端肽对于短程和长程hedgehog信号传导活性来说是充分且必要的。失活的hedgehog信号通路是其中跨膜蛋白受体patched(ptc)抑制7次跨膜蛋白smoothened(smo)的活性的情况。hh信号传导的下游组分转录因子gli被加工成阻遏物形式，并通过与细胞质蛋白包括fused和fused的抑制因子(sufu)的相互作用，阻止激活物形式的核积累。结果，hedgehog靶基因的转录激活被阻遏。所述通路的激活通过三种哺乳动物配体(dhh、shh或ihh)中的任一者与ptc的结合来启动。配体结合导致smo的阻遏的逆转，由此激活级联，所述级联导致转录因子gli的有活性形式易位到核。核gli激活靶基因表达，包括ptc和gli本身。hedgehog信号传导水平的提高足以引发癌症形成并为肿瘤存活所需。所述hedgehog信号通路调节剂可以是hedgehog信号通路的激动剂或拮抗剂。术语“hedgehog激动剂”是指拮抗或阻断patched的生物活性，以便例如提高靶基因的转录的药剂。所述hedgehog拮抗剂可用于克服ptc功能获得性和/或smoothened功能丧失性，后者也被称为“smoothened激动剂”。术语“hedgehog拮抗剂”同样不仅是指可以通过直接抑制hedgehog蛋白的正常功能起作用的任何药剂，而且是指抑制hedgehog信号通路并因此重演ptc的功能的任何药剂。示例性的hedgehog信号通路调节剂包括但不限于ay9944、三苯乙醇、蒜藜芦碱、环巴胺、番茄碱等。gpcr调节剂当在本文中使用时，术语“调节”对于gpcr来说，意味着正或负调控gpcr信号通路的正常功能。因此，术语“调节”可用于指称提高、降低、掩蔽、改变、覆盖或恢复gpcr的正常功能。gpcr调节剂可以是gpcr激动剂或gpcr拮抗剂。在本文描述的情况的某些实施方式中，所述调节剂将gpcr的至少一种活性相对于没有调节的对照调节至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、或至少95％、至少98％或更多。g蛋白偶联受体(gpcr)形成细胞表面受体的一个巨大的超家族，其以氨基端细胞外结构域、羧基端细胞内结构域和通过细胞膜七次的蜿蜒结构为特征。因此，这些受体有时被称为7次跨膜(7tm)受体。这7个跨膜结构域限定了3个细胞外环和3个细胞内环以及氨基和羧基端结构域。所述受体的细胞外部分具有识别和结合一种或多种细胞外结合配偶体(例如配体)的作用，而所述细胞内部分具有识别信号转导级联中的下游分子并与其通讯的作用。gpcr在序列同源性和功能相似性的基础上总共可分成6类：a(或1)类(视紫红质样)；b(或2)类(分泌素受体家族)；c(或3)类(亲代谢性谷氨酸盐/信息素)；d(或4)类(真菌交配信息素受体)；e(或5)类(环amp受体)；和f(或6)类(卷曲蛋白/smoothened)。非常大的视紫红质a类已被进一步细分成19个亚组(a1-a19)。更近些时候，已提出了被称为grafs(谷氨酸盐、视紫红质、粘附素、卷曲蛋白/taste2、分泌素)的可选的分类系统。当在本文中使用时，术语“gpcr配体”是指结合gpcr的分子。所述g蛋白偶联受体结合各种不同的配体，包括钙离子、激素、趋化因子、神经肽、神经递质、核苷酸、脂类、气味剂和甚至是光子，并且在许多细胞类型的正常(并且有时是异常)功能中是重要的。[总的来说参见strosberg,eur.j.biochem.196:1-10(1991)和bohm等，biochemj.322:1-18(1997)]。当特异性配体结合到它的相应受体时，所述配体通常刺激所述受体以激活偶联到受体的细胞内部分的特定异三聚体鸟嘌呤核苷酸结合性调控蛋白(g-蛋白)。所述g蛋白进而通过刺激或抑制细胞内的效应分子的活性，向所述效应分子传递信号。这些效应分子包括腺苷酸环化酶、磷脂酶和离子通道。腺苷酸环化酶和磷脂酶是参与第二信使分子camp、三磷酸肌醇和二酰基甘油的产生的酶。正是通过这一系列事件，细胞外配体刺激才通过g蛋白偶联受体引起细胞内变化。每个这种受体具有其自身的特征性一级结构、表达模式、配体结合情况和细胞内效应物系统。gpcr包括用于感官信号介导物(例如光和嗅觉刺激分子)、腺苷、铃蟾肽、缓激肽、内皮素、γ-氨基丁酸(gaba)、肝细胞生长因子(hgf)、黑素皮质素、神经肽y、阿片样肽、视蛋白、生长抑素、gh、速激肽、血管活性肠肽家族的成员和血管升压素、生物胺(例如多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素、组胺、谷氨酸盐(亲代谢效应)、胰高血糖素、乙酰胆碱(毒蕈碱效应)和血清素)、趋化因子、炎症的脂类介导物(例如前列腺素、前列腺素类、血小板活化因子和白三烯)以及肽激素(例如降钙素、c5a过敏毒素、促卵泡激素(fsh)、促性腺素释放激素(gnrh)、神经激肽、促甲状腺素释放激素(trh)、大麻素类和催产素)的受体。作为尚未被鉴定的刺激物的受体的gpcr被称为孤儿受体。然而，在已研究过的其中配体在外部结合到膜的其他受体类型中，gpcr的配体通常结合在跨膜结构域内。然而，蛋白酶激活的受体被它们的一部分细胞外结构域的切开所激活。gpcr配体的类型包括但不限于：使平衡向有利于活性状态方向迁移的激动剂；使平衡向有利于失活状态方向迁移的反向激动剂；以及不影响平衡的中性拮抗剂。当处于活性状态的gpcr遇到g-蛋白时，它可以激活所述g-蛋白。gpcr是市场上所有处方药物中约40％药物的靶(filmore，《现代药物发现》(moderndrugdiscovery)，2004年11月,pp.11)。常用的基于gpcr的处方药物的实例包括阿替洛尔沙丁胺醇雷尼替丁氯雷他定氢可酮茶碱和氟西汀示例性的gpcr调节剂包括但不限于促肾上腺皮质素释放因子(crf)、尿皮质激素1、尿皮质激素2、尿皮质激素3、甲状旁腺激素、pth相关激素、tip39、降钙素、胰淀素、cgrp(calca和calcb)、肾上腺髓质素、分泌素、vip、pacap、胰高血糖素、ghrh、glp-1、glp-2、强啡肽a、强啡肽a酰胺、强啡肽a(1-6)、强啡肽a(1-13)、强啡肽a(2-13)、强啡肽a(2-17)、metenk、met-enk-rf-酰胺、met-enk-arg-phe、met-enk-glyleu、[d-pglu1,d-phe2,d-trp3,6]-lh-rh、g1-msh酰胺、g2-msh、[n-mephe1,d-pro4]-吗啡感受素(pl017)、acth(人类)、leu-enk、肾上腺髓质素(22-52)、肾上腺髓质素(26-52)(人类)(adm拮抗剂)、agouti1-40酰胺、agouti相关蛋白(87-132)-酰胺、α-msh、α-neo-内啡肽、胰淀素酰胺、bam(1-20)、bam(1-22)、bam(2-22)、bam(6-22)、bam(1-20)、anp(心房利钠肽)、抗炎肽1、抗炎肽2、(3-内啡肽、苯甲酰基脲基-met-leu-phe、β-anp、β-内啡肽、β-msh、大内皮素-1、大胃泌素-1、bnp(脑利钠肽-32)、bnp-45(心利钠肽)、铃蟾肽、bam(8-25)、bam(8-20)、flrf、降钙素基因相关肽、npff、降钙素、降钙素基因相关肽(8-37)、cart(55-1,02)、cart(55102)[met(o)67、cart(61-102)、cgrp(8-37)、cgrpii、胆囊收缩素八肽[cck(26-33)]、胆囊收缩素-33、cnp-22(c-型利钠肽)、促肾上腺皮质素释放因子、皮质抑素-14、npaf、sst、npy、fmrf酰胺、孤啡肽fqfmrf酰胺相关肽、ymrf酰胺、ylplrf酰胺、yfmrf酰胺、lplrf酰胺、dfmrf酰胺、w-nle-r—f-酰胺和acep。gpcr的多肽调节剂包括但不限于血管升压素、催产素、生长抑素、神经肽y、gnrh、黄体生成素、促滤泡激素、甲状旁腺激素、食欲素、尾加压素ii、内啡肽类、脑啡肽类等。gpcr调节剂的名单汇编在pharminfo.pharm.kyoto-u.ac.jp/services/glida/ligand_classification.php网址上。在某些实施方式中，所述gpcr调节剂将配体的结合相对于对照抑制至少约或约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％中的任一者。配体与gpcr的结合可以通过本领域技术人员已知的任何方法来确定。在某些实施方式中，所述gpcr调节剂将gpcr的活性相对于未被抑制的对照降低至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％(例如活性完全丧失)。在某些实施方式中，所述gpcr调节剂将gpcr的活性相对于未被激活的对照提高至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、50％、70％、80％、90％、1倍、1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍或更多倍。在某些实施方式中，所述gpcr调节剂能够结合到gpcr的活性位点(例如用于配体的结合位点)。在某些实施方式中，所述血清素受体调节剂能够结合到gpcr的别构位点。在本文描述的这个和其他情况的某些实施方式中，所述gpcr拮抗剂具有小于或等于500nm、小于或等于250nm、小于或等于100nμ、小于或等于50nm、小于或等于10nμ、小于或等于1nm、小于或等于0.1nm、小于或等于0.01nm或小于或等于0.001nm的ic50。在本发明的这个和其他情况的某些实施方式中，所述gpcr激动剂具有的小于或等于500nm、250nm、100nμ、50nm、10nμ、1nm、0.1nm、0.01nm或0.001nm的ec50。在某些实施方式中，所述gpcr调节剂可以选自纳曲吲哚美索曲明四盐酸盐及其任何组合。多巴胺受体调节剂当在本文中使用时，术语“多巴胺受体调节剂”是指调节一种或多种多巴胺受体的化合物。多巴胺受体调节剂可以是多巴胺激动剂或多巴胺拮抗剂。当在本文中使用时，术语“多巴胺激动剂”是指激活和/或刺激一种或多种多巴胺受体和/或提高多巴胺水平(例如l-多巴或抑制多巴胺代谢的药物)和/或刺激多巴胺信号通路和/或降低去甲肾上腺素水平和/或抑制去甲肾上腺素信号通路的化合物。术语“多巴胺激动剂”还包括表现出与天然人类多巴胺受体共同的至少一些生物活性的多巴胺分子的类似物。因此，术语“多巴胺激动剂”涵盖了多巴胺能药剂。当在本文中使用时，术语“多巴胺能药剂”是指模拟多巴胺的作用的化合物。因此，术语“多巴胺能药剂”打算涵盖多巴胺、多巴胺的衍生物和对多巴胺受体具有多巴胺样作用的化合物。示例性的多巴胺类似物包括麦角林类和阿朴啡类例如阿朴吗啡、培高利特、溴隐亭和麦角乙脲。在本文描述的情况的某些实施方式中，所述调节剂将多巴胺受体的至少一种活性相对于没有调节的对照调节至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、或至少95％、至少98％或更多。不希望受到理论限制，多巴胺激动剂可以通过几种通路之一起作用。例如，多巴胺激动剂可以激活或加强d1多巴胺受体和/或dj样受体例如d1和d5多巴胺受体和/或d2多巴胺受体(例如d2、d2短受体和d2长受体、d4、和d4多巴胺受体)和/或d3多巴胺受体和/或d4多巴胺受体。多巴胺激动剂可以通过抑制参与多巴胺的生物合成和/或转化和/或分解的一种或多种酶而起作用。示例性的多巴胺激动剂包括但不限于(-)-7-{[2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基]丙基氨基}-5,6,7,8-四氢萘-2-酚、(+)-4-丙基-9-羟基萘并噁嗪((+)phno)、(e)-1-芳基-3-(4-吡啶哌嗪-1-基)丙酮肟、(r)-3-(4-丙基吗啉-2-基)苯酚(pf-219,061)、(r,r)-s32504、2-(n-苯基乙基-n-丙基氨基)-5-羟基萘满、2-溴-a-麦角隐亭(溴隐亭)、5,6,7,8-四氢-6-(2-丙烯-1-基)-4h-噻唑并[4,5-d]氮杂卓-2-胺(bht-920)、5-ht摄取抑制剂、5-ht-1a激动剂(例如罗克吲哚)、6-br-apb、6-甲基-8-a-(n-酰基)氨基-9-麦角林、6-甲基-8-a-(n-苯基-乙酰基)氨基-9-麦角林、6-甲基-8β-苄氧羰基-氨基乙基-10-a-麦角林、7,8-二羟基-5-苯基-八氢苯并[h]异喹啉、8-酰基氨基麦角林、9,10-二氢麦角胺、a2-肾上腺素能拮抗剂(例如特麦角脲)、a-412,997、a-68,930、a-77,636、a-86,929、abt-670、abt-724、af-14、alaptide、氨磺必利、任何d-2-卤代-6-烷基-8取代的麦角林、阿林多尔、阿朴吗啡、阿立哌唑(在美国为abilify)、苯并氮杂卓类似物、bp-897、溴隐亭、溴隐亭甲磺酸盐、卡麦角林、顺-8-羟基-3-(正丙基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-1h-和反-n-{4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]环己基}-3-甲氧基苯甲酰胺、氯氮平、comt抑制剂(例如cgp-28014、恩他卡朋和托卡朋)、cp-226,269、cp-96,345、cy-208,243、d-2-溴-6-甲基-8-氰基甲基麦角林、二羟西汀(dihydrexidine)、二氢-α-麦角隐亭、二氢-α-麦角毒碱、二氢麦角隐亭、二氢麦角环肽、二氢麦角毒碱(喜得镇)、dinapsoline、dinoxyline、多潘立酮、多巴胺、多巴胺d1受体激动剂、多巴胺d2受体激动剂、多巴胺d3受体激动剂、多巴胺d4受体激动剂、多巴胺d5受体激动剂、多巴胺摄取抑制剂(例如gbr-12909、gbr-13069、gyki-52895和ns-2141)、doprexin、doxanthrine、er-230、erfotoxine、麦角柯宁碱、麦角林衍生物、麦角生物碱衍生物、依替必利、乙舒麦角、fauc299、fauc316、非诺多泮、氟班色林、氟哌啶醇、伊潘立酮、l-多巴、左旋多巴、麦角乙脲、麦角乙脲、lsd、lu111995、马扎哌汀、哌醋甲酯、单胺氧化酶-b抑制剂(例如司来吉兰、n-(2-丁基)-n-甲基炔丙基胺、n-甲基-n-(2-戊基)炔丙基胺、agn-1133、麦角衍生物、拉扎贝胺、lu-53439、md-280040和莫非吉兰)、n-0434、那高利特、奥氮平、阿片受体激动剂(例如nih-10494)、pd-118,440、pd-168,077、培高利特(例如a-68939、a-77636、dihydrexine和skf-38393)、pip3ea、吡贝地尔、吡贝地尔、普拉克索、喹高利特、喹洛雷、喹吡罗、消旋反式-10,11-二羟基-5,6,6a,7,8,12b-六氢和相关的苯并氮杂卓类似物、雷氯必利、瑞莫必利、利培酮、ro10-5824、罗匹尼罗、罗替戈汀、salvinorina、sdz-hdc-912、舍吲哚、skf-38,393、skf-75,670、skf-81,297、skf-82,526(非诺多泮)、skf-82,598、skf-82,957、skf-82,958、skf-38,393、skf-77,434、skf-81,297、skf-82,958、skf-89,145、skf-89,626、螺环哌丁苯、螺环哌啶酮、舒必利、sumanirole、他利克索、特麦角脲、曲帕必利、way-100635、ym09151-2、折替多林、β-肾上腺素能受体激动剂，以及它们的类似物、衍生物、对映异构体、代谢物、前体药物和可药用盐。示例性的β-3肾上腺素能受体激动剂包括但不限于dpdms、多培沙明、aj-9677、az-40140、bms187413、bms-194449、bms-210285、brl-26830a、brl-28410、brl-35135、brl-37344、cgp12177、cl-316243、cp-114271、cp-331648、cp-331679、d-7114、fr-149175、gw-2696、gw-427353、ici-198157、l-750355、l-796568、ly-377604、n-5984、sb-226552、sr-58611a、sr-59062a、swr0342sa、zd-2079，以及它们的类似物、衍生物、对映异构体、代谢物、前体药物和可药用盐。在某些实施方式中，所述多巴胺激动剂将多巴胺受体的活性相对于未被激活的对照增强至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、50％、70％、80％、90％、1倍、1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍或更多倍。在某些实施方式中，所述多巴胺激动剂将配体与其受体的结合相对于对照抑制至少约或约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％中的任一者。在某些实施方式中，所述多巴胺受体调节剂能够结合到多巴胺受体的活性位点(例如用于配体的结合位点)。在某些实施方式中，所述多巴胺受体调节剂能够结合到多巴胺受体的别构位点。在本文描述的这个和其他情况的某些实施方式中，所述多巴胺激动剂具有小于或等于500nm、小于或等于250nm、小于或等于100nm、小于或等于50nm、小于或等于10nm、小于或等于1nm、小于或等于0.1nm、小于或等于0.01nm或小于或等于0.001nm的ic50。在本发明的这个和其他情况的某些实施方式中，所述多巴胺激动剂具有小于或等于500nm、250nm、100nm、50nm、10nm、1nm、0.1nm、0.01nm或0.001nm的ec50。在某些实施方式中，所述多巴胺激动剂抑制多巴胺β-羟化酶。多巴胺β-羟化酶将多巴胺转变成去甲肾上腺素。因此，通过抑制多巴胺β-羟化酶，细胞内多巴胺增加而去甲肾上腺素减少。示例性的dbh抑制剂包括但不限于镰刀菌酸、1,1',1",1'"-[二硫烷二基双-(硫羰基次氮基)]四乙烷(双硫醒)、2-羟基-2,4,6-环庚三烯-1-酮(托酚酮，也被称为2-羟基卓酚酮或环庚三烯酚酮)、5-(氨基甲基)-1-[(2,s)-5,7-二氟-l,2,3,4-四氢萘-2-基]-1,3-二氢-2h-咪唑-2-硫酮(nepicastat、inn或syn117)、l-(4-羟基苯甲基)咪唑-2-硫醇、fla-63、二硫代氨基甲酸二乙酯、β-氯苯乙基胺、4-羟基苯甲基氰化物、2-卤代-3(对羟基苯基)-1-丙烯、1-苯基-1-丙炔、2-苯基烯丙基胺、2-(2-噻吩基)烯丙基胺、2-噻吩-2(2-噻吩基)烯丙基胺、3-苯基炔丙基胺、1-苯基-l(氨基乙基)乙烷、n-(三氟乙酰基)苯基(氨基乙基)乙烷、被含有至多6个碳原子的烷基取代的5-吡啶甲酸、被含有至多6个碳原子的卤代烷基取代的5-吡啶甲酸，以及它们的类似物、衍生物、对映异构体、代谢物、前体药物和可药用盐。多巴胺β-羟化酶的其他抑制剂包括但不限于美国专利no.4,487,761、no.4,634,711、no.4,719,223、no.4,743,613、no.4,749,717、no.4,761,415、no.4,762,850、no.4,798,843、no.4,810,800、no.4,835,154、no.4,839,371、no.4,859,779、no.4,876,266、no.4,882,348、no.4,906,668、no.4,935,438、no.4,963,568、no.4,992,459、no.5,100,912、no.5,189,052、no.5,597,832、no.6,407,137、no.6,559,186、no.7,125,904、no.7,576,081，所有所述专利的内容整体通过引用并入本文。在本发明的这个和其他情况的某些实施方式中，所述多巴胺β-羟化酶的活性相对于未被抑制的对照被抑制或降低至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、或至少95％、至少98％或100％(例如活性完全丧失)。在某些实施方式中，所述多巴胺β-羟化酶抑制剂在低于产生另一种无关的生物效应所需的抑制剂浓度的浓度下具有所需活性。在某些示例性实施方式中，多巴胺β-羟化酶抑制活性所需的抑制剂浓度比产生无关生物效应所需的浓度低至少约2倍或低至少约5倍或低至少约10倍或低至少约20倍。在本文描述的这个和其他情况的某些实施方式中，所述多巴胺β-羟化酶抑制剂具有小于或等于500nm、小于或等于250nm、小于或等于100nμ、小于或等于50nm、小于或等于10nμ、小于或等于1nm、小于或等于0.1nm、小于或等于0.01nm或小于或等于0.001nm的ic50。在某些实施方式中，所述多巴胺受体调节剂将配体的结合相对于对照抑制至少约或约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％中的任一者。配体与多巴胺受体的结合可以通过本领域技术人员已知的任何方法来确定。在某些实施方式中，所述多巴胺受体调节剂将多巴胺受体的活性相对于未被抑制的对照降低至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％(例如活性完全丧失)。在某些实施方式中，所述多巴胺受体调节剂将多巴胺受体的活性相对于未被激活的对照提高至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、50％、70％、80％、90％、1倍、1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍或更多倍。在某些实施方式中，所述多巴胺受体调节剂能够结合到多巴胺受体的活性位点(例如用于配体的结合位点)。在某些实施方式中，所述血清素受体调节剂能够结合到多巴胺受体的别构位点。在本文描述的这个和其他情况的某些实施方式中，所述gpcr拮抗剂具有小于或等于500nm、小于或等于250nm、小于或等于100nμ、小于或等于50nm、小于或等于10nm、小于或等于1nm、小于或等于0.1nm、小于或等于0.01nm或小于或等于0.001nm的ic50。在本发明的这个和其他情况的某些实施方式中，所述gpcr激动剂具有小于或等于500nm、250nm、100nμ、50nm、10nm、1nm、0.1nm、0.01nm或0.001nm的ec50。血清素受体调节剂当在本文中使用时，术语“调节”对于血清素受体来说，意味着正或负调控所述血清素受体的正常功能。因此，术语“调节”可用于指称提高、降低、掩蔽、改变、覆盖或恢复血清素受体的正常功能。血清素受体调节剂可以是血清素受体的激动剂或拮抗剂。在本文描述的情况的某些实施方式中，所述调节剂将血清素受体的至少一种活性相对于没有调节的对照调节至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、或至少95％、至少98％或更多。血清素(5-羟基色胺，5-ht)是一种重要的神经递质，其通过多种受体引发效应。到目前为止，主要是作为克隆cdna的结果，已鉴定到至少15种不同的5-ht受体，并且这些受体已被分成7个家族(5-ht1至5-ht7)。参见例如hoyer等，pharmacol.biochem.behav.2002,71:533-554。所述15种克隆的5-ht受体中的14种在脑中表达。5-ht与许多疾病状态有牵连，特别是中枢神经系统的病症，包括抑郁症、焦虑症、精神分裂症、饮食障碍、强迫症、学习和记忆功能障碍、偏头痛、慢性疼痛、感官知觉、肌动活动、体温调节、伤害感受、性行为、激素分泌和认知。当在本文中使用时，术语“血清素受体调节剂”意指并涵盖结合血清素受体或抑制配体与血清素受体的结合或降低或消除或提高或增强或模拟血清素受体的活性的化合物。因此，“血清素受体调节剂”涵盖了血清素受体拮抗剂和血清素受体激动剂两者。在某些实施方式中，所述血清素受体调节剂结合到5-ht1a和/或5-ht1b和/或5-ht2a和/或5-ht2b和/或5-ht2c和/或5-ht3和/或5-ht4和/或5-ht6和/或5-ht7受体或抑制配体与所述受体的结合，或以可逆或不可逆的方式降低或消除或提高或增强或模拟5-ht1a和/或5-ht1b和/或5-ht2a和/或5-ht2b和/或5-ht2c和/或5-ht3和/或5-ht4和/或5-ht6和/或5-ht7受体的活性。在某些实施方式中，所述血清素调节剂是血清素受体拮抗剂。示例性的血清素调节剂包括但不限于(-)西沙必利、(-)去甲西沙必利、(-)文拉法辛、(+)西沙必利、(+)去甲西沙必利、(+)文拉法辛、1-(2-氟苯基)-3-(4-hy)-丙-2-烯-1-酮-o-(2-二甲基氨基乙基)-肟、[5-[3-(4-甲基磺酰基氨基)-苯甲基-1,2,4-噁二唑-5-基]-1h-吲哚-3-基]乙胺(l694247)、2-羟基甲基奥氮平、2-甲基-5-ht、2c-b、3-莨菪烷基-吲哚-3-甲酸盐、3-莨菪烷基-吲哚-3-甲酸甲碘化物、311c90、5-ct、5-meo-dmt、5-mt、8-oh-dpat、a-372,159、阿戈美拉汀、al-38022a、阿莫曲普坦、阿尼地坦、阿洛司琼、阿洛司琼、α-me-5-ht、阿普洛尔、阿米替林、ar-a000002、阿立哌唑、as-19、阿塞那平、bimu-8、bmy7378、brl-15572、蟾毒色胺、丁螺环酮、bvt-933(biovitrum)、bw-723c86、bzp、大麻二酚、氯丙嗪、西兰司琼、西尼必利、西沙必利、西酞普兰、氯米帕明、氯氮平、cnanserin、cp-93,129、cp-94,253、氰基吲哚洛尔、达佐必利、脱甲基西酞普兰、脱甲基舍曲林、地昔帕明、脱甲基奥氮平、二氢麦角胺、丹吡芙蓉、dmt、多拉司琼、dom、egis-12233、依立曲坦、依立曲坦、emd-386,088、emdt、依利色林、依托哌酮、芬氟拉明、氟辛克生、氟班色林、氟西汀、氟非那嗪、氟伏沙明、夫罗曲坦、吉哌隆、gr127935、格拉司琼、氟哌啶醇、高氯环嗪、氢化多拉司琼、伊潘立酮、丙米嗪、碘代氰基吲哚洛尔、伊沙匹隆、酮舍林、1-[5(2-噻吩基甲氧基)-1h-3-吲哚基[丙-2-胺]]盐酸盐(bw723c86)、l-赖氨酸、lecozotan、麦角乙脲、氯卡色林、洛沙平、lsd、ly-278,584、ly-53,857、间氯苯基哌嗪(mcpp)、mdl11939、mdma、mefway、美金刚、麦司卡林、甲麦角林、甲硫替平、甲硫替平、美西麦角、甲氧氯普胺、米安色林、米氮平、莫沙必利、ms-245、肉豆蔻醚、nan-190、那拉曲坦、那拉曲坦、奈法唑酮、去甲西沙必利、去甲芬氟拉明、去甲氟西汀、去甲替林、奥氮平、昂丹司琼、奥昔托隆、氧烯洛尔、p-nppl、帕罗西汀、哌拉平、哌波色罗、pimavanserin、吲哚洛尔、哌嗪、苯噻啶、普萘洛尔、普卡必利、光盖伞辛、光盖伞素、奎硫平、奎硫平、利培酮、喹哌嗪、r-羟基奈法唑酮、r(-)氟西汀、r(+)昂丹司琼、萝芙素、伦扎必利、伦扎必利、risatriptan、利培酮、利坦色林、利扎曲坦、ro04-6790、罗巴佐坦、rs-56812、rs-67333、ru24969、ru24969、s(+)氟西汀、s15535、sb206553、sb216641、sb242084、sb-258,585、sb-269,970、sb-271,046、sb-357,134、sb-399,885、sb-699,551、sdz-205,557、舍曲林、西布曲明、螺环哌丁苯、舒马曲坦、tandospiroe、替加色罗、tfmpp、曲唑酮、托烷司琼、色胺、uh-301、乌拉地尔、缬草烯酸、文拉法辛、way-100,135、way-100,635、扎利罗登、ym-348、育亨宾、扎考必利、扎螺酮、扎托司琼、齐拉西酮、佐米曲坦，以及它们的类似物、衍生物、对映异构体、前体药物和可药用盐。其他血清素调节剂包括描述在美国专利no.4,737,496、no.4,782,063、no.4,788,290、no.4,789,673、no.4,797,406、no.4,903,691、no.5,001,133、no.5,017,582、no.5,130,313、no.5,143,916、no.5,202,318、no.5,232,924、no.5,260,303、no.5,319,085、no.5,356,934、no.5,399,557、no.5,434,161、no.5,516,782、no.5,591,749、no.5,604,239、no.5,612,366、no.5,705,509、no.5,728,835、no.5,736,544、no.5,874,429、no.5,962,448、no.6,187,772、no.6,255,306、no.6,235,745、no.6,271,223、no.6,288,101、no.6,316,468、no.6,353,008、no.6,436,964、no.6,638,934、no.6,686,374、no.6,743,913、no.6,828,330、no.6,911,452、no.7,109,339、no.7,244,722、no.7,297,711、no.7,351,707、no.7,375,114、no.7,592,355、no.7,655,691、no.7,772,239、no.7,781,476和no.7,851,474以及美国专利申请公开no.2003/0153576、no.2005/0215555、no.2006/0003990、no.2006/0025601、no.2006/0079567、no.2006/0100266、no.2006/0178366、no.2007/0032481、no.2007/0244086、no.2010/0004264和no.2010/0069356中的化合物，所有这些文献的内容整体通过引用并入本文。在某些实施方式中，所述血清素受体调节剂将配体的结合相对于对照抑制至少约或约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％中的任一者。配体与血清素受体的结合可以通过例如在美国专利申请公开no.2009/0239854中描述的测定法来确定，所述专利申请的内容整体通过引用并入本文。在某些实施方式中，所述血清素受体调节剂将血清素受体的活性相对于未被抑制的对照降低至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％(例如活性完全丧失)。在某些实施方式中，所述血清素受体调节剂将血清素受体的活性相对于未被激活的对照提高至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、50％、70％、80％、90％、1倍、1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍或更多倍。在某些实施方式中，所述血清素受体调节剂能够结合到血清素受体的活性位点(例如用于配体的结合位点)。在某些实施方式中，所述血清素受体调节剂能够结合到血清素受体的别构位点。在本发明的这个和其他情况的某些实施方式中，所述血清素拮抗剂具有小于或等于500nm、小于或等于250nm、小于或等于100nm、小于或等于50nm、小于或等于10nm、小于或等于1nm、小于或等于0.1nm、小于或等于0.01nm或小于或等于0.001nm的ic50。在本发明的这个和其他情况的某些实施方式中，所述血清素激动剂具有小于或等于500nm、250nm、100nm、50nm、10nm、1nm、0.1nm、0.01nm或0.001nm的ec50。组胺受体调节剂当在本文中使用时，术语“调节”对于组胺受体来说，意味着正或负调控所述组胺受体的正常功能。因此，术语“调节”可用于指称提高、降低、掩蔽、改变、覆盖或恢复组胺受体的正常功能。组胺受体调节剂可以是组胺受体的激动剂或拮抗剂。在本文描述的情况的某些实施方式中，所述调节剂将组胺受体的至少一种活性相对于没有调节的对照调节至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、或至少95％、至少98％或更多。组胺受体属于g蛋白偶联的7次跨膜蛋白的超家族，使用组胺作为它们的内源配体。g蛋白偶联受体构成了真核细胞中的主要信号转导系统之一。这些受体的编码序列，在那些据信对激动剂-拮抗剂结合位点有贡献的区域中，在哺乳动物物种之间是强烈保守的。组胺受体存在于大多数外周组织中和中枢神经系统内。存在4种已知的组胺受体，即h1、h2、h3和h4。当在本文中使用时，术语“组胺受体调节剂”意指并涵盖了结合组胺受体或抑制配体与组胺受体的结合或降低或消除或提高或增强或模拟组胺受体的活性的化合物。因此，“组胺受体调节剂”涵盖了组胺受体拮抗剂和组胺受体激动剂两者。在某些实施方式中，所述组胺受体调节剂结合到组胺h1和/或h2和/或h3和/或h4受体或抑制配体与所述受体的结合，或以可逆或不可逆的方式降低或消除或提高或增强或模拟组胺h1和/或h2和/或h3和/或h4受体的活性。在某些实施方式中，所述组胺调节剂是组胺受体拮抗剂。示例性的组胺调节剂包括但不限于a-349,821、abt-239、阿伐斯汀、阿利马嗪(异丁嗪)、安他唑啉、阿司咪唑、阿扎他定、氮卓斯汀、贝托斯汀、比拉斯汀、比芬替丁、bl-6341a、bl-6548、bmy-25271、bmy-25405、bmy-52368、溴苯那敏、卡比沙明、西替利嗪、氯环利嗪、氯苯那敏(氯苯吡胺)、氯丙嗪、西咪替丁、ciproxifan、克立马丁、clobenpropit、氯氮平、赛克利嗪、赛庚啶、d-16637、da-4634、地氯雷他定、右旋氯苯吡胺、dimebon、茶苯海明、二甲茚定、苯海拉明、多奈替丁、依巴斯汀、乙溴替丁、恩布拉敏、依汀替丁、法莫替丁、法莫替丁、非索非那定、frg-8701、frg-8813、氟哌啶醇、hb-408、he-30-256、羟嗪、ici-162846、icia-5165、英普咪定、jnj7777120、酮替芬、l-643728、拉呋替丁、郎替定、左卡巴斯汀、左旋西替利嗪、氯雷他定、拉伏替丁、鲁匹替丁、美克洛嗪、美吡拉敏、咪芳替定、咪唑斯汀、尼扎替丁、尼扎替丁、olonzapin、奥洛他定、orf-17578、非尼拉敏、哌芳替丁、普鲁米近、奎硫平、奎非那定、雷索替丁、雷尼替丁、利坦色林、罗沙替丁、skf-94482、sr-58042、苏福替定、特非那定、噻普酰胺、硫替丁、vuf-6002、wy-45727、唑替丁，以及它们的类似物、衍生物、对映异构体、前体药物和可药用盐。其他组胺调节剂包括在美国专利no.3,932,644、no.3,980,781、no.4,060,621、no.4,112,234、no.4,117,131、no.4,145,546、no.4,153,793、no.4,154,834、no.4,159,329、no.4,159,329、no.4,218,452、no.4,227,000、no.4,234,588、no.4,250,316、no.4,255,248、no.4,307,104、no.4,309,433、no.4,309,433、no.4,318,913、no.4,337,256、no.4,338,328、no.4,374,248、no.4,374,248、no.4,375,341、no.4,380,639、no.4,385,058、no.4,385,058、no.4,399,294、no.4,432,983、no.4,439,437、no.4,442,110、no.4,447,611、no.4,481,199、no.4,485,104、no.4,496,567、no.4,507,296、no.4,520,025、no.4,521,418、no.4,522,943、no.4,524,071、no.4,526,973、no.4,529,723、no.4,543,352、no.4,551,466、no.4,608,380、no.4,638,001、no.4,645,110、no.4,670,487、no.4,681,883、no.4,694,008、no.4,738,969、no.4,745,110、no.4,764,612、no.4,777,179、no.4,812,451、no.4,812,452、no.4,952,589、no.5,273,984、no.5,486,526、no.5,541,343、no.5,639,775、no.5,753,671、no.6,420,560、no.6,552,047、no.6,936,627、no.7,115,600、no.7,205,316、no.7,256,205和美国专利申请公开no.2002/0086859、no.2004/0138234、no.2005/0070525、no.2006/0047114、no.2006/0069087、no.2007/0238771、no.2008/0015200、no.2009/0239854、no.2009/0325927和no.2010/0022580中描述的化合物，所有这些文献的内容整体通过引用并入本文。在某些实施方式中，所述组胺受体调节剂将配体的结合相对于对照抑制至少约或约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％中的任一者。在某些实施方式中，所述组胺受体调节剂将组胺受体的活性相对于未被抑制的对照降低至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％(例如活性完全丧失)。在某些实施方式中，所述组胺受体调节剂将组胺受体的活性相对于未被激活的对照提高至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、50％、70％、80％、90％、1倍、1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍或更多倍。在某些实施方式中，所述组胺受体调节剂能够结合到组胺受体的活性位点(例如用于配体的结合位点)。在某些实施方式中，所述组胺受体调节剂能够结合到组胺受体的别构位点。在本发明的这个和其他情况的某些实施方式中，所述组胺拮抗剂具有小于或等于500nm、小于或等于250nm、小于或等于100nμ、小于或等于50nm、小于或等于10nμ、小于或等于1nm、小于或等于0.1nm、小于或等于0.01nm或小于或等于0.001nm的ic50。在本发明的这个和其他情况的某些实施方式中，所述组胺激动剂具有小于或等于500nm、250nm、100nμ、50nm、10nμ、1nm、0.1nm、0.01nm或0.001nm的ec50。在某些实施方式中，所述组胺受体调节剂可以是甲基组胺二盐酸盐，即r(-)-α-甲基-组胺二盐酸盐hdac调节剂当在本文中使用时，术语“调节”对于hdac来说，意味着正或负调控所述hdac的正常功能。因此，术语“调节”可用于指称提高、降低、掩蔽、改变、覆盖或恢复hdac的正常功能。hdac调节剂可以是血清素受体的激动剂或拮抗剂。在本文描述的情况的某些实施方式中，所述调节剂将hdac的至少一种活性相对于没有调节的对照调节至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、或至少95％、至少98％或更多。hdac是包括至少18种酶的家族，其被分成三类(i、ii和iii类)。i类hdac包括但不限于hdac1、2、3和8。i类hdac可以在核中找到，并且据信与转录控制阻遏物有关联。ii类hdac包括但不限于hdac4、5、6、7和9，并且可以在细胞质以及核两者中找到。iii类hdac据信是nad依赖性蛋白，并且包括但不限于sirtuin蛋白家族的成员。sirtuin蛋白的非限制性实例包括sirt1-7。当在本文中使用时，术语“hdac调节剂”是指具有调节转录活性的能力的化合物。在某些实施方式中，所述hdac调节剂是hdac抑制剂。当在本文中使用时，术语“hdac抑制剂”是指具有抑制组蛋白脱乙酰酶活性的能力的化合物。这种治疗剂类别能够阻断血管生成和细胞周期进展，并促进凋亡和分化。hdac抑制剂本身表现出定向抗癌活性，并且也提高现有的药剂以及其他新的定向疗法的效能。当在本文中使用时，术语“选择性hdac抑制剂”是指不与所有三种hdac类别显著相互作用的hdac抑制剂。当在本文中使用时，“i类选择性hdac抑制剂”是指与hdac1、2、3或8中的一者或多者相互作用，但不与ii类hdac(即hdac4、5、6、7和9)显著相互作用的hdac抑制剂。在本领域中已知大量具有hdac抑制活性的化合物(参见例如marks等，j.natl.cancerinst.92；1210-1216(2000)和miller等，j.med.chem,46(24)；5097-5115(2003)，其通过引用并入本文)，并且它们可用作本公开的hdac抑制剂。hdac抑制剂可以是短链脂肪酸，例如丁酸、苯基丁酸盐(pb)、4-苯基丁酸盐(4-pba)、新戊酰氧基甲基丁酸盐(pivanex，an-9)、异戊酸盐、戊酸盐、丙戊酸盐、丙戊酸、丙酸盐、丁酰胺、异丁酰胺、苯基乙酸盐、3-溴丙酸盐或三丁酸甘油酯作为非限制性实例。具有hdac抑制活性的短链脂肪酸化合物描述在美国专利号4,988,731、5,212,326、4,913,906、6,124,495、6,110,970、6,419,953、6,110,955、6,043,389、5,939455、6,511,678、6,528,090、6,528,091、6,713,086、6,720,004、美国专利公开号20040087652、国际公开号wo02/007722，以及phiel等，jbiolchem,276(39):36734-41(2001)，rephaeli等，intjcancer,116(2):226-35(2005)，reid等，lungcancer,45(3):381-6(2004)，gottlicher等，2001,emboj,22(13):3411-20(2003)和vaisburg等，bioorgmedchemlett,14(1):283-7(2004)中。hdac抑制剂可以是带有氧肟酸基团的化合物，例如辛二酰苯胺氧肟酸(saha)、曲古抑菌素a(tsa)、曲古抑菌素c(tsc)、水杨基氧肟酸、oxamflatin、辛二酸双氧肟酸(sbha)、间羧基肉桂酸双氧肟酸(cbha)、吡咯酰胺(pyroxamide)(casrn382180-17-8)、双-(五亚甲基-n,n-二甲基甲酰胺)丙二酸二乙酯(emba)、壬二酸双氧肟酸(abha)、壬二酸-1-氧肟酸-9-苯胺(aaha)、6-(3-氯苯基脲基)己氧肟酸或a-161906作为非限制性实例。具有hdac抑制活性的氧肟酸化合物描述在下述文献中：美国专利号6,800,638、6,784,173、6,531,472、6,495,719、6,512,123和6,511,990，美国专利公开号20060004041、20050227976、20050187261、20050107348、20050131018、20050124679、20050085507、20040266818、20040122079、20040024067和20030018062，国际公开号ep1174438、wo/2004092115、wo/2005019174、wo0052033、wo018045、wo018171、wo0138322、wo0170675、wo9735990、wo9911659、wo0226703、wo0230879和wo0226696，butler等，clincancerres.,7:962-970(2001)，richon等，proc.natl.acad.sci.usa:95；3003-3007(1998)，kim等，oncogene:18(15)；24612470(1999)，klan等，biolchem.,384(5):777-85(2003)，yoshida等，jbiolchem.,265(28):17174-9(1990)，suzuli等，bioorgmedchemlett.,15(2):331-5(2005)，kelly等，jclinoncol,23(17):3923-31(2005)，kelly等，clincancerres.,9(10pt1):3578-88(2003)，sonoda等，oncogene,13(1):143-9(1996)，richon等，procnatlacadsciusa.,93(12):5705-8(1996)，jung等，j.med.chem.,42；4669-4679.(1999)，jung等，bioorg.med.chem.lett,7(13)；1655-1658(1997)，lavoie等，bioorg.med.chem.letters11,2847-2850(2001)，remiszewski等，j.med.chem.45,4,753-757(2002)，sternson等，org.lett.3,26,4239-4242(2001)，bouchain等，jmedchem.,46(5):820-30(2003)，和woo等，jmedchem.,45(13):2877-85(2002)。hdac抑制剂可以是环状四肽，例如缩酚酸肽(fk228)、fr225497、trapoxina、apicidin、chlamydocin或hc毒素作为非限制性实例。具有hdac抑制活性的环状四肽描述在下述文献中：美国专利号5,922,837、6,403,555、6,656,905、6,399,568、6,825,317、6,831,061，美国专利公开号20050209134、20040014647、20030078369和20020120099，kijima等，jbiolchem,268(30):22429-35(1993)，jose等，bioorgmedchemze#,14(21):5343-6(2004)，xiao等，rapidcommunmassspectrom.,17(8):757-66(2003)，furumai等，cancerres.,62(17):4916-21(2002)，nakajima等，exp.cellres.,241；126-133(1998)，sandor等，clincancerres.,8(3):718-28(2002)，jung等，j.med.chem.,42；4669-4679(1999)，jung等，bioorg.med.chem.lett,7(13)；1655-1658(1997)。hdac抑制剂可以是苯甲酰胺，例如ms-275。具有hdac抑制活性的苯甲酰胺类化合物描述在下述文献中：美国专利号6,174,905和6,638,530，美国专利公开号2004005513、20050171103、20050131018和20040224991，国际公开号wo/2004082638、wo/2005066151、wo/2005065681、ep0847992和jp258863/96，saito等，proc.natl.acad.sci.usa,vol.96,pp.45924597(1999)，suzuki等，j.med.chem.,vol.42,pp.3001-3003(1999)，ryan等，jclinoncol,23(17):391222(2005)，pauer等，cancerinvest.22(6):886-96(2004)，和undevia等，annoncol,15(11):1705-11(2004)。hdac抑制剂可以是depudecin、磺酰胺苯胺(例如二烯丙基硫化物)、bl1521、姜黄素(二阿魏酰基甲烷)、ci-994(n-乙酰基地那林)、spiruchostatina、scriptaid、卡马西平(cbz)或相关化合物。具有hdac抑制活性的这些和相关的化合物描述在下述文献中：美国专利号6,544,957，lea等，int.j.oncol,15,347-352(1999)，ouwehand等，febslett.,579(6):1523-8(2005)，kraker等，molcancerther.2(4):401-8(2003)，deruijter等，biochempharmacol,68(7):1279-88(2004)，liu等，actapharmacolsin.,26(5):603-9(2005)，fournel等，cancerres.,62:4325-4330(2002)，yurek-george等，jamchemsoc,126(4):1030-1(2004)，su等，cancerres.,60(12):3137-42(2000)，beutler等，lifesci.,76(26):3107-15(2005)，和kwon等，proc.natl.acad.sci.usa95,3356-3361(1998)。hdac抑制剂可以是包含环状四肽基团和氧肟酸基团的化合物。这些化合物的实例描述在下述文献中：美国专利号6,833,384和6,552,065，nishino等，bioorgmedchem.,12(22):5777-84(2004)，nishino等，orglett,5(26):5079-82(2003)，komatsu等，cancerres.,61(11):4459-66(2001)，furumai等，procnatlacadsciusa.,98(1):87-92(2001)，yoshida等，cancerchemotherapyandpharmacology,48suppl.1；s20-s26(2001)，和remiszeski等，jmedchem.,46(21):4609-24(2003)。hdac抑制剂可以是包含苯甲酰胺基团和氧肟酸基团的化合物。这些化合物的实例描述在下述文献中：ryu等，cancerlett.jul.9,2005(epub)，plumb等，molcancerther,2(8):721-8(2003)，ragno等，jmedchem.,47(6):1351-9(2004)，mai等，jmedchem.,47(5):1098109(2004)，mai等，jmedchem.,46(4):512-24(2003)，mai等，jmedchem.,45(9):1778-84(2002)，massa等，jmedchem.,44(13):2069-72(2001)，mai等，jmedchem.,48(9):3344-53(2005)，和mai等，jmedchem.,46(23):4826-9(2003)。hdac抑制剂可以是在下述文献中描述的化合物：美国专利号6,897,220、6,888,027、5,369,108、6,541,661、6,720,445、6,562,995、6,777,217,或6,387,673、6,693,132，或美国专利公开号20060020131、20060058553、20060058298、20060058282、20060052599、2006004712、20060030554、20060030543、20050288282、20050245518、20050148613、20050107348、20050026907、20040214880、20040214862、20040162317、20040157924、20040157841、20040138270、20040072849、20040029922、20040029903、20040023944、20030125306、20030083521、20020143052、20020143037、20050197336、20050222414、20050176686、20050277583、20050250784、20050234033、20050222410、20050176764、20050107290、20040043470、20050171347、20050165016、20050159470、20050143385、20050137234、20050137232、20050119250、20050113373、20050107445、20050107384、20050096468、20050085515、20050032831、20050014839、20040266769、20040254220、20040229889、20040198830、20040142953、20040106599、20040092598、20040077726、20040077698、20040053960、20040002506、20030187027、20020177594、20020161045、20020119996、20020115826、20020103192或20020065282。hdac抑制剂可以是选自fk228、an-9、ms-275、ci-994、laq-824、saha、g2m-777、pxd-101、lbh-589、mgcd-0103、mk0683、吡咯酰胺、苯基丁酸钠、cra-024781、贝利司他(即pxd101)、ms-275(即恩替诺特、ms-27-275)、伏立诺他(即辛二酰苯胺氧肟酸(saha)、zolinza)、塞提诺他(mocetinostat)(即mgcd0103)、sb939(即帕西诺他(pracinostat))、若西诺他(rocilinostat)(即acy-1215)及其衍生物、盐、代谢物、前体药物和立体异构体的抑制剂。其他非限制性实例包括已报道的hdac抑制剂，其选自ono-2506或arundicacid(casrn185517-21-9)、mgcd0103(参见gelmon等，“在患有晚期实体肿瘤的患者中口服组蛋白脱乙酰基酶(hdac)抑制剂mgcd0103每三周进行14天的每天给药或每周三次给药的i期试验”(phaseitrialsoftheoralhistonedeacetylase(hdac)inhibitormgcd0103giveneitherdailyor3xweeklyfor14daysevery3weeksinpatients(pts)withadvancedsolidtumors)，journalofclinicaloncology,2005ascoannualmeetingproceedings.23(16s,june1supplement),2005:3147，和kalita等，“在患有晚期实体肿瘤或非霍奇金淋巴瘤(nhl)的患者中口服同种型选择性组蛋白脱乙酰基酶(hdac)抑制剂mgcd0103在i期临床试验中对hdac酶抑制和组蛋白乙酰化诱导的药效学效应”(pharmacodynamiceffectofmgcd0103,anoralisotype-selectivehistonedeacetylase(hdac)inhibitor,onhdacenzymeinhibitionandhistoneacetylationinductioninphaseiclinicaltrialsinpatients(pts)withadvancedsolidtumorsornon-hodgkin'slymphoma(nhl))，journalofclinicaloncology,2005ascoannualmeetingproceedings.23(16s,partiofii,june1supplement),2005:9631)，已报道的苯甲酰胺hdac抑制剂的硫苯基衍生物，其在在华盛顿特区举办的第97届美国癌症研究联合会年会(97thamericanassociationforcancerresearch(aacr)annualmeetinginwashington,d.c.)中题为“苯甲酰胺hdac抑制剂的硫苯基衍生物在人类癌细胞中提高的同种型选择性和抗增殖活性”(enhancedisotype-selectivityandantiproliferativeactivityofthiophenylderivativesofbenzamidehdacinhibitorsinhumancancercells)(摘要#4725)的墙报中展示，以及在美国专利号6,541,661中描述的已报道的hdac抑制剂，saha或伏立诺他(casrn149647-78-9)，pxd101或pxd101或px105684(casrn414864-00-9)，ci-994或泰克地那林(casrn112522-64-2)，ms-275(casrn209783-80-2)，或在wo2005/108367中报道的抑制剂。hdac抑制剂可以是使用结构-活性关系和本领域中已知的教导鉴定的新的hdac抑制剂，其描述在例如miller等，j.med.chem.,46(24)；5097-5115(2003)和klan等，biolchem.,384(5):777-85(2003)中，所有这些文献整体通过引用并入本文。评估组蛋白脱乙酰基酶活性的方法在本领域中是已知的，并描述在例如richon等，methodsenzymol,376:199-205(2004)，wegener等，molgenetmetab.,80(1-2):138-47(2003)，美国专利号6,110,697和美国专利公开号20050118596、20050227300、20030161830、20030224473、20030082668、20030013176和20040091951中，所有这些文献整体通过引用并入本文。抑制一种或多种hdac的转录和/或翻译的反义寡核苷酸和核酶，描述在美国专利号6,953,783和美国专利公开号20050171042、20040266718、20040204373、20040077578、20040077084、20040077083、20040072770、20030236204、20030216345、20030152557、20030148970、20030078216、20020137162、20020164752、20020115177和20020061860中。一些示例性的hdac抑制剂包括小分子量羧酸(例如小于约250amu)、氧肟酸、苯甲酰胺、环氧化物酮类、环肽类和混成分子。(参见例如drummondd.c.等，annu.rev.pharmacol.toxicol.(2005)45:495-528，(包括其中的具体实例)，其整体通过引用并入本文)。hdac抑制剂的非限制性实例包括但不限于辛二酰苯胺氧肟酸(saha(例如mk0683、伏立诺他)和其他氧肟酸)、bml-210、depudecin(例如(-)-depudecin)、hc毒素、nullscript(4-(1,3-二氧基-1h,3h-苯并[de]异喹啉-2-基)-n-羟基丁酰胺)、苯基丁酸盐(例如苯基丁酸钠)和丙戊酸(vpa)和其他短链脂肪酸、scriptaid、舒拉明钠、曲古抑菌素a(tsa)、apha化合物8、apicidin、丁酸钠、新戊酰氧基甲基丁酸盐(pivanex，an-9)、trapoxinb、chlamydocin、缩酚酸肽(也被称为fr901228或fk228)、苯甲酰胺类(例如ci-994(即n-乙酰基地那林)和ms-27-275)、mgcd0103、nvp-laq-824、cbha(间羧基肉桂酸双氧肟酸)、jnj16241199、tubacin、a-161906、proxamide、oxamflatin、3-cl-ucha(即6-(3-氯苯基脲基)己氧肟酸)、aoe(2-氨基-8-氧基-9,10-环氧癸酸)、chap31和chap50。其他抑制剂包括例如hdac的显性失活形式(例如无催化活性形式)、hdac的sirna抑制剂和特异性结合到hdac的抗体。hdac抑制剂可以从例如biomolinternational、fukasawa、merckbiosciences、novartis、gloucesterpharmaceuticals、atonpharma、titanpharmaceuticals、scheringag、pharmion、methylgene和sigmaaldrich商购。适合于本发明的其他hdac抑制剂包括但不限于在下述文献中所描述的：美国专利号7,183,298，6,512,123，6,541,661，6,531472，6,960,685，6,897,220，6,905,669，6,888,207，6,800,638和7,169,801，以及美国专利申请号10/811,332，12/286,769，11/365,268，11/581,570，10/509,732，10/546,153，10/381,791和11/516,620，每个所述文献的内容整体通过引用并入本文。在某些实施方式中，所述hdac调节剂将配体的结合相对于对照抑制至少约或约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％中的任一者。在某些实施方式中，所述hdac调节剂将hdac的活性相对于未被抑制的对照降低至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％(例如活性完全丧失)。在某些实施方式中，所述hdac调节剂将hdac的活性相对于未被激活的对照提高至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、50％、70％、80％、90％、1倍、1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍或更多倍。在某些实施方式中，所述hdac调节剂能够结合到hdac的活性位点(例如用于配体的结合位点)。在某些实施方式中，所述hdac调节剂能够结合到hdac的别构位点。在本发明的这个和其他情况的某些实施方式中，所述hdac拮抗剂具有小于或等于500nm、小于或等于250nm、小于或等于100nμ、小于或等于50nm、小于或等于10nμ、小于或等于1nm、小于或等于0.1nm、小于或等于0.01nm或小于或等于0.001nm的ic50。在本发明的这个和其他情况的某些实施方式中，所述hdac激动剂具有小于或等于500nm、250nm、100nμ、50nm、10nμ、1nm、0.1nm、0.01nm或0.001nm的ec50。表观遗传修饰剂“表观遗传修饰剂”是指修改细胞的表观遗传状态(即细胞中由dna序列的变化之外的机制引起的表型或基因表达)的药剂。细胞的表观遗传状态包括例如dna甲基化、组蛋白修饰和rna相关的沉默。在某些情况下，所述表观遗传修饰剂将细胞的表观遗传状态相对于对照细胞改变(例如提高或降低)至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％。在某些情况下，所述表观遗传修饰剂将细胞的表观遗传状态相对于对照细胞改变(例如提高或降低)1倍、1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍或更多倍。在某些情况下，所述表观遗传修饰剂调节组蛋白修饰(例如hdac调节剂)。在某些情况下，所述表观遗传修饰剂调节涉及brd2、brd4或egln1的通路。在某些情况下，所述表观遗传修饰剂是(+)-jq1、s)-jq1、贝利司他(即pxd101)、ms-275(即恩替诺特、ms-27-275)、伏立诺他(即辛二酰苯胺氧肟酸(saha)、zolinza)、塞提诺他(即mgcd0103)、i-bet(即gsk525762a)、sb939(即帕西诺他、pfi-1)、若西诺他(即acy-1215)、i-bet151(即gsk1210151a)、iox2，或它们的衍生物、盐、代谢物、前体药物和立体异构体。在某些情况下，所述表观遗传修饰剂是表5中示出的表观遗传修饰剂。在某些情况下，所述表观遗传修饰剂是伏立诺他。神经肽神经肽是小的蛋白样分子，被神经元用于彼此通讯，与较大的神经递质不同。它们是神经元信号传导分子，以特定方式影响脑的活动，并因此参与特定脑功能，如镇痛、奖赏、食物摄取、学习和记忆。神经肽由神经元表达并释放，并通过作用于细胞表面受体来介导或调节神经元通讯。人类基因组含有约90个编码神经肽前体的基因。目前，已知约100种不同的肽被哺乳动物脑中的不同神经元群体释放。示例性的神经肽包括但不限于下丘脑激素例如催产素和血管升压素，下丘脑释放和抑制激素例如促肾上腺皮质激素释放激素(crh)、生长激素释放激素(ghrh)、促黄体素释放激素(lhrh)、生长抑素生长激素释放抑制激素和促甲状腺激素释放激素，速激肽例如神经激肽a(物质k)、神经激肽b、神经肽k和物质p，阿片肽类例如b-内啡肽、强啡肽以及甲硫氨酸脑啡肽和亮氨酸脑啡肽，npy和相关肽类例如神经肽酪氨酸(npy)、胰腺多肽和肽酪氨酸-酪氨酸(pyy)，vip-胰高血糖素家族成员例如糖原样肽-1(glp-1)、肽组氨酸异亮氨酸(phi)、垂体腺苷酸环化酶活化肽(pacap)和血管活性肠多肽(vip)，以及许多其他肽类例如脑利钠肽、降钙素基因相关肽(cgrp)(a-和b-型)、胆囊收缩素(cck)和其他形式、甘丙肽、胰岛淀粉样多肽(lapp)或胰淀素、黑素浓集激素(mch)、黑素皮质素类(acth、a-msh等)、神经肽ff(f8fa)、神经降压素、甲状旁腺激素相关蛋白、agouti基因相关蛋白(agrp)、可卡因和安非他明调控的转录本(cart)/肽、内吗啡肽-1和-2、5-ht-调节素、下视丘分泌素/食欲素、痛敏肽/孤啡肽fq、痛稳素、催乳素释放肽、神经分泌素和尿皮质激素、神经降压素、神经肽y、神经降压素、物质p、trh、脑啡肽等。在某些实施方式中，所述神经肽可以是pd160170离子载体当在本文中使用时，术语“离子载体”包括能够与特定离子形成复合物的分子，其在某些情况下基本上排除其他离子。通常，离子载体通过与离子结合或通过提高脂类屏障对所述离子的通透性来促进所述离子跨过所述屏障的传输。非限制性地，离子载体可以选自小的或大的有机或无机分子，单糖，二糖，三糖，寡糖，多糖，生物大分子例如蛋白质、肽、肽类似物及其衍生物、肽模拟物、核酸、核酸类似物和衍生物、酶、抗体、抗体的部分或片段，从生物材料例如细菌、植物、真菌或动物细胞或组织制备的提取物，天然存在或合成的组合物，以及它们的任何组合。示例性的钾离子离子载体包括但不限于缬氨霉素、冠醚例如二甲基二苯并-30-冠-10、二环己基-18-冠、二甲基二环己基-18-冠-6、四苯基硼酸盐、四(氯苯基)硼酸盐。钠离子离子载体包括例如甲基莫能菌素、n,n',n"-三庚基-n,n',n"-三甲基-4,4',4"-丙撑三-(3-氧丁酰胺)、ν,ν,ν,n'-四环己基-1,2-亚苯基二氧二乙酰胺、4-十八酰氧基甲基-n,n,n',n'-四环己基-1,2-亚苯基二氧二乙酰胺、双[(12-冠-4)甲基]十二烷基甲基丙二酸盐。示例性的钙离子离子载体包括但不限于双(磷酸二癸酯)、双(4-辛基苯基磷酸酯)、双(4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯基磷酸酯二十四甲基环十二硅氧烷、n,n'-二(1,1,3,3-乙氧基羰基)十一烷基)-n,n',4,5-四甲基-3,6-二氧辛烷二酰胺、钙离子载体a23187(也被称为c-7522)、钙离子载体ii21193和钙离子载体iv21198。示例性的钡离子离子载体包括但不限于二(2-乙基己基)磷酸钙+癸-1-醇、邻硝基二苯基醚中的壬基苯氧基聚(亚乙基氧基)乙醇的钡络合物。示例性的氯离子离子载体包括但不限于{u-[4,5-二甲基-3,6-双(辛基氧基)-1,2-亚苯基]}双(三氟乙酸-0)二汞(eth9009)、{(x-[4,5-二甲基-3,6-双(十二烷基氧基)-1,2-亚苯基]}双(氯化汞)(eth9033)、5,10,15,20-四苯基-21h,23h-卟吩氯化锰(iii)(mntppcl)、三丁基氯化锡(tbtcl)和三辛基氯化锡(totcl)。碳酸氢根离子离子载体包括例如季铵离子交换剂对-十八基氧基-间氯苯基-腙-碳酰腈。铵离子离子载体包括例如无活菌素和单活菌素。硝酸根离子离子载体包括例如三十二烷基十六烷基硝酸铵+正辛基邻硝基苯，1：10的菲咯啉硝酸镍(ii)+对硝基伞花烃。锂离子离子载体包括例如n,n'-二庚基-n,n',5,5-四甲基-3,7-二氧基壬烷二酰胺、12-冠-4,6,6-二苯甲基-14-冠-4。离子载体的另一个非限制性示例名单包括：对于钾来说，缬氨霉素、二环己基-18-冠-6、二苯并-18-冠-6、四苯基硼酸盐、四(氯苯基)硼酸盐；对于钙来说，双(磷酸二癸酯)、双(4-辛基苯基磷酸酯)、双(4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯基磷酸酯二十四甲基环十二硅氧烷、n,n'-二(11-乙氧基羰基)十一烷基)-n,n',4,5-四甲基-3,6-二氧辛烷二酰胺；对于氢来说，三月桂胺、n-甲基-n-十八烷基(1-甲基,2-羟基,2-苯基)乙基胺、n-十八烷基-3-羟基-正丙基胺、n,n'-双(十八烷基亚乙基胺)、对十八烷基氧基-间氯苯基腙内消旋草酰腈；对于钠来说，莫能菌素、n,n',n"-三庚基-n,n,n"-三甲基-4,4',4"-丙撑三-(3-氧丁酰胺)、ν,ν,ν',ν'-四环己基-1,2-亚苯基二氧二乙酰胺、4-十八酰基氧基甲基-n,n,n',n',-四环己基-1,2-亚苯基二氧二乙酰胺、双[(12-冠-4)甲基]十二烷基甲基丙二酸酯；对于锂来说，n,n'-二庚基-n,n,5,5-四甲基-3,7-二氧基壬烷二酰胺)、12-冠-4,6,6二苯甲基-14-冠-4；对于氯来说，季铵氯化物、三丁基氯化锡。其他适合的离子载体包括离子霉素、莫能菌素、拉沙里菌素、来洛霉素等。离子通道调节剂当在本文中使用时，术语“离子通道调节剂”是指调节离子通道的至少一种活性的化合物。当在本文中使用时，术语“离子通道调节剂”打算包括与通道孔本身相互作用或可以通过与通道复合物上的位点相互作用而充当通道的别构调节剂的药剂。当在本文中使用时，术语“离子通道调节剂”也打算包括间接调节离子通道的活性的药剂。当针对调节剂与离子通道的相互作用使用时，“间接地”意味着所述离子通道调节剂不与离子通道本身直接相互作用，即离子通道调节剂通过中介物与所述离子通道相互作用。因此，术语“间接地”也涵盖了其中所述离子通道调节剂需要另一种分子才能结合所述离子通道或与所述离子通道相互作用的情况。非限制性地，离子通道调节剂可以选自小的或大的有机或无机分子，单糖，二糖，三糖，寡糖，多糖，生物大分子例如蛋白质、肽、肽类似物及其衍生物、肽模拟物、核酸、核酸类似物和衍生物、酶、抗体、抗体的部分或片段，从生物材料例如细菌、植物、真菌或动物细胞或组织制备的提取物，天然存在或合成的组合物，以及它们的任何组合。在本文描述的情况的某些实施方式中，所述离子通道调节剂调节离子经所述离子通道的通过。在本文描述的情况的某些实施方式中，所述调节剂是离子通道的抑制剂或拮抗剂。当在本文中使用时，术语“抑制剂”是指抑制或减少离子经离子通道的流动的化合物。在本文描述的情况的某些实施方式中，所述调节剂是离子通道的激动剂。当在本文中使用时，术语“激动剂”是指增加离子经离子通道的流动的化合物。在本文描述的情况的某些实施方式中，所述调节剂将所述离子通道的至少一种活性相对于没有调节的对照调节至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、或至少95％、至少98％或更多。在本文描述的情况的某些实施方式中，相对于没有调节剂的对照，所述离子通道的至少一种活性被抑制或降低至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％(例如活性完全丧失)。在本文描述的情况的某些实施方式中，所述离子通道调节剂具有小于或等于500nm、250nm、100nμ、50nm、10nμ、1nm、0.1nm、0.01nm或0.001nm的ic50。在本文描述的情况的某些实施方式中，所述离子通道调节剂将离子经所述离子通道的流动相对于没有调节剂的对照抑制至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％(例如经所述通道的离子流动完全停止)。在本文描述的情况的某些实施方式中，所述离子通道调节剂将离子经所述离子通道的流动相对于没有调节剂的对照提高至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少1.5倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍或至少5倍或更多倍。在本文描述的情况的某些实施方式中，所述离子通道调节剂将细胞内的离子例如钠的浓度相对于没有调节剂的对照提高至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少1.5倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍或至少5倍或更多倍。不希望受到理论限制，离子通道调节剂可以通过多种不同机制调节离子通道的活性。例如，调节剂可以与所述离子通道结合并物理阻断离子通过所述通道。离子通道调节剂可以在结合后引起所述离子通道的构象变化，所述构象变化可以提高或降低所述离子与通道之间的相互作用，或者可以增大或减小通道开口。调节剂可以调节所述离子通道的能量利用活性例如atp酶活性。在本文描述的情况的某些实施方式中，所述离子通道调节剂抑制所述离子通道的atp酶活性。在本文中描述的情况的某些实施方式中，离子通道调节剂将na+/k+-atp酶的atp酶活性相对于没有调节剂的对照抑制至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或100％(完全抑制)。不希望受到理论限制，可以通过利用专业技术人员公知的用于测量去磷酸化反应的方法测量腺苷三磷酸的去磷酸化，来测量atp酶活性。在本文描述的情况的某些实施方式中，离子通道调节剂将rig-i活化相对于没有调节剂的对照抑制至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或100％(完全抑制)。在本文描述的情况的某些实施方式中，离子通道调节剂将rig-i的atp酶活性相对于没有调节剂的对照抑制至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或100％(完全抑制)。非限制性地，所述离子通道调节剂可以是小有机分子、小无机分子、多糖、肽、蛋白质、核酸、从生物材料例如细菌、植物、真菌、动物细胞、动物组织制备的提取物，以及它们的任何组合。在本文描述的情况的某些实施方式中，所述离子通道调节剂是强心苷。当在本文中使用时，术语“强心苷”是指对心脏具有正性肌力作用的化合物类别。强心苷在本领域中也被称为心脏甾类。它们被用于治疗心脏病包括心律失常，并对房室结传导具有速率依赖性效应。作为一个化合物通类，强心苷包含甾类核心，并在c17处具有吡喃酮或丁烯酸内酯取代基(“吡喃酮形式”和“丁烯酸内酯形式”)。此外，强心苷可任选地在c3处糖基化。强心苷的无糖基化的形式也被称为“糖苷配基”。大多数强心苷包括附连到3β-οη基团的1至4个糖。最常用的糖包括l-鼠李糖、d-葡萄糖、d-毛地黄毒素糖、d-毛地黄糖、d-脱氧毛地黄糖(digginose)、d-箭毒羊角拗糖、l-vallarose和d-果糖。通常，所述糖影响强心苷的药代动力学，对生物活性几乎没有其他影响。因此，强心苷的糖苷配基形式是可用的，并打算被本文中使用的术语“强心苷”所涵盖。强心苷的药代动力学可以通过调整分子的疏水性来调节，其中提高疏水性倾向于产生更大的吸收和增加的半衰期。糖组成部分可以用一个或多个基团例如乙酰基修饰。大量强心苷在本领域中是已知的。示例性的强心苷包括但不限于蟾毒灵、哇巴因、毛地黄毒苷配基、地高辛、毛花洋地黄苷c、毒毛旋花子苷k、乌沙苷元、脱乙酰基毛花洋地黄苷a、毛地黄毒苷、乙酰基毛地黄毒苷、脱乙酰基毛花洋地黄苷c、毒毛旋花子苷、海葱苷、海葱苷a、海葱次苷、海葱次苷a、bnc-1、bnc-4、毛地黄毒素糖、芰皂素、羊角拗二醇、夹竹桃苷、acovenosidea、毒毛旋花子苷元-digilanobioside、毒毛旋花子苷元-d-木犀草苷、毛地黄毒苷配基-1-鼠李糖苷、毛地黄毒苷配基theretoside、毒毛旋花子苷元、羊角拗定、毒毛旋花子苷元digilanobioside、毒毛旋花子苷元-d木犀草苷、异羟基毛地黄毒苷、异羟基毛地黄毒苷3,12-二乙酸、芰皂配基、芰皂配基3-乙酸、芰皂配基3,16-二乙酸、16-乙酰基芰皂配基、乙酰基毒毛旋花子苷元、哇巴因配基、3-表异羟基毛地黄毒苷、黄夹次苷乙、乙酰基黄夹次苷乙(单乙酰黄夹次苷乙)、黄夹竹桃苷、索马林、夹竹桃苷、honghelin、脱乙酰基毛花苷、牛角瓜苷、calotoxin、毛花洋地黄苷a、乌扎拉苷、毒毛旋花子苷元-3p-毛地黄毒糖苷、毒毛旋花子苷元-a-1-鼠李吡喃糖苷，以及它们的类似物、衍生物、可药用盐和/或前体药物。超过100种强心苷已被鉴定为植物(大多数属于被子植物)中的次级代谢物。参见例如melero,c.p.,medardea,m.&feliciano,a.s.“强心甾类及其氨基胍类似物的简短综述”(ashortreviewoncardiotonicsteroidsandtheiraminoguanidineanalogues)，molecules5,51-81(2000)，其内容通过引用并入本文。总的来说，强心苷存在于多种多样的植物中，包括毛地黄(digitalispurpurea)和毛花洋地黄(digitalislanata)、夹竹桃(neriumoleander)(欧洲夹竹桃)、黄花夹竹桃(thevetiaperuviana)、铃兰(convallariamajalis)(山谷百合)、海葱(urgineamaritima)和印度海葱(urgineaindica)以及旋花羊角拗(strophanthusgratus)(哇巴因)。然而，最近，在动物的皮肤和颈动脉腺中，以及主要是在几种蟾蜍物种的毒液中，鉴定到了蟾蜍二烯羟酸内酯类别的强心苷。参见steyn,p.s.&vanheerden,f.r.“植物和动物来源的蟾蜍二烯羟酸内酯化合物”(bufadienolidesofplantandanimalorigin)，nat.prod.rep.15,397-413(1998)，其内容通过引用并入本文。在本文描述的情况的某些实施方式中，所述离子通道调节剂是钠泵阻断剂。当在本文中使用时，术语“钠泵阻断剂”、“钠泵抑制剂”和“钠泵拮抗剂”是指抑制或阻断钠和/或钾离子跨过细胞膜流动的化合物。在本文描述的情况的某些实施方式中，所述离子通道调节剂是钙通道阻断剂。当在本文中使用时，术语“钙通道阻断剂”、“钙通道抑制剂”和“钙通道拮抗剂”是指抑制或阻断钙离子跨过细胞膜流动的化合物。钙通道阻断剂也被称为钙离子流入抑制剂、慢通道阻断剂钙离子拮抗剂、钙通道拮抗剂药物，并且被称为iv类抗心律失常药。示例性的钙通道阻断剂包括但不限于阿米洛利、氨氯地平、苄普地尔、地尔硫卓、非洛地平、依拉地平、咪拉地尔、尼卡地平、硝苯地平(二氢吡啶类)、镍、尼莫地平、尼索地平、一氧化氮(no)、去甲维拉帕米、维拉帕米，以及它们的类似物、衍生物、可药用盐和/或前体药物。在本文描述的情况的某些实施方式中，所述钙通道阻断剂是β-阻断剂。示例性的β-阻断剂包括但不限于阿普洛尔、布新洛尔、卡替洛尔、卡维地洛(具有另外的α-阻断活性)、拉贝洛尔、纳多洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、塞利洛尔、艾司洛尔、美托洛尔、奈比洛尔、布他沙明和ici-118,551(3-(异丙基氨基)-1-[(7-甲基-4-茚满基)氧基]丁-2-醇)，以及它们的类似物、衍生物、可药用盐和/或前体药物。示例性的k+离子通道调节剂包括但不限于2,3-丁二酮单肟、3-联苯胺基-6-(4-氯苯基)哒嗪、4-氨基吡啶、5-(4-苯氧基丁氧基)补骨脂素、5-羟基癸酸钠盐、l-α-磷脂酰-d-肌醇、二辛酰基4,5-二磷酸、aa1、腺苷5'-(β,γ-酰亚胺基)三磷酸四锂盐水合物、黄蝎毒素(agitoxin)-1、黄蝎毒素-2、黄蝎毒素-3、烯丙尼定、蜂毒明肽、阿普林定盐酸盐、bds-i、bds-ii、bl-1249、bekm-1、cp-339818、卡律蝎毒素、卡律蝎毒素、氯唑沙宗、色原醇293b、西苯唑啉琥珀酸盐、氯非铵甲苯磺酸盐、克霉唑、克罗卡林、cyppa、dk-ah269、树眼睛蛇毒素-i、树眼睛蛇毒素-k、地喹氯铵水合物、dpo-1针状物、二氮嗪、多非利特、e-4031、麦角毒碱、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲、巨蟹蛛毒素(heteropodatoxin)-2、棕木蝎毒素(hongotoxin)-1、ica-105574、imid-4f盐酸盐、伊比蝎毒素、依布利特半富马酸盐、异海松酸、短肤蝎毒素-1、左克罗卡林、lq2、玛格毒素、肥大细胞脱粒肽、莫洛毒素(maurotoxin)、甲苯基四唑、甲哌卡因盐酸盐、米诺地尔、米诺地尔硫酸盐、n-乙酰基普鲁卡因酰胺盐酸盐、n-水杨酰基色胺、ns1619、ns1643、ns309、ns8593盐酸盐、尼可地尔、诺克休斯毒素、奥美拉唑、pd-118057、pnu-37883a、番迪诺毒素(pandinotoxin)-kα、蕈青霉素、青霉震颤素a、佛里克索毒素(phrixotoxin)-2、吡那地尔单水合物、psora-4、奎宁、奎宁半硫酸盐单水合物、奎宁氢溴酸盐、脱水奎宁盐酸盐、瑞格列奈、吴茱萸次碱、s(+)-尼古地平盐酸盐、sg-209、锡拉毒素(scyllatoxin)、司美利特单盐酸盐单水合物、斯洛毒素(slotoxin)、斯卓玛毒素(stromatoxin)-1、tram-34、印度红蝎毒素(tamapin)、托肽品、托肽品-q三氟乙酸盐、丁卡因、丁卡因盐酸盐、四乙基氯化铵、钕蝎毒素-kα、妥拉磺脲、ucl1684、ucl-1848三氟乙酸盐、uk-78282单盐酸盐、vu590二盐酸盐水合物、xe-991、zd7288水合物、扎替雷定盐酸盐、α-树眼睛蛇毒素、β-树眼睛蛇毒素、δ-树眼睛蛇毒素、γ-树眼睛蛇毒素、β-环蛇毒素，以及它们的类似物、衍生物、可药用盐和/或前体药物。在本文描述的情况的某些实施方式中，所述离子通道调节剂是钾通道激动剂。当在本文中使用时，“钾通道激动剂”是促进通过k+离子通道的离子传输的k+离子通道调节剂。示例性的钾通道激动剂包括但不限于二氮嗪、米诺地尔、尼可地尔、吡那地尔、瑞替加滨、氟吡汀、来马卡林、l-735534，以及它们的类似物、衍生物、可药用盐和/或前体药物。在本文描述的情况的某些实施方式中，所述离子通道调节剂选自蟾毒灵、地高辛、哇巴因、尼莫地平、二氮嗪、毛地黄毒苷配基、雷诺嗪、毛花洋地黄苷c、毒毛旋花子苷k、乌沙苷元、脱乙酰基毛花洋地黄苷a、乙酰毛地黄毒苷、脱乙酰基毛花洋地黄苷c、毒毛旋花子苷、海葱苷a、海葱次苷a、毛地黄毒素糖、芰皂素、羊角拗二醇、夹竹桃苷、acovenosidea、毒毛旋花子苷元digilanobioside、毒毛旋花子苷元-d-木犀草苷、毛地黄毒苷配基-1-鼠李糖苷、毛地黄毒苷配基theretoside、毒毛旋花子苷元、异羟基毛地黄毒苷-3,12-二乙酸、芰皂配基、芰皂配基-3-乙酸、芰皂配基-3,16-二乙酸、16-乙酰基芰皂配基、乙酰基毒毛旋花子苷元、哇巴因配基、3-表异羟基毛地黄毒苷、黄夹次苷乙、acetyhieriifolin单乙酰黄夹次苷乙、黄夹竹桃苷、索马林、夹竹桃苷、honghelin、脱乙酰基毛花苷、牛角瓜苷、calotoxin、铃兰毒苷、夹竹桃苷元、periplocyrnarin、毒毛旋花子苷元肟、毒毛旋花子苷元半卡巴腙、乙酸毒毛旋花子苷元酸内酯、ernicyrnarin、sannentosided、沙弗洛配基、沙门托西苷a、箭毒羊角拗配基、proscillariditi、海蟾蜍毒素、胺碘酮、多非利特、索他洛尔、依布利特、阿齐利特、溴苄胺、氯非铵、n-[4-[[1-[2-(6-甲基-2-吡啶基)乙基]-4-哌啶基]羰基]苯基]甲烷磺酰胺(e-4031)、尼非卡兰、替地沙米、司美利特、ampyra、蜂毒明肽、卡律蝎毒素、1-乙基-2-苯并咪唑啉酮(1-ebio)、3-肟-6,7-二氯-1h-吲哚-2,3-二酮(ns309)、环己基-[2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-胺(cyppa)、gpcr拮抗剂、艾芬地尔、格列本脲、甲苯磺丁脲、二氮嗪、吡那地尔、三氟溴氯乙烷、四乙基铵、4-氨基吡啶、树眼睛蛇毒素、瑞替加滨、4-氨基吡啶、3,4-二氨基吡啶、二氮嗪、米诺地尔、尼可地尔、瑞替加滨、氟吡汀、奎尼丁、普鲁卡因酰胺、丙吡胺、利多卡因、苯妥因、美西律、氟卡尼、普罗帕酮、莫雷西嗪、阿替洛尔、ropranolol、艾司洛尔、噻吗洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、比索洛尔、胺碘达隆、索他洛尔、依布利特、多非利特、腺苷、硝苯地平、δ-芋螺毒素、κ-芋螺毒素、μ-芋螺毒素、ω-芋螺毒素、ω-芋螺毒素gvia、ω-芋螺毒素、ω-芋螺毒素cnviia、ω-芋螺毒素cviid、ω-芋螺毒素am336、西尼地平、l-半胱氨酸衍生物2a、ω-美洲蜘蛛毒素iva、ν,ν-二烷基-二肽基-胺、snx-111(齐考诺肽)、咖啡因、拉莫三嗪、202w92(拉莫三嗪的结构类似物)、苯妥因、卡马西平、1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-[噻吩并[3,2-c]-吡啶-3-基]-3-吡啶甲酸1-苯基乙基酯、1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-[噻吩并[3,2-c]-吡啶-3-基]-3-吡啶甲酸1-甲基-2-丙炔基酯、1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-[3,2-c]吡啶-3-基]-3-吡啶甲酸环丙基甲基酯、1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-[噻吩并(3,2-c)吡啶-3-基]-3-吡啶甲酸丁基酯、(s)-1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-[噻吩并[3,2c]吡啶-3-基]-3-吡啶甲酸1-甲基丙基酯、1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基]-3-吡啶甲酸甲基酯、1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-[噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯、1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基]-3-吡啶甲酸2-丙炔基酯、1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-[噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基]-3-吡啶甲酸1-甲基-2-丙炔基酯、1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-[噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基]-3-吡啶甲酸2-丁炔基酯、1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-[噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基]-3-吡啶甲酸1-甲基-2-丁炔基酯、1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-[噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基]-3-吡啶甲酸2,2-二甲基丙基酯、1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基]-3-吡啶甲酸3-丁炔基酯、1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-[噻吩并3,2-c]吡啶-3-基]-3-吡啶甲酸1,1-二甲基-2丙炔基酯、1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-[噻吩并3,2-c]吡啶-3-基-3-吡啶甲酸1,2,2-三甲基丙基酯、r(+)-1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-[噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基]-3-吡啶甲酸(2a基-1-苯基丙基)酯、s-(-)-1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4[噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基]-3-吡啶甲酸2-甲基-1-苯基丙基酯、1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-[噻吩并[3,2c]-吡啶-3-基]-3-吡啶甲酸1-甲基苯基乙基酯、1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-[噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基]-3-吡啶甲酸1-苯基乙基酯、1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-[噻吩并[3,2c]-吡啶-3-基]-3-吡啶甲酸(1-苯基丙基)酯、1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-[噻吩并[3,2c]-吡啶-3-基]-3-吡啶甲酸(4-甲氧基苯基)甲基酯、1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-[噻吩并[3,2c]-吡啶-3-基]-3-吡啶甲酸1-甲基-2-苯基乙基酯、1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-[噻吩并[3,2c]-吡啶-3-基]-3-吡啶甲酸2-苯基丙基酯、1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-[噻吩并[3,2c]-吡啶-3-基]-3-吡啶甲酸苯基甲基酯、1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-[噻吩并[3,2c]-吡啶-3-基]-3-吡啶甲酸2-苯氧基乙基酯、1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-噻吩并3,2-c]吡啶-3-基]-3-吡啶甲酸3-苯基-2丙炔基酯、1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-[噻吩并[3,2c]-吡啶-3-基]-3-吡啶甲酸2-甲氧基-2-苯基乙基酯、(s)-1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-[噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基]-3-吡啶甲酸1-苯基乙基酯、(r)-1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-[噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基]-3-吡啶甲酸1-苯基乙基酯、1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-[噻吩并[3,2c]-吡啶-3-基]-3-吡啶甲酸环丙基甲基酯、1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基]-3-吡啶甲酸1-环丙基乙基酯、1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-[噻吩并[3,2c]-吡啶-3-基]-3-吡啶甲酸2-氰基乙基酯、1,4-二氢-4-(2-{5-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]戊基}-3-呋喃基)-2,6-二甲基-5-硝基3-吡啶甲酸甲基酯、4-(4-苯并呋呫基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-3-吡啶甲酸{4-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丁基}酯、1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-(3-吡啶基)-3-吡啶甲酸{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}酯、4-(3-呋喃基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-3吡啶甲酸{2-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]乙基}酯、4-(3-呋喃基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-3吡啶甲酸(2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]乙基}酯、1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(1-甲基-1h-吡咯-2-基)-5-硝基-3-吡啶甲酸{4-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丁基}酯、1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(1-甲基-1h-吡咯-2-基)-5-硝基-3-吡啶甲酸{4-[4-(2嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}酯、1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-(3-噻吩基)-3-吡啶甲酸{2-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]乙基}酯、1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-(3-噻吩基)-3-吡啶甲酸{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]乙基}酯、4-(3-呋喃基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-3-吡啶甲酸{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}酯、4-(2-呋喃基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-3-吡啶甲酸{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}酯、1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-(2-噻吩基)-3-吡啶甲酸{2-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]乙基}酯、1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(1-甲基-1h-吡咯-2-基)-5-硝基-3-吡啶甲酸{2-[4-(2甲氧基苯基)-1-哌嗪基]乙基}酯、1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(1-甲基-1h-吡咯-2-基)-5-硝基-3-吡啶甲酸{2-[4-(2嘧啶基)-1-哌嗪基]乙基}酯、5-(4-氯苯基)-n-(3,5-二甲氧基苯基)-2-呋喃甲酰胺(a-803467)，以及它们的类似物、衍生物、可药用盐和/或前体药物。在本文描述的情况的某些实施方式中，所述离子通道调节剂是蟾毒灵或其类似物、衍生物、可药用盐和/或前体药物。示例性的蟾毒灵类似物和衍生物包括但不限于7β-羟基蟾毒灵、3-表-7β-羟基蟾毒灵、1β-羟基蟾毒灵、15α-羟基蟾毒灵、15β-羟基蟾毒灵、远华蟾毒精(5-羟基蟾毒灵)、3-表-远华蟾毒精、3-表-蟾毒灵-3-o-β-d-葡萄糖苷、11β-羟基蟾毒灵、12β-羟基蟾毒灵、1β,7β-二羟基蟾毒灵、16α-羟基蟾毒灵、7β,16α-二羟基蟾毒灵、1β,12β-二羟基蟾毒灵、脂蟾毒配基、去甲蟾毒灵、3-羟基-14(15)-烯-19-去甲蟾毒灵-20,22-二烯内酯、14-脱氢蟾毒灵、蟾蜍他灵、沙地蟾蜍素、华蟾素、海蟾蜍毒素、海葱次苷、红海葱苷、海葱苷和14,15-环氧-蟾毒灵。非限制性地，蟾毒灵的类似物和衍生物包括可以跨过血脑屏障的类似物和衍生物。在这里，蟾蜍二烯羟酸内酯及其类似物和衍生物也被当作蟾毒灵类似物或其衍生物。此外，适合于本发明的蟾毒灵或蟾蜍二烯羟酸内酯类似物和衍生物包括在下述文献中所描述的：美国专利no.3,080,362、no.3,136,753、no.3,470,240、no.3,560,487、no.3,585,187、no.3,639,392、no.3,642,770、no.3,661,941、no.3,682,891、no.3,682,895、no.3,687,944、no.3,706,727、no.3,726,857、no.3,732,203、no.3,80,6502、no.3,812,106、no.3,838,146、no.4,001,401、no.4,102,884、no.4,175,078、no.4,242,33、no.4,380,624、no.5,314,932、no.5,874,423和no.7,087,590，min等，j.steroid.biochem.mol.biol,91(1-2):87-98(2004)，kamano,y.&pettit,g.r.j.org.chem.,38(12):2202-2204(1973)，watabe等，cellgrowthdiffer,8(8):871(1997)，和mahringer等，cancergenomicsandproteomics,7(4):191-205(2010)。上述段落中列出的所有专利和参考文献的内容通过引用并入本文。腺苷受体调节剂当在本文中使用时，术语“腺苷受体调节剂”是指调节腺苷受体的至少一种活性的化合物。当在本文中使用时，术语“腺苷受体调节剂”打算包括与腺苷受体本身相互作用或可以通过与通道复合物上的位点相互作用而充当所述受体的别构调节剂的药剂。当在本文中使用时，术语“腺苷受体调节剂”还打算包括间接调节腺苷受体活性的药剂。当针对调节剂与腺苷受体的相互作用使用时，“间接地”意味着所述调节剂不直接与受体本身相互作用，即调节剂通过中介物与受体相互作用。因此，术语“间接地”还涵盖了其中所述调节剂需要另一种分子才能结合所述受体或与所述受体相互作用的情况。腺苷受体是存在于动物和人类中的可以结合配体腺苷并引起生理响应的蛋白质。腺苷受体位于各种不同的组织和细胞中，包括海马、脂肪细胞、房室结、纹状体、血小板、嗜中性粒细胞、冠状血管和嗅结节。4种腺苷受体通常被称为a1、a2a、a2b和a3。a1受体的刺激除了其他效应之外，可以抑制神经细胞，降低心率，减慢av结传导并促进血管收缩。a2a受体的刺激通常是抗炎的，并且可用于感应过量组织炎性并促进冠状血管舒张。a2b的刺激通常促进血管舒张。a3受体的刺激除了其他效应之外，既可以刺激和抑制细胞生长，也可以促进肿瘤生长和血管生成。大量文献描述了当前关于腺苷受体的知识。这些文献包括bioorganic&medicinalchemistry,6,(1998),619-641，bioorganic&medicinalchemistry,6,(1998),707-719，j.med.chem.,(1998),41,2835-2845，j.med.chem.,(1998),41,3186-3201，j.med.chem.,(1998),41,2126-2133，j.med.chem.,(1999),42,706-721，j.med.chem.,(1996),39,1164-1171，arch.pharm.med.chem.,332,39a1,(1999)，am.j.physiol.,276,h1113-1116,(1999)，以及naunynschmied,arch.pharmacol.362,375-381,(2000).，所有这些文献的内容通过引用并入本文。当在本文中使用时，术语“调节”是指腺苷受体的至少一种生物活性的变化或改变。调节可以是活性的提高或降低、结合特性的改变或受体的生物、功能或免疫性质的任何其他变化。结合到腺苷受体、引起所述腺苷受体生理响应的抑制的配体，被称为腺苷受体拮抗剂。同样地，结合到腺苷受体并由此产生模拟由腺苷受体结合腺苷引起的响应的生理响应的配体，被称为腺苷受体激动剂。在本文描述的情况的某些实施方式中，所述调节剂是腺苷受体的激动剂。应该认识到，所述腺苷受体激动剂包括直接和间接作用于受体并引起受体活化的化合物，或模拟受体的作用并具有相同的净效应的化合物。在本文描述的情况的某些实施方式中，所述调节剂将受体的至少一种活性相对于没有调节的对照调节至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、或至少95％、至少98％或更多。在本文描述的情况的某些实施方式中，所述受体的至少一种活性相对于没有调节剂的对照提高至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％。示例性的腺苷受体调节剂包括但不限于2-(1-己炔基)-n-甲基腺苷、2-cl-ib-meca、2'-meccpa、5'-n-乙基甲酰胺基腺苷、8-环戊基-1,3-二甲基黄嘌呤(cpx)、8-环戊基-1,3-二丙基黄嘌呤(dpcpx)、8-苯基-1,3-二丙基黄嘌呤、atl-146e、bay60-6583、咖啡因、ccpa、cf-101(ib-meca)、cgs-21680、cp-532,903、cvt-6883、gr79236、伊曲茶碱、luf-5835、luf-5845、mre3008f20、mrs-1191、mrs-1220、mrs-1334、mrs-1523、mrs-1706、mrs-1754、mrs-3558、mrs-3777、n6-环戊基腺苷、psb36、psb-0788、psb-10、psb-11、psb-1115、psb-603、瑞加德松、sch-442,416、sch-58261、sdzwag994、茶碱、vuf-5574、zm-241,385等。示例性的腺苷受体激动剂包括但不限于gr79236、sdzwag994、atl-146e、cgs-21680、瑞加德松、5'-n-乙基甲酰胺基腺苷、bay60-6583、luf-5835、luf-5845、2-(1-己炔基)-n-甲基腺苷、cf-101(ib-meca)、2-cl-ib-meca、cp-532,903、mrs-3558、n6-环戊基腺苷(cpa)、n-乙基甲酰胺基腺苷(neca)、2-[对-(2-羧基乙基)苯乙基-氨基-5'-n-乙基甲酰胺基腺苷(cgs-21680)、2-氯腺苷、n6-[2-(3,5-二甲氧基苯基)-2-(2-甲氧基苯基)]乙基腺苷、2-氯-n6-环戊基腺苷(ccpa)、2'-meccpa、n-(4-氨基苯甲基)-9-[5-(甲基羰基)-β-d-呋喃核糖苷]腺嘌呤(ab-meca)、([is-[1a,2b,3b,4a(s*)]]-4-[7-[[2-(3-氯-2-噻吩基)-1-甲基-丙基]氨基]-3h-咪唑[4,5-b]吡啶基-3-基]环戊烷甲酰胺(amp579)、n6-(r)-苯基异丙基腺苷(r-pla)、氨基苯基乙基腺苷(apea)和环己基腺苷(cha)、n-[3-(r)-四氢呋喃基]-6-氨基嘌呤核苷(cvt510)、cvt-2759、别构增强剂例如pd81723、n6-环戊基-2-(3-苯基氨基羰基三氮烯-1-基)腺苷(tcpa)、2-氨基-3-萘酰基噻吩78等。在某些实施方式中，所述腺苷受体激动剂可以是n6-环戊基腺苷γ-分泌酶配体当在本文中使用时，对γ-分泌酶来说，术语“调节”意指正或负调控γ-分泌酶的正常功能。因此，术语“调节”可用于指称提高、降低、掩蔽、改变、覆盖或恢复γ-分泌酶的正常功能。γ-分泌酶调节剂可以是γ-分泌酶激动剂或γ-分泌酶拮抗剂。在本文描述的情况的某些实施方式中，所述调节剂将γ-分泌酶的至少一种活性相对于没有调节的对照调节至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、或至少95％、至少98％或更多。当在本文中使用时，术语“γ-分泌酶蛋白”和“γ-分泌酶”是指表现出γ-分泌酶活性的蛋白质，所述活性包括：识别具有γ-分泌酶切割序列的多肽底物；并在所述γ-分泌酶切割位点处催化所述γ-分泌酶切割序列的切割，以产生底物切割产物。γ-分泌酶是一种大分子蛋白水解复合体，由至少4种蛋白质构成：早老蛋白(ps)，呆蛋白(nct)，pen-2和aph-1(destrooper,2003,neuron38:9-12)。最近，已发现cd147和tmp21与γ-分泌酶复合体相关(chen等，2006,nature44011208-1212；zhou等，2005,proc.natl.acad.sci.usa,102:7499-7504)。在这些已知的组分中，据信ps含有γ-分泌酶的活性位点，被识别为天冬氨酰基蛋白酶(esler等，2000,nat.cell.biol.,2:428:434；li等，2000,nature4051689-694；wolfe等，1999,nature3981513-517)。已做出相当大的努力来理解γ-分泌酶底物识别的过程及其催化机制。ps依赖性蛋白酶可以加工任何单次通过的跨膜(tm)蛋白，无论他的一级结构如何，只要所述tm蛋白的细胞外结构域小于300个氨基酸即可。此外，所述细胞外结构域的大小似乎决定了底物切割的效率(struhl和adachi，2000,mol.cell6:625636)。示例性的γ-分泌酶抑制剂包括但不限于在下述文献中所描述的：美国专利申请公开号us2003/0216380、us2006/0009467、us2004/0048848、us2004/0171614、us2005/0085506、us2006/0100427、us2005/0261495、us2007/0299053、us2006/0264417、us2006/0258638、us2005/0245501、us2003/0134841、us2008/004,5533、us2007/0213329、us2006/0041020、us2004/0116404和us2003/0114496，美国专利号7,122,675、6,683,091、7,208,602、7,256,186、6,967,196、7,304,056、7,304,055、7,101,870、6,962,913、6,794,381、7,304,094和6,984,663，以及pct公开号wo03/013527、wo03/066592、wo00/247671、wo00/050391、wo00/007995和wo03/018543，所有这些文献的内容通过引用并入本文。其他示例性的γ分泌酶调节剂包括某些非甾类消炎药(nsaid)及其类似物，如在美国专利公开号us2002/0128319、pct公开号wo01/78721和weggen等，nature,414(2001)212-16，morihara等，j.neurochem.,83(2002),1009-12，以及takahashi等，j.biol.chem.,278(2003),18644-70中所描述的，所有这些文献的内容通过引用并入本文。在某些实施方式中，所述γ-分泌酶调节剂将底物的结合相对于对照抑制至少约或约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％中的任一者。底物与γ-分泌酶的结合可以通过本领域技术人员已知的任何方法来确定。在某些实施方式中，所述γ-分泌酶调节剂将γ-分泌酶的活性相对于未被抑制的对照降低至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％(例如活性完全丧失)。在某些实施方式中，所述γ-分泌酶调节剂将γ-分泌酶的活性相对于未被激活的对照提高至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、50％、70％、80％、90％、1倍、1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍或更多倍。在某些实施方式中，所述γ-分泌酶调节剂能够结合到gpcr的活性位点(例如用于底物的结合位点)。在某些实施方式中，所述血清素调节剂能够结合到γ-分泌酶的别构位点。在本文描述的这个和其他情况的某些实施方式中，所述gpcr拮抗剂具有小于或等于500nm、小于或等于250nm、小于或等于100nμ、小于或等于50nm、小于或等于10nμ、小于或等于1nm、小于或等于0.1nm、小于或等于0.01nm或小于或等于0.001nm的ic50。在本发明的这个和其他情况的某些实施方式中，所述gpcr激动剂具有小于或等于500nm、250nm、100nμ、50nm、10nμ、1nm、0.1nm、0.01nm或0.001nm的ec50。皮质甾类当在本文中使用时，术语“皮质甾类”是指一类在肾上腺皮质中产生或合成生产的甾类激素。皮质甾类涉及广泛的生理系统例如应激反应、免疫应答以及炎性、糖类代谢、蛋白质分解代谢、血液电解质水平和行为的调节。在化学结构的基础上，皮质甾类通常被分为4组。a组皮质甾类(短至中效糖皮质激素)包括氢化可的松、醋酸氢化可的松、醋酸可的松、新戊酸替可的松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙和泼尼松。b组皮质甾类包括曲安奈德、曲安缩松醇、莫美他松、安西奈德、布地奈德、地奈德、氟轻松、醋酸氟轻松和哈西奈德。c组皮质甾类包括倍他米松、倍他米松磷酸钠、地塞米松、地塞米松磷酸钠和氟可龙。d组皮质甾类包括氢化可的松-17-丁酸酯、氢化可的松-17-戊酸酯、阿氯米松二丙酸酯、倍他米松戊酸酯、倍他米松二丙酸酯、泼尼卡酯、氯倍他松-17-丁酸酯、氯倍他索-17-丙酸酯、氟可龙己酸酯、氟可龙新戊酸酯和氟泼尼定乙酸酯。非限制性地，皮质甾类可以选自小的或大的有机或无机分子，单糖，二糖，三糖，寡糖，多糖，生物大分子例如蛋白质、肽、肽类似物及其衍生物、肽模拟物、核酸、核酸类似物和衍生物、酶、抗体、抗体的部分或片段，从生物材料例如细菌、植物、真菌或动物细胞或组织制备的提取物，天然存在或合成的组合物，以及它们的任何组合。示例性的皮质甾类包括但不限于醛甾酮、倍氯米松、倍氯米松二丙酸酯、倍他米松、倍他米松-21-磷酸二钠、倍他米松戊酸酯、布地奈德(在本文中也被称为bud)、氯倍他索、氯倍他索丙酸酯、氯倍他松丁酸酯、氯可托龙新戊酸酯、皮质醇、皮质甾酮、可的松、地塞米松、地塞米松乙酸酯、地塞米松磷酸钠、双氟拉松二乙酸酯、氟西奈德(flucinonide)、氟氢可的松乙酸酯、氟米松、氟尼缩松、氟轻松乙酸酯、糠酸氟替卡松、氟替卡松丙酸酯、哈西奈德、卤米松、氢化可的松、氢化可的松乙酸酯、氢化可的松琥珀酸盐、16α-羟基泼尼松龙、异氟泼尼松乙酸酯、甲羟松、甲基泼尼松龙、丙缩羟强龙(prednacinolone)、泼尼卡酯、泼尼松龙、泼尼松龙乙酸酯、泼尼松龙琥珀酸钠、泼尼松、曲安缩松、曲安缩松和曲安缩松二乙酸酯。当在本文中使用时，术语皮质甾类打算包括下述通用名和商品名皮质甾类：可的松(cortone乙酸盐，adreson，altesona，cortelan，cortistab，cortisyl，cortogen，cortone，scheroson)，口服地塞米松(decadron-口服，dexameth，dexone，hexadrol-口服、地塞米松浓缩口服液，dexone0.5，dexone0.75，dexone1.5，dexone4)，口服氢化可的松(cortef，氢化可通(hydrocortone))，氢化可的松环戊丙酸酯(cortef口服悬液)，口服甲基泼尼松龙(medrol-口服)，口服泼尼松龙(prelone，delta-cortef，pediapred，adnisolone，cortalone，deltacortril，deltasolone，deltastab，di-adresonf，encortolone，氢化可坦齐耳，medisolone，meticortelone，opredsone，panaafcortelone，precortisyl，prenisolona，scherisolona、scherisolone)，泼尼松(deltasone，液体pred，meticorten，orasone1，orasone5，orasone10，orasone20，orasone50，prednicen-m，泼尼松浓缩口服液，sterapred，sterapredds，adasone，cartancyl，colisone，cordrol，cortan，dacortin，decortin，decortisyl，delcortin，dellacort，deltadome，deltacortene，deltisona，diadreson，econosone，encorton，fernisone，nisona，novoprednisone，panafcort，panasol，paracort，parmenison，pehacort，predeltin，prednicort，prednicot，prednidib，prednfment，rectodelt，ultracorten，winpred)，口服曲安缩松(康宁克通，aristocort，atolone，shologa，tramacort-d，tri-med，triamcot，tristoplex，tryloned，u-tri-lone)。其他示例性的皮质甾类药物包括可的松、皮质醇、氢化可的松(11β,17-二羟基-21-(磷酰氧基)-孕-4-烯-3,20-二酮二钠)、二羟基可的松、地塞米松(21-(乙酰氧基)-9-氟-β,17-二羟基-16α-甲基孕-1,4-二烯-3,20-二酮)，以及高度衍生的甾类药物例如伯克纳(倍氯米松二丙酸酯，其是9-氯-11β,17,21-三羟基-16β-甲基孕-1,4-二烯-3,20-二酮-17,21-二丙酸酯)。皮质甾类的其他实例包括氟尼缩松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、曲安缩松、地夫可特和倍他米松。在某些实施方式中，所述皮质甾类可以是布地奈德协同效应本发明人还发现，许多所述命中化合物当与生长因子一起提供时，对卫星细胞增殖具有协同效应。因此，在本文描述的情况的某些实施方式中，将本文描述的化合物与生长因子一起与卫星细胞相接触。示例性的生长因子包括但不限于碱性表皮生长因子(begf)、成纤维细胞生长因子(fgf)、fgf-1、fgf-2(bfgf)、fgf-4、胸腺素、血小板衍生生长因子(pdgf)、胰岛素结合生长因子(igf)、igf-1、igf-2、表皮生长因子(egf)、转化生长因子(tgf)、tgf-α、tgf-β、软骨诱导因子-a和-b、骨样诱导因子、成骨素、骨形态发生蛋白和其他骨骼生长因子、胶原生长因子、肝素结合生长因子-1或-2，以及它们的生物活性衍生物。当在本文中使用时，术语“协同的”被定义为意味着组分的组合，其中所述组合的活性大于所述组合的每种组分的个体活性的累加。在某些实施方式中，所述组合的活性比所述组合的每种组分的个体活性的累加大至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少1倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少10倍、至少50倍、至少100倍或更多倍。所述化合物和生长因子可以以任何比例与所述卫星细胞相接触。所述比例可以是摩尔：摩尔比例或重量：重量比例。例如，所述比例可以在100:1至1:100的范围内。在某些实施方式中，增殖增强剂和生长因子采取20:1至1:20的比例。在某些实施方式中，所述增殖增强剂与生长因子采取10:1至1:10的比例。在某些实施方式中，所述增殖增强剂与生长因子采取5:1至1:5的比例。在某些实施方式中，所述增殖增强剂与生长因子采取15:1至1:5的比例。在某些实施方式中，所述增殖增强剂与生长因子采取10:1至1:1的比例。在一个实施方式中，增殖增强剂与生长因子以1:1的比例使用。在某些实施方式中，所述生长因子可以选自碱性表皮生长因子(begf)、成纤维细胞生长因子(fgf)、fgf-1、fgf-2(bfgf)、fgf-4、胸腺素类、血小板衍生生长因子(pdgf)、胰岛素结合生长因子(igf)、igf-1、igf-2、表皮生长因子(egf)、转化生长因子(tgf)、tgf-α、tgf-β、软骨诱导因子-a和-b、骨样诱导因子、成骨素、骨形态发生蛋白、其他骨骼生长因子、胶原生长因子、肝素结合生长因子-1或-2，以及它们的生物活性衍生物。协同组合物正如本文中讨论的，本发明人尤其是发现，某些所述增殖增强剂当与生长因子一起使用时对卫星细胞增殖显示出协同效应。因此，本公开还提供了包含增殖增强剂和生长因子的协同组合物。所述生长因子选自。非限制性地，所述增殖增强剂和生长因子可以以任何比例存在于所述协同组合物中，并且所述比例可以是摩尔：摩尔或重量：重量比例。例如，所述增殖增强剂和生长因子可以采取100:1至1:100的比例。在某些实施方式中，增殖增强剂和生长因子采取20:1至1:20的比例。在某些实施方式中，所述增殖增强剂和生长因子采取10:1至1:10的比例。在某些实施方式中，所述增殖增强剂和生长因子采取5:1至1:5的比例。在某些实施方式中，所述增殖增强剂和生长因子采取15:1至1:5的比例。在某些实施方式中，所述增殖增强剂和生长因子采取10:1至1:1的比例。在一个实施方式中，增殖增强剂和生长因子以1:1的比例使用。在某些实施方式中，所述增殖增强剂和生长因子可以采取50:1、40:1、30:1、25:1、20:1、15:1、10:1、5:1、3:1、2:1、1:1.75、1.5:1或1.25:1至1:1.25、1:1.5、1.75、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:15、1:20、1:20、1:30、1:40或1:50的比例。卫星细胞与化合物的接触所述卫星细胞群体可以在细胞培养物中，例如在体外或离体，与所述增殖增强剂相接触，或者可以将所述增殖增强剂给药到对象，例如在体内。在本发明的某些实施方式中，可以将本文描述的增殖增强剂给药到对象，用于修复受损肌肉组织或使其再生。当在本文中与接触卫星细胞群体相关联使用时，术语“接触”包括使所述卫星细胞经受包含所指示的化合物或药剂的适合的培养基。当所述卫星细胞群体在体内时，“接触”包括通过适合的给药途径将药物组合物中的增殖增强剂或药剂给药到对象，使得所述增殖增强剂或药剂与所述卫星细胞群体在体内相接触。对于体内方法来说，可以将治疗有效量的本文描述的化合物给药到对象。将化合物给药到对象的方法在本领域中是已知的，并且对于本领域技术人员来说容易获得。在对象中促进卫星细胞增殖可以导致大量由受损肌肉组织引起的疾病、障碍或病症的治疗、预防或改善。适合用于离体方法的卫星细胞可以按照本领域技术人员公知的方法，从对象获得。术语“离体”是指从活生物体取出并在生物体外(例如在试管中)培养的细胞。对于离体方法来说，卫星细胞可以包括自体卫星细胞，即从需要治疗肌肉损伤或修复的对象获取的一个或多个细胞。自体卫星细胞具有避免细胞的任何基于免疫学的排斥的优点。可选地，所述细胞可以是异体的，例如从供体获取。所述第二个对象可以是相同或不同物种。通常，当细胞来自于供体时，它们将来自于与接受者具有足够的免疫相容性，即不经历移植物排斥的供体，以减少或去除对免疫抑制的需求。在某些实施方式中，所述细胞从异种来源获取，即已被遗传工程改造成与接受者或接受者的物种具有足够的免疫相容性的非人类哺乳动物。用于确定免疫相容性的方法在本领域中是已知的，并包括组织分型以评估供体-接受者的hla和abo决定簇的相容性。参见例如《移植免疫学》(transplantationimmunology)，bach和auchincloss主编，(wiley,john&sons,incorporated1994)。不希望受到理论限制，任何适合的细胞培养基都可用于本发明的离体方法。例如，本发明人发现，所述细胞可以在最低10％血清的培养基中存活。尽管所述细胞可以在含有至少30％血清的悬浮培养物中存活，但当在不存在bfgf的情况下使用含有10％血清的培养基时，它们可能需要是粘附性的。当细胞粘附在层粘连蛋白上时，它们在培养物中是最适的。在与本文描述的化合物离体接触后，当卫星细胞达到所需群体数目或密度例如约1x106、2x106、3x106、4x106、5x106、6x106、7x106、8x106、9x106、1x107、2x107或更多细胞时，可以将所述细胞移植到需要治疗肌肉修复或损伤的对象中。所述细胞可以移植到所述细胞最初从其获得的对象或不同对象中。当将所述卫星细胞与增殖增强剂相接触时，所述增殖增强剂可以对所述卫星细胞具有直接或间接影响。当在本文中使用时，“直接影响”意味着所述增殖增强剂与所述卫星细胞直接相互作用，例如结合到所述卫星细胞上的细胞表面受体，被摄取到所述卫星细胞中。当在本文中使用时，“间接影响”意味着所述增殖增强剂不与所述卫星细胞直接相互作用。例如，所述增殖增强剂可以与非卫星细胞相互作用并间接影响卫星细胞的增殖。不希望受到理论限制，所述增殖增强剂可以通过诱导分子从非卫星细胞的表达和/或分泌，并且该分子随后直接或间接地影响卫星细胞的增殖，来间接地影响卫星细胞。当在本文中使用时，术语“受损肌肉组织”是指例如通过物理伤害或意外、疾病、感染、过度使用、血液循环丧失或通过遗传或环境因素而被改变的肌肉组织，例如骨骼肌或心肌。受损肌肉组织可以是营养不良的肌肉或老化的肌肉。肌肉损伤的示例性症状包括但不限于肿胀、瘀伤或发红、作为损伤的结果的开放切口、休息时疼痛、在使用特定肌肉或与该肌肉相关的关节时疼痛、肌肉或肌腱虚弱以及完全不能使用所述肌肉。在本文描述的这个和其他情况的某些实施方式中，所述受损肌肉组织由肌肉萎缩/消耗引起。在本文描述的这个和其他情况的某些实施方式中，所述受损肌肉组织由肌肉减少症引起。当在本文中使用时，术语“肌肉减少症”是指随着衰老而不可避免地发生的肌肉量和功能的丧失。肌肉减少症造成体力活动水平的降低，其进而可以引起身体脂肪增加和肌肉的进一步丧失。肌肉量的丧失由肌肉蛋白质合成与肌肉蛋白质分解之间负的净平衡引起。据信，这种骨骼肌量和功能的丧失的病因学尚不清楚。体力活动水平的降低、中枢神经系统的变化继发的运动单元的丧失以及蛋白质摄入不足，都牵连在其中。在本文描述的这个和其他情况的某些实施方式中，所述受损肌肉组织由物理伤害引起。在本发明的这个和其他情况的某些实施方式中，所述受损肌肉是骨骼肌。在某些实施方式中，所述对象具有肌肉损伤、损害或疾病或以其他方式受到肌肉损伤、损害或疾病影响。在本文描述的这个和其他情况的某些实施方式中，引起受损肌肉组织的疾病是肌病。非限制性地，肌病可以是先天性肌病或获得性肌病。示例性肌病包括但不限于营养不良、肌强直(神经性肌强直)、先天性肌病(例如线状体肌病、多微小轴空肌病、中央核肌病(或肌管性肌病))、线粒体肌病、家族性周期性麻痹、炎性肌病、代谢肌病(例如糖原贮积病和脂类贮积障碍)、皮肌炎、多肌炎、包涵体肌炎、骨化性肌炎、横纹肌溶解和肌红蛋白尿症。在本文描述的这个和其他情况的某些实施方式中，肌病是营养不良症，其选自肌营养不良症、杜氏肌营养不良、贝克肌营养不良、反射交感性营养不良、视网膜营养不良、视锥营养不良、肌强直性营养不良、角膜营养不良及其任何组合。先天性肌病是有时应用于数百种不同的可能在出生时出现的神经肌肉障碍的术语，但通常被保留用于一组罕见的遗传性原发性肌肉障碍，其在出生时或新生儿期间引起肌张力减退和虚弱，并且在某些情况下，晚些时候在儿童期引起运动发育延迟。患者遭受范围从轻度(童年晚期发作并且整个成年期能够行走)到重度(呼吸功能不全并在出生后的第一年死亡)的虚弱。最常见类型的先天性肌病是线状体肌病、肌管性肌病、中央核肌病、先天性肌纤维类型不均衡和多轴空肌病。它们主要通过它们的组织学特点、症状和预后来区分。诊断由特征性临床发现来指示并通过肌肉活检来确认。在某些实施方式中，可以将治疗有效量的本文描述的化合物给药到对象，以治疗其中小肌肉(例如括约肌)受到影响的任何疾病。在某些实施方式中，可以将治疗有效量的本文描述的化合物给药到对象，以治疗食管疾病(例如食管返流病和由食管肌肉控制、张力或运动性的丧失引起的其他疾病)。在某些实施方式中，可以将治疗有效量的本文描述的化合物给药到对象，以治疗尿失禁。在某些实施方式中，可以将治疗有效量的本文描述的化合物给药到对象，以治疗大便失禁。在某些情况下，可以将治疗有效量的本文设想的化合物给药到对象，以提高或改善括约肌张力。x连锁的肌管性肌病(xlmtm)：肌管性肌病是常染色体的或x连锁的。最常见的常染色体变异在两种性别中产生轻度虚弱和肌张力减退。x连锁的变异影响男性，并引起重度骨骼肌虚弱和肌张力减退、面部虚弱、吞咽受损、呼吸肌虚弱和呼吸衰竭。然而，女性携带者很少表现出显著的临床症状。大多数患者在生命的第一年内死于呼吸衰竭。一些患者存活几年，并且可能在出生后显示出呼吸功能的自发改善。xlmtm在本领域中也被称为cnm、mtmx、x连锁的中央核肌病和xmtm。特征性的肌肉组织病理学由小的圆形肌肉纤维构成，其具有位于中央的核，被没有收缩元件但含有线粒体的晕圈包围。在绝大多数xlmtm患者中mtm1基因被突变。该基因遍在表达，并且由于使用不同的多腺苷化信号而显示出肌肉特异性可选转录本。在mtm1基因中已描述了超过130种不同的疾病相关突变。mtm1突变的名单维护在人类基因突变数据库(humangenemutationdatabase)用于xlmtm的入口下的网页上，并且可以在下述地址处进入：www.uwcm.ac.uk/uwcm/mg/search/119439.html。mtm1基因中的突变广泛分布在整个基因上，尽管更多发现在外显子4、12、3、8、9和11中，当比较每个外显子的突变数目与核苷酸长度之比时符合此顺序。对于x连锁的肌管性肌病中mtm1突变的综述，参见j.laporte等，2000,15:393-409.mtm1基因中的突变包括错义、无义、小的插入或缺失、大的缺失和剪接位点突变。大多数点突变是截短；然而约25％的所述突变是错义的。尽管大多数截短和剪接突变与重度表型相关，但某些错义突变与较轻度或不太重度的表型和存活期延长相关。线状体肌病：线状体肌病可以是常染色体显性或隐性的，并由不同染色体上的各种不同突变引起。线状体肌病在新生儿中可以是重度、中度或轻度的。受到严重影响的患者可能经历呼吸肌的虚弱和呼吸衰竭。中度疾病在面部、颈部、躯干和足的肌肉中产生渐进性虚弱，但预期寿命可能接近正常。轻度疾病是非渐进性的，并且预期寿命正常。中央核肌病：遗传是常染色体显性的。大多数受影响的患者在新生儿时发生肌张力减退和轻度近端肌肉虚弱。许多患者也具有面部虚弱。虚弱是非渐进性的，并且预期寿命正常。然而，患者处于发生恶性体温过高的较高风险下(与中央核肌病相关的基因也与对恶性体温过高的高易感性相关)。先天性肌纤维类型不均衡：先天性肌纤维类型不均衡是遗传的，但对模式了解不足。面部、颈部、躯干和四肢的肌张力减退和虚弱通常伴有骨骼异常和畸形特点。大多数受影响的儿童随年龄改善，但少部分发生呼吸衰竭。多轴空肌病：多轴空肌病通常是常染色体隐性的，但可能是常染色体显性的。婴儿通常表现出近端虚弱，但某些儿童在晚些时候表现出普遍化虚弱。进展是高度可变的。在某些实施方式中，本文中描述的方法还包括在开始给药本文描述的化合物之前诊断对象的先天性肌病的步骤。可以在对象表现出的症状的基础上诊断所述对象的先天性肌病。总的来说，先天性肌病的症状包括但不限于反射受压抑、肌肉扩大、肌肉在收缩后难以松弛、肌肉僵硬和肌肉刚硬。具体症状在下文描述。中央核疾病以轻度、非渐进性的肌肉虚弱为特征。中央核疾病的征兆通常出现在婴儿和儿童早期，并且甚至出现得更早。在子宫中可能存在胎儿运动减少和臀先露(后肢先产)。ccd的主要特点是肌肉张力不良(肌张力减退)、肌肉虚弱和骨骼问题包括先天性髋脱位、脊柱侧凸(脊柱弯曲)、弓形足(高弓足)和畸形足。患有ccd的儿童经历延迟达到动作发展指标，并倾向于坐立和行走比没有所述障碍的儿童晚得多。患有所述疾病的儿童通常不能容易地奔跑，并且可能发现跳跃和其他体力活动通常是不可能的。尽管中央核疾病可能致残，但它通常不影响智力或预期寿命。患有中央核疾病的人有时易发生恶性体温过高(mh)，这是一种在手术期间由麻醉引发的病症。mh引起体温的快速并且有时是致命的升高，产生肌肉僵硬。在线状体肌病(nm)中，在发作年龄、症状表现和症状的严重性方面存在可变性。最通常地，nm在婴儿或儿童早期表现为虚弱和肌张力不良。在某些情况下，可能存在妊娠并发症例如羊水过多和胎儿运动减少。受影响的患有nm的儿童倾向于动作发展指标例如翻身、坐起和行走的延迟。肌肉虚弱通常发生在面部、颈部和上肢中。随着时间，发生特征性的肌病脸(缺少表情的长脸)。可能发生骨骼问题，包括胸部畸形、脊柱侧凸和足部畸形。在最严重的nm病例中，也可能发生进食困难和可能致命的呼吸问题。在那些在生命的前两年存活的患者中，肌肉虚弱倾向于进展缓慢或完全不进展。通常，mtm的x连锁的形式(xlmtm)是三种形式(x连锁、常染色体隐性和常染色体显性)中最严重的。xlmtm通常表现为男性新生儿具有不良的肌张力和呼吸窘迫。妊娠可能并发有羊水过多和胎儿运动减少。在新生儿期存活的患者中，许多至少部分地依赖于通气机进行呼吸。由于误吸风险，许多患者也具有胃造口管(g-管)。患有xlmtm的男孩可能经历达到动作发展指标的显著延迟，并且可能甚至不能独立行走。他们倾向于高身材并具有特征性面部外观(长且窄的脸并具有高高拱起的上颚和拥挤的牙齿)。智力通常不受影响。可能发生的医学并发症包括：脊柱侧凸，眼部问题(眼肌麻痹和眼睑下垂)和咬合不正(严重拥挤)。在xlmtm中，可能发生其他问题，包括隐睾、球形红细胞症、紫癜、肝酶升高和胆石症。常染色体隐性和常染色体显性形式的mtm倾向于具有比x连锁的形式更轻的病程。常染色体隐性形式可以出现在婴儿、儿童或成年早期。常见特点包括普遍化的肌肉虚弱，伴有或不伴有面部虚弱和眼肌麻痹(眼部肌肉瘫痪)。尽管可能发生进食和呼吸问题，但受影响的个体通常活过婴儿期。常染色体显性形式的发作范围从儿童晚期直至成年早期。它倾向于是三种形式的mtm中最轻的。与所述病症的x连锁的形式不同，对于常染色体隐性和常染色体显性形式的mtm来说，尚未报道过其他器官(例如肝、肾和胆囊)的问题。先天性肌病的诊断通常包括评估对象的个人和家族史、测试反射和强度的身体和神经学检查，以及专业试验。由于在先天性肌病与其他神经肌肉障碍的症状之间存在交叠，因此可能进行大量试验以帮助缩窄诊断。血清ck(肌酐激酶)分析、emg(脊髓电图)、神经传导研究和肌肉超声检查倾向于在做出这种诊断中具有有限的价值。先天性肌病的确定性诊断通常依赖于遗传测试和/或肌肉活检。此外，肌肉活检可用于确定患者对恶性体温过高的易感性。x连锁的肌管性肌病：x连锁的mtm的诊断通常在肌肉活检样品上做出。发现包括：在看似肌小管的肌纤维中位于中央的核，不存在被称为肌原纤维的结构，并且可能存留某些通常在胎儿肌肉细胞中看到的蛋白。基因测试在多达97-98％的具有所述x连锁形式的人中检测到突变(引起疾病的基因变化)。基因测试可以包含：(i)mtm1基因的完整基因测序；(ii)通过例如单链构象多态性(sscp)或变性梯度高效液相色谱(dhplc)，然后进行异常片段的测序的方法进行的突变筛查(扫描)；以及(iii)缺失测试。xlmtm也可以通过测量肌微管素水平来诊断。具有已知mtm1突变的患者通常显示出异常的肌微管素水平。中央核疾病：来自于患有ccd的人的肌肉活检样品通常表现出代谢上无活性的“核心”或中央区，其在对某些应该存在于此的代谢酶(蛋白质)进行染色(测试)时表现为空白。这些中央区也缺少线粒体这种细胞的能量产生“工厂”。在研究的基础上，可以获得用于ryr1突变的遗传测试。同样的遗传测试可用于确定可能具有疾病或处于疾病风险下的家族成员中基因改变的存在。对于其中已发现ryr1突变的家族来说，可能可以使用从绒毛膜绒毛取样(cvs)或羊膜穿刺术获得的胎儿细胞的dna进行产前诊断。线状体肌病：在1岁以下的具有肌肉虚弱和肌张力减退(肌张力降低)的婴儿中nm的临床诊断是不可信的。线状体肌病的确定性诊断，通过使用被称为“gomori三色”的特定染色剂在肌肉活检样品上证实这种疾病特征性的杆状结构、即线状体来做出。肌肉活检也可以显示出被称为i型纤维的结构的普遍性。在临床基础上，可以使用用于一个基因、即位于1号染色体的长臂上的acta1基因的遗传测试。约15％的nm病例由该基因中的突变造成。对于具有已知acta1突变的家族来说，可以进行产前诊断。可以使用从绒毛膜绒毛取样(cvs)或羊膜穿刺术获得的细胞来测试胎儿的dna。药物组合物为了向对象给药，可以将所述增殖增强剂提供在可药用组合物中。这些可药用组合物包含治疗有效量的一种或多种所述增殖增强剂，其与一种或多种可药用载体(添加剂)和/或稀释剂配制在一起。正如在下文中详细描述的，本发明的药物组合物可以被具体配制成用于以固体或液体形式给药，包括适用于下述给药的形式：(1)口服给药，例如药水(水性或非水性溶液或悬液)、管饲剂、含片、糖衣丸、胶囊、丸剂、片剂(例如定向用于颊、舌下和全身吸收的片剂)、大丸药、粉剂、颗粒剂、施用到舌的糊剂；(2)肠胃外给药，例如通过皮下、肌肉内、静脉内或脑硬膜外注射，作为例如无菌溶液或悬液或持续释放制剂；(3)表面施用，例如作为施用到皮肤的霜剂、软膏或受控释放贴片或喷雾剂；(4)阴道内或直肠内给药，例如作为阴道栓剂、霜剂或泡沫；(5)舌下给药；(6)眼部给药；(7)透皮给药；(8)透粘膜给药；或(9)鼻部给药。此外，可以将化合物植入到患者中或使用药物递送系统注射。参见例如urquhart等，ann.rev.pharmacol.toxicol.24:199-236(1984)；lewis主编，《杀虫剂和药物的受控释放》(controlledreleaseofpesticidesandpharmaceuticals)(plenumpress,newyork,1981)；美国专利号3,773,919；和美国专利号353,270,960，所有这些文献的内容通过引用并入本文。当在本文中使用时，术语“可药用”是指那些在健全的医学判断范围内，适合与人类和动物的组织相接触使用而没有过量毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称的化合物、材料、组合物和/或剂型。当在本文中使用时，术语“可药用载体”意味着可药用的材料、组合物或介质例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、制造助剂(例如润滑剂、滑石镁、硬脂酸钙或锌或硬脂酸)或溶剂包封材料，其参与将主题化合物从一个器官或身体部分携带或运输到另一个器官或身体部分。每种载体必须在与制剂的其他成分相容并且对患者没有伤害的意义上是“可接受的”。可以充当可药用载体的材料的一些实例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素和纤维素乙酸酯；(4)黄耆胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)润滑剂，例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石；(8)赋形剂，例如可可脂和栓剂用蜡；(9)油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇类，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇(peg)；(12)酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)ph缓冲溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酸酐；(22)增量剂，例如多肽和氨基酸；(23)血清组分，例如血清白蛋白、hdl和ldl；(22)c2-c12醇，例如乙醇；以及(23)在药物制剂中使用的其他无毒性相容性物质。润湿剂、着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂、增香剂、防腐剂和抗氧化剂，也可以存在于所述制剂中。术语例如“赋形剂”、“载体”、“可药用载体”等，在本文中可互换使用。当在本文中使用时，短语“治疗有效量”意味着本文描述的化合物、材料或包含化合物的组合物的量，其在动物中的至少一部分细胞群体中，以适用于任何医学治疗的合理的利益/风险比有效地产生一些所需的治疗效果。例如，给药到对象的化合物的足以产生统计上显著的、可测量的卫星细胞增殖或肌肉修复或再生的量。当在本文中使用时，术语“修复”是指肌肉组织的损伤被减轻或完全消除的过程。在某些实施方式中，肌肉组织损伤的至少一种症状被减轻至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％或至少50％。治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力之内。一般来说，治疗有效量可以随着对象的历史、年龄、状况、性别以及对象中的医学病症的严重性和类型和其他药物活性药剂的给药而变。当在本文中使用时，术语“给药”是指通过导致组合物至少部分位于所需位点处以便产生所需效果的方法或途径，将所述组合物置于对象中。适合于本发明的方法的给药途径包括局部和系统给药两者。通常，局部给药导致与对象的整个身体相比，更多所述给药的增殖增强剂(或增殖增强剂处理过的卫星细胞)被递送到特定位置，而系统给药导致所述增殖增强剂(或增殖增强剂处理过的卫星细胞)被递送到基本上所述对象的整个身体。局部给药的一种方法是通过肌肉内注射。在给药化合物处理过的细胞的情形中，术语“给药”也包括将这种细胞移植到对象中。当在本文中使用时，术语“移植”是指将至少一个细胞植入或转移到对象的过程。术语“移植”包括例如自体移植(从患者上的一个位置取出细胞并将细胞转移到同一患者上的同一或另一个位置)、同种异体移植(同一物种的成员之间的移植)和异种移植(不同物种的成员之间的移植)。专业技术人员将会充分认识到适合于本发明的用于肌肉修复和再生的细胞的植入或移植方法。参见例如美国专利号7,592,174和美国专利公开号2005/0249731，两者的内容通过引用并入本文。此外，所述增殖增强剂可以被配制成软膏、霜剂、粉剂或适用于表面给药的其他制剂的形式。不希望受到理论限制，这些制剂可以将所述增殖增强剂从皮肤递送到更深的肌肉组织。因此，这些制剂可以包含增强活性成分通过皮肤渗透的一种或多种药剂。对于表面施用来说，所述增殖增强剂可以被包含在创伤敷料和/或皮肤包被组合物中。增殖增强剂或包含它的组合物可以通过本领域中已知的任何适合的途径给药，包括但不限于口服或肠胃外途径，包括静脉内、肌肉内、皮下、透皮、气路(气溶胶)、肺、鼻、直肠和表面(包括颊和舌下)给药。示例性的给药模式包括但不限于注射、输注、滴注、吸入或吞服。“注射”包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、心室内、囊内、眶内、心脏内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、脑脊髓内和胸骨内注射或输注。在本文描述的情况的优选实施方式中，所述组合物通过静脉内输注或注射给药。当在本文中使用时，“对象”意味着人类或动物。通常，所述动物是脊椎动物例如灵长动物、啮齿动物、家养动物或狩猎动物。灵长动物包括黑猩猩、食蟹猴、蜘蛛猴和猕猴例如恒河猴。啮齿动物包括小鼠、大鼠、土拨鼠、雪貂、兔和仓鼠。家养和狩猎动物包括奶牛、马、猪、鹿、野牛、水牛、猫科动物例如家猫、犬科动物例如狗、狐狸、狼、禽类动物例如鸡、鸸鹋、鸵鸟，以及鱼类例如鳟鱼、鲶鱼和鲑鱼。患者或对象包括上述物种的任何子集，例如所有上述物种但排除一个或多个组或物种例如人类、灵长动物或啮齿动物。在本文描述的情况的某些实施方式中，所述对象是哺乳动物，例如灵长动物，例如人类。术语“患者”和“对象”在本文中可互换使用。对象可以是雄性或雌性。在某些情况下，所述对象不具有急性髓性白血病(aml)或不以其他方式受其影响。在某些情况下，所述对象不具有癌症或不以其他方式受其影响。优选地，所述对象是哺乳动物。所述哺乳动物可以是人类、非人类灵长动物、小鼠、大鼠、狗、猫、马或奶牛，但不限于这些实例。人类之外的哺乳动物可以被有利地用作对象，其代表了与自体免疫疾病或炎症有关的障碍的动物模型。此外，本文中描述的方法和组合物可用于治疗驯养动物和/或宠物。对象可以是以前被诊断为患有或被鉴定为患有或具有以肌肉损伤或肌萎缩/消耗为特征的障碍的对象。对象可以是当前没有用本文描述的化合物治疗的对象。对象可以是以前被诊断为患有正用包含本文描述的化合物的治疗方案治疗的疾病的对象，其中所述疾病不是以肌肉损伤或肌肉萎缩/消耗为特征的疾病。因此，在某些实施方式中，所述治疗方法包括调整所述对象的治疗方案，以便减轻肌肉损伤的至少一种症状。非限制性地，治疗方案可以通过调整所述增殖增强剂的给药频率和/或通过改变给药位点或方式来调整。在本文描述的情况的某些实施方式中，所述方法还包括诊断对象的肌肉损伤或肌肉萎缩/消耗，然后治疗所述对象以实现肌肉修复或再生。在本文描述的情况的某些实施方式中，所述方法还包括选择具有肌肉损伤或肌肉萎缩/消耗的对象，然后治疗所述对象以实现肌肉修复或再生。本文描述的化合物可以与药物活性药剂相组合，共同给药到对象。示例性的药物活性化合物包括但不限于在下述文献中找到的化合物：《harrison内科学原理》(harrison'sprinciplesofinternalmedicine)第13版，t.r.harrison等主编，mcgraw-hilln.y.,ny；《医生桌面参考》(physicians'deskreference)第50版，1997,oradellnewjersey,medicaleconomicsco.；《治疗学的药理基础》(pharmacologicalbasisoftherapeutics)第8版，goodman和gilman，1990；《美国药典》(unitedstatespharmacopeia)，thenationalformulary,uspxiinfxvii,1990；最新版的goodman和oilman的《治疗学的药理基础》(thepharmacologicalbasisoftherapeutics)；以及最新版的《merck索引》(themerckindex)，所有这些文献的完整内容整体并入本文。在本文描述的情况的某些实施方式中，所述药物活性药剂是生长因子。示例性的生长因子包括但不限于碱性表皮生长因子(begf)、成纤维细胞生长因子(fgf)、fgf-1、fgf-2(bfgf)、fgf-4、胸腺素类、血小板衍生生长因子(pdgf)、胰岛素结合生长因子(igf)、igf-1、igf-2、表皮生长因子(egf)、转化生长因子(tgf)、tgf-α、tgf-β、软骨诱导因子-a和-b、骨样诱导因子、成骨素、骨形态发生蛋白和其他骨骼生长因子、胶原生长因子、肝素结合生长因子-1或-2，以及它们的生物活性衍生物。所述增殖增强剂和药物活性药剂可以在同一药物组合物中或在不同药物组合物中(在同时或在不同时间)给药到所述对象。当在不同时间给药时，所述增殖增强剂和药物活性药剂可以在另一者给药后的5分钟、10分钟、20分钟、60分钟、2小时、3小时、4小时、8小时、12小时、24小时内给药。当所述增殖增强剂和药物活性药剂在不同药物组合物中给药时，给药途径可以不同。可以与载体材料组合以产生单一剂型的所述增殖增强剂的量，通常是所述增殖增强剂的产生治疗效果的量。通常，以百分数计，该量在约0.01％至99％的所述化合物、优选地约5％至约70％、最优选地10％至约30％的范围内。毒性和治疗效能可以通过标准的制药程序，在细胞培养物或实验动物中确定，例如确定ld50(使50％的群体死亡的剂量)和ed50(在50％的群体中治疗有效的剂量)。有毒与治疗效果之间的剂量比是治疗指数，并且它可以表示为ld50/ed50的比率。表现出大的治疗指数的组合物是优选的。当在本文中使用时，术语ed表示有效剂量，并与动物模型相结合使用。术语ec表示有效浓度，并与体外模型相结合使用。从细胞培养物测定法和动物研究获得的数据可用于配制在人类中使用的剂量的范围。这些化合物的剂量优选地在包括ec50并具有很少或没有毒性的循环浓度的范围内。所述剂量可能在该范围内随着所使用的剂型和所利用的给药途径而变。所述治疗有效剂量可以一开始从细胞培养物测定法来估算。可以在动物模型中配制药剂，以获得包括在细胞培养物中所确定的ic50(即实现症状的半最大抑制的治疗剂浓度)的循环血浆浓度范围。血浆中的水平可以例如通过高效液相色谱来测量。任何特定剂量的效果可以通过适合的生物测定法来监测。所述剂量可以由医师确定，并且如果需要的话进行调整，以适合于观察到的治疗效果。通常，给药所述组合物以便以1μg/kg至150mg/kg、1μg/kg至100mg/kg、1μg/kg至50mg/kg、1μg/kg至20mg/kg、1μg/kg至10mg/kg、1μg/kg至1mg/kg、100μg/kg至100mg/kg、100μg/kg至50mg/kg、100μg/kg至20mg/kg、100μg/kg至10mg/kg、100μg/kg至1mg/kg、1mg/kg至100mg/kg、1mg/kg至50mg/kg、1mg/kg至20mg/kg、1mg/kg至10mg/kg、10mg/kg至100mg/kg、10mg/kg至50mg/kg或10mg/kg至20mg/kg的剂量提供所述增殖增强剂。应该理解，这里给出的范围包括所有中间范围，例如1tmg/kg至10mg/kg的范围包括1mg/kg至2mg/kg、1mg/kg至3mg/kg、1mg/kg至4mg/kg、1mg/kg至5mg/kg、1mg/kg至6mg/kg、1mg/kg至7mg/kg、1mg/kg至8mg/kg、1mg/kg至9mg/kg、2mg/kg至10mg/kg、3mg/kg至10mg/kg、4mg/kg至10mg/kg、5mg/kg至10mg/kg、6mg/kg至10mg/kg、7mg/kg至10mg/kg、8mg/kg至10mg/kg、9mg/kg至10mg/kg等。还应该理解，上面给出的范围中间的范围也在本发明的范围之内，例如在1mg/kg至10mg/kg的范围中，诸如2mg/kg至8mg/kg、3mg/kg至7mg/kg、4mg/kg至6mg/kg等的剂量范围。在某些实施方式中，所述组合物以一定剂量给药，使得所述增殖增强剂或其代谢物在给药15min、30min、1hr、1.5hr、2hr、2.5hr、3hr、4hr、5hr、6hr、7hr、8hr、9hr、10hr、11hr、12hr或更多时间后，具有低于500μμ、低于400μμ、低于300μμ、低于250μμ、低于200μμ、低于150μμ、低于100μμ、低于50μμ、低于25μμ、低于20μμ、低于10μμ、低于5μμ、低于1μμ、低于0.5μμ、低于0.1μμ、低于500nm、低于400nm、低于300nm、低于250nm、低于200nm、低于150nm、低于100nm、低于50nm、低于25nm、低于20nm、低于10nm、低于5nm、低于1nm、低于0.5nm、低于0.1nm、低于0.05nm、低于0.01nm、低于0.005nm、低于0.001nm的体内浓度。在某些情况下，xmd8-92以一定剂量给药，以提供约1-10μμ、优选地约3μμ的体内浓度。在某些情况下，sb-23906以一定剂量给药，以提供约1-10μμ、优选地约5μμ的体内浓度。在某些情况下，xmd11-50以一定剂量给药，以提供约500-1000nm、优选地约800nm的体内浓度。在某些情况下，伏立诺他以一定剂量给药，以提供约100-500nm、优选地约400nm的体内浓度。对于治疗的持续时间和频率而言，通常由专业临床医生监测对象以便确定所述治疗何时提供治疗益处，并确定是否提高或降低剂量、提高或降低给药频率、中断治疗、恢复治疗或对治疗方案做出其他改变。给药时间表可以从每周一次到每日不等，取决于大量临床因素，例如所述对象对所述多肽的敏感性。所需剂量可以每天或每三天、四天、五天或六天给药。所需剂量可以一次给药或分成分剂量例如2-4个分剂量，并在一段时间内例如在一天内以适当的间隔或其他适合的时间表给药。这些分剂量可以作为单元剂型给药。在本文描述的情况的某些实施方式中，给药是长期的，例如在数周或数月的时间段内每日一剂或多剂。给药时间表的实例是在1周、2周、3周、4周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月或6个月或更长时间段内每日一次、每日两次、每日三次、每日四次或更多次给药。筛选测定法另一方面，本发明提供了一种筛选用于在卫星细胞群体中刺激或提高增殖的候选化合物的方法，所述方法包括：(a)将卫星细胞群体与测试化合物相接触；(b)评估卫星细胞增殖；以及(c)选择诱导、增加或增强卫星细胞增殖的化合物。当在本文中使用时，术语“测试化合物”是指将要筛选它们诱导、刺激、增强或增加卫星细胞增殖的能力的化合物和/或组合物。所述测试化合物可以包括广泛种类的不同化合物，包括化学化合物和化学化合物的混合物，例如小的有机或无机分子，糖精，寡糖，多糖，生物大分子例如肽、蛋白质、肽类似物和衍生物，抗体、抗体片段、肽模拟物，核酸，核酸类似物和衍生物，从生物材料例如细菌、植物、真菌或动物细胞、动物组织制备的提取物，天然存在或合成的组合物，以及它们的任何组合。在某些实施方式中，所述测试化合物是小分子。可能的测试化合物数以百万计。用于开发小分子、聚合物和基于基因组的文库的方法描述在例如ding等，jam.chem.soc.124:1594-1596(2002)和lynn等，j.am.chem.soc.123:8155-8156(2001)中。可商购的化合物文库可以从例如arqule、pharmacopia、graffinity、panvera、vitas-mlab、biomolinternational和oxford获得。这些文库可以使用本文描述的筛选装置和方法进行筛选。也可以使用例如来自于nihroadmap,分子库筛选中心网(molecularlibrariesscreeningcentersnetwork)(mlscn)的化学化合物文库。化合物文库的详尽名单可以在www.broad.harvard.edu/chembio/platform/screening/compound_libraries/index.htm处找到。化学品文库或化合物文库是储存的化学品的集合体，通常最终用于高通量筛选或工业制造中。所述化学品文库可以简单地由一系列储存的化学品构成。每种化学品具有储存在某种数据库中的相关信息以及诸如所述化合物的化学结构、纯度、数量和物理化学特征的信息。取决于待实践的具体实施方式，所述测试化合物可以被提供成游离在溶液中，或者可能附着到载体或固相支持物例如珠子。大量适合的固相支持物可用于所述测试化合物的固定化。适合的固相支持物的实例包括琼脂糖、纤维素、葡聚糖(可作为例如sephadex、sepharose商购)、羧甲基纤维素、聚苯乙烯、聚乙二醇(peg)、滤纸、硝基纤维素、离子交换树脂、塑料薄膜、聚胺甲基乙烯基醚马来酸共聚物、玻璃珠、氨基酸共聚物、乙烯-马来酸共聚物、尼龙、丝绸等。此外，对于本文描述的方法来说，可以单个或成组地筛选测试化合物。当预期有效测试化合物的命中率低，使得人们预期给定组不会具有超过1个阳性结果时，成组筛选是特别有用的。在某些实施方式中，与未处理的对照相比，所述测试化合物将卫星细胞增殖诱导、增加或增强至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、50％、70％、80％、90％、1倍、1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、50倍、100倍或更多倍。在某些实施方式中，所述评估卫星细胞增殖的步骤包括检测卫星细胞标志物。在某些实施方式中，所述评估卫星细胞增殖的步骤包括检测卫星细胞标志物和细胞复制标志物。选择的测试化合物可以被进一步限制到其中所述卫星细胞标志物和细胞复制标志物共定位在同一细胞中的化合物。卫星细胞增殖的增加或增强可以通过下述情况来评估：(i)与未处理的对照相比，培养物中的细胞总数增加；(ii)与未处理的对照相比，培养物中表达至少一种卫星细胞标志物的细胞的总数增加；(iii)与未处理的对照相比，培养物中表达至少一种卫星细胞标志物的细胞与细胞总数的比率增加；(iv)与未处理的对照相比，表达至少一种细胞复制标志物的细胞的数目增加；(v)与未处理的对照相比，表达至少一种细胞复制标志物的细胞的比例增加；或(vi)上述情况的组合。在某些实施方式中，卫星细胞增殖使用cellomicsarrayscanvti，通过自动图像获取和分析来评估。设立获取阈值/参数，使得复制事件的基于计算机的调用与基于人工的调用相一致。这种自动图像获取和分析允许化合物的高通量筛选。通常，铺板密度可以在约10k细胞/孔至约100k细胞/孔的范围内。在某些实施方式中，细胞铺板密度在约25k细胞/孔至约75k细胞/孔的范围内。在一个实施方式中，细胞铺板密度为约60k细胞/孔。通常，在铺板时至少75％、80％、85％、90％、95％或更多的细胞是活的。在铺板后，可以允许卫星细胞粘附到表面足够的时间，例如至少1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、12小时、24小时、36小时、48小时或更长时间，然后与所述测试化合物相接触。在某些实施方式中，在化合物处理之前允许所述细胞粘附48小时。在已允许细胞粘附足够时间后，在用目标化合物处理之前可以更换培养基。通常，化合物可以在任何浓度下测试，所述浓度可以在适合的时间段内相对于对照提高β-细胞的复制。在某些实施方式中，化合物在约0.1nm至约1000mm范围内的浓度下测试。优选地，所述化合物在约0.1μμ至约20μμ、约0.1μμ至约10μμ或约0.1μμ至约5μμ的范围内测试。在一个实施方式中，化合物在1μμ下测试。所述卫星细胞群体可以维持在适合于卫星细胞培养物的任何温度下。在一个实施方式中，所述卫星细胞维持在约15℃至约55℃范围内的温度下。在一个实施方式中，所述胰腺细胞维持在37℃。通常，可以在所述卫星细胞已与所述测试化合物接触足够的时间例如至少1小时、至少2小时、至少3小时、至少4小时、至少5小时、至少6小时、至少7小时、至少8小时、至少9小时、至少10小时、至少11小时、至少12小时、至少24小时、至少36小时、至少48小时、至少5天、至少1周、至少2周、至少3周或更长时间之后，对培养物中的卫星细胞数目进行计数。所述细胞可以手动或通过自动系统计数。自动系统的使用允许进行化合物的高通量筛选。本发明人发现，在某些情况下，使用所述增殖增强剂的延长的治疗与较短时间段的治疗相比不引起更高的卫星细胞增殖。因此，可以在所述卫星细胞已与所述测试化合物接触1小时至7天之间后，对培养物中的卫星细胞数目进行计数。例如，可以在所述卫星细胞已与所述测试化合物接触1、2、3、4、5或6天之后，对培养物中的卫星细胞数目进行计数。可以在所述卫星细胞与所述测试化合物接触足够的时间例如至少1小时、至少2小时、至少3小时、至少4小时、至少5小时、至少6小时、至少7小时、至少8小时、至少9小时、至少10小时、至少11小时、至少12小时、至少24小时、至少36小时、至少48小时、至少5天、至少1周、至少2周、至少3周或更长时间之后，进行卫星细胞和复制细胞标志物的检测。在标志物检测之后，可以对表达细胞复制和/或卫星细胞标志物的细胞的数目进行计数。标志物检测可以包括为适合的测定法制备细胞、例如固定和/或染色所述细胞的步骤。在某些实施方式中，可以在所述卫星细胞与所述测试化合物接触1小时至约7天之后，进行所述卫星细胞和细胞复制标志物的检测。在某些实施方式中，可以在所述卫星细胞与所述测试化合物接触1、2、3、4、5或6天之后，进行所述卫星细胞和细胞复制标志物的检测。在某些实施方式中，所述方法另外包括选择与未处理的对照相比，提高卫星细胞与细胞总数之比的化合物。术语“卫星细胞标志物”是指但不限于特异性表达或存在于卫星细胞中的蛋白质、肽、核酸、蛋白质和核酸的多态性、剪接变体、蛋白质或核酸的片段、元素和其他被分析物。示例性的卫星细胞标志物包括但不限于pax7、pax3、myf5、myod和结蛋白。可以使用的其他标志物包括但不限于β-整合蛋白1和cxcr4。鉴定卫星细胞的方法也描述在sherwood等(cell,2004,119:543-554)中，其内容通过引用并入本文。术语“细胞复制标志物”是指但不限于特异性与细胞增殖相关的蛋白质、肽、核酸、蛋白质和核酸的多态性、剪接变体、蛋白质或核酸的片段、元素和其他被分析物。此外，“细胞复制标志物”包括酶活性，如果所述酶活性的变化例如提高或降低与细胞增殖特异性相关的话。示例性的细胞复制标志物包括但不限于磷酸化组蛋白h3(ph3)、ki-67蛋白、磷酸化mpm-2抗原、增殖细胞核抗原(pcna，一种在细胞周期的dna合成期中在细胞核中表达的蛋白质)、磷酸化s780-rb表位(jacobberger,jw等，cytometrya(2007),73a:5-15)、cenp-f(丝裂素)、iii类β-微管蛋白、纺锤体检验点蛋白hmad2、磷酸化肌球蛋白轻链激酶、拓扑异构酶ii、检验点激酶1(chk1)、囊泡单胺转运体2(vmat2)、周期蛋白依赖性激酶1(cdkl)激酶活性的丧失。组蛋白h3可以在ser28或ser10处磷酸化。细胞复制标志物和卫星细胞标志物可以通过本领域中已知并且专业技术人员容易获得的方法来检测，例如，适合的elisa、免疫荧光或免疫组织化学测定法可用于检测。mib-1是检测ki-67蛋白的常用单克隆抗体。它在临床应用中用于确定ki-67标记指数。ki-67elisa被描述在klein,cl等，j.mater.sci.mater.med.(2000),11:125-132；frahm,so等，j.immunol.methods(199*0,211:43-50；和keyg等，j.immunol.methods(1994),177:113-117中。用于检测磷酸化组蛋白h3的磷酸化组蛋白h3抗体可以从cellsignalingtechnology和millipore商购。针对pcna的抗体可以从sigmaaldrich商购。针对mpm-2抗原的抗体特异性用于有丝分裂中的细胞，识别一个享有共同磷酸化表位的蛋白质家族。在本文描述的这个和其他情况的某些实施方式中，所述卫星细胞可以从哺乳动物分离。用于从对象分离细胞的方法描述在例如sherwood等(cell,2004,119:543-554)中，其内容通过引用并入本文。在本文描述的这个和其他情况的某些实施方式中，所述卫星细胞可以从小鼠分离。卫星细胞可以是转化的细胞。当在本文中使用时，术语“转化的细胞”是本领域公知的，并且是指已转变到不受限制生长的状态的细胞，即它们已获得通过在培养物中无限次数的分裂而生长的能力。转化的细胞对于它们生长控制的丧失来说，可以通过例如赘生性、间变性和/或增生性来表征。通常，术语“转化的卫星细胞”是指表现出在连续传代培养中存留能力提高或在体外生长速率提高的卫星细胞。在某些实施方式中，所述筛选方法是高通量筛选。高通量筛选(hts)是一种使用机器人、数据处理和控制软件、液体操作装置和灵敏检测器的用于科学实验的方法。高通量筛选或hts允许研究人员快速进行数以百万计的生物化学、遗传学或药理学测试。高通量筛选对于本领域技术人员来说是公知的，例如在美国专利号5,976,813、6,472,144、6,692,856、6,824,982和7,091,048中所描述的，每个所述专利的内容整体通过引用并入本文。hts使用自动化，针对候选化合物的文库运行测定法的筛选。测定法是用于特定活性、通常为生物化学或生物学机制的抑制或刺激的测试。典型的hts筛选文库或“甲板”可以含有100,000至超过2,000,000种化合物。hts的关键实验室器具或测试容器是微量滴定板，这是一种通常是可抛式并由塑料制成的小容器，其特点是成网格排列的被称为孔的小的开口凹陷。用于hts的现代微量板一般具有384、1536或3456个孔。这些都是96的倍数，反映了原始的具有8x12个间隔9mm的孔的96孔微量板。为了准备测定法，研究人员用他或她希望进行实验所使用的适合试剂例如卫星细胞群体装填所述板的每个孔。在经过一定的温浴时间以允许所述试剂吸收、结合或以其他方式反应(或不能反应)孔中的化合物之后，人工地或通过机器横跨所有板孔进行测量。当研究人员使用显微术以(例如)寻找计算机本身不能容易地确定的变化时，人工测量通常是必需的。反之，特制的自动分析机器可以在孔上运行大量实验，例如比色测量、放射活性计数等。在这种情况下，所述机器将每个实验的结果作为数值的网格输出，每个数字映射到从单个孔获得的值。高容量分析机器可以像这样在几分钟内测量数十块板，非常快速地产生数千个实验数据点。例如，在一个实施方式中，所述测定法如下进行。通过在sherwood等2004和cerletti等2008中概述的facs分离方法，从2-4月龄的cag-b-肌动蛋白-gfp小鼠收获卫星细胞。简单来说，从动物收获所有四肢肌肉和腹部肌肉，并首先在0.2％胶原酶溶液中，然后在0.0125％胶原酶/0.05％分散酶溶液中消化。将过滤后的溶液对细胞表面标志物进行染色，并进行facs。将对mac1、sca1和cd45阴性并对β-整合蛋白1和cxcr4阳性的细胞用于所述筛选测定法。将细胞以50个细胞/孔的密度从facs机器直接铺板到用10ug/ml层粘连蛋白包被的96孔板中(在37℃下4-6小时，然后部分去除)。用于筛选的培养基是增补有10％热失活马血清、1x青霉素/链霉素和1xl-谷氨酰胺的ham'sf-10。仅向阳性对照孔添加碱性fgf(bfgf)；所有其他孔只接受培养基。铺板的当天被称为第0天。铺板后一天即第1天，添加化合物。将所有化合物溶解在dmso中，并且一开始以10um、1um或0.1um的浓度进行两份平行试验。每块板的阴性对照是相同浓度的dmso(没有溶解化合物)。将化合物与细胞温育直至第4天，其间没有培养基更换。每天将bfgf掺入阳性对照孔中。在第4天，将板在4％聚甲醛中固定并用磷酸盐缓冲盐水清洗。由于所述细胞可以容易地从cag-egfp-β-肌动蛋白转入基因看到，因此将板在opera共聚焦成像仪上直接成像。使用acapellascript对每个孔中的细胞数目进行计数。在细胞计数的基础上对孔的增殖进行评分(dmso处理的孔通常在测定法结束时具有50个左右的细胞，bfgf处理的孔在结束时通常具有150-250个细胞)。本发明人选择具有距dmso对照大于或等于1个(或者对于第二期筛选来说，3个)标准偏差的细胞数目的化合物作为命中物。然后将由此选择的化合物在初始剂量曲线中测试，通常在20nm-30um之间的浓度与被标记为命中物的浓度相称。如果化合物能够导致增殖到细胞数目比dmso阴性对照高至少两个标准偏差，则所述化合物是有活性的。在所述剂量曲线中被发现是有活性的任何化合物，由原始供应商再次供应。将再次供应的化合物再一次在剂量曲线中测试增殖能力。然后将仍发现有活性的化合物置于队列中，进行优化和表征。另一方面，本发明提供了通过本文中描述的筛选测定法选择的化合物。应该理解，在本文中，对所述通过本文中描述的筛选测定法选择的化合物的类似物、衍生物和异构体，也提出权利要求。试剂盒另一方面，本发明提供了一种用于肌肉修复或再生的试剂盒。在某些实施方式中，所述试剂盒包含本文中描述的化合物，例如选自激酶抑制剂、g蛋白偶联受体(gpcr)调节剂、组蛋白脱乙酰基酶(hdac)调节剂、hedgehog信号通路调节剂、神经肽、多巴胺受体调节剂、血清素受体调节剂、组胺受体调节剂、离子载体、离子通道调节剂、γ-分泌酶调节剂及其任何组合的化合物。所述化合物可以被预先配制成用于给药的药物制剂，或者可以将用于配制成药物制剂的成分提供在所述试剂盒中。在某些实施方式中，所述试剂盒包含本文中描述的化合物，其中所述化合物被配制成用于表面施用。在某些实施方式中，所述试剂盒包含卫星细胞群体，其中所述群体中的至少一个细胞，已通过将所述细胞与本文中描述的化合物相接触而进行预处理。除了上面提到的组分之外，所述试剂盒可以包括信息材料。所述信息材料可以是与本文描述的方法和/或用于本文描述的方法的化合物的用途相关的描述性、指导性、销售或其他材料。例如，所述信息材料描述了将所述制剂给药到对象的方法。所述试剂盒也可以包括递送装置。在一个实施方式中，所述信息材料可以包括以适合的方式、例如以适合的剂量、剂型或给药方式(例如本文描述的剂量、剂型或给药方式)给药所述制剂的说明书。在另一个实施方式中，所述信息材料可以包括鉴定适合的对象例如人类如成年人的说明书。所述试剂盒的信息材料的形式不受限制。在许多情况下，所述信息材料例如说明书被提供成印刷品，例如印刷文本、图和/或照片，例如标签或印张。然而，所述信息材料也可以以其他格式提供，例如盲文、计算机可读材料、视频记录或音频记录。在另一个实施方式中，所述试剂盒的信息材料是链接或联络信息，例如物理地址、电子邮件地址、超链接、网址或电话号码，其中所述试剂盒的用户可以获得关于所述制剂和/或它在本文描述的方法中的使用的实质性信息。当然，所述信息材料也可以以格式的任何组合提供。在某些实施方式中，所述制剂的各个组分可以提供在一个容器中。可选地，可能希望将所述制剂的组分分开地提供在两个或更多个容器中，例如一个容器用于寡核苷酸制备物，并且至少另一个容器用于载体化合物。所述不同组分可以例如按照伴随所述试剂盒提供的说明书来合并。所述组分可以按照本文中描述的方法来合并，以例如制备和给药药物组合物。除了所述制剂之外，所述试剂盒的组成可以包括其他成分，例如溶剂或缓冲剂、稳定剂或防腐剂和/或用于治疗本文描述的病症或障碍的第二种药剂。可选地，所述其他成分可以包含在所述试剂盒中，但在与所述制剂不同的组合物或容器中。在这些实施方式中，所述试剂盒可以包括用于将所述制剂与所述其他成分混合或用于将所述寡核苷酸与所述其他成分一起使用的说明书。所述化合物可以以任何形式提供，例如液体、干燥或冷冻干燥的形式。优选地，所述制剂是基本上纯和/或无菌的。当所述制剂以液体溶液提供时，所述液体溶液优选为水性溶液，无菌水性溶液是优选的。当所述制剂以干燥形式提供时，通常通过添加适合的溶剂进行重构。所述溶剂例如无菌水或缓冲剂，可以任选地提供在所述试剂盒中。在某些实施方式中，所述试剂盒含有用于所述制剂和信息材料的分开的容器、分隔物或区室。例如，所述制剂可以包含在瓶子、小管或注射器中，所述信息材料可以包含在塑料套或袋中。在其他实施方式中，所述试剂盒的分开的元件包含在单个未分隔的容器内。例如，所述制剂包含在瓶子、小管或注射器中，所述容器附连有采取标签形式的所述信息材料。在某些实施方式中，所述试剂盒包括多个例如一组单独的容器，每个容器含有所述制剂的一个或多个单位剂型。例如，所述试剂盒包括多个注射器、安瓿、箔袋或泡罩包装，其各自含有所述制剂的单个单位剂量。所述试剂盒的容器可以是气密和/或防水的。本发明的示例性实施方式也可以通过一个或多个下述编号段落来描述。1.一种增加卫星细胞增殖的方法，所述方法包括：将卫星细胞与选自激酶抑制剂、g蛋白偶联受体(gpcr)调节剂、组蛋白脱乙酰基酶(hdac)调节剂、表观遗传修饰剂、hedgehog信号通路调节剂、神经肽、多巴胺受体调节剂、血清素受体调节剂、组胺受体调节剂、腺苷受体激动剂、离子载体、离子通道调节剂、γ-分泌酶调节剂、皮质甾类及其任何组合的化合物相接触。2.段落1的方法，其中所述化合物选自小的有机或无机分子，糖精，寡糖，多糖，肽、蛋白质、肽类似物和衍生物，抗体、抗体片段、肽模拟物，核酸，核酸类似物和衍生物，从生物材料制备的提取物，天然存在或合成的组合物及其任何组合。3.段落1-2任一者的方法，其中所述化合物是flt3激酶、pdgfr/egfr、bcr-abl、jak3或src激酶抑制剂。4.段落1-3任一者的方法，其中所述化合物选自蛋白激酶抑制剂和受体激酶抑制剂。在某些实施方式中，所述激酶抑制剂可以选自来他替尼(cep701，)、su11652舒尼替尼(su11248，)、博舒替尼(ski606，)、jak3抑制剂vi纳曲吲哚美索曲明四盐酸盐r(-)-α-甲基-组胺二盐酸盐pd160170n6-环戊基腺苷布地奈德及其任何组合。5.段落1-4任一者的方法，其中将所述化合物以约0.01nm至约100μμ的浓度与所述卫星细胞相接触。6.段落1-5任一者的方法，其中所述接触进行至少1小时。7.段落1-6任一者的方法，其中所述接触进行1至7天。8.段落1-7任一者的方法，其中所述接触在体外进行。9.段落1-8任一者的方法，其中所述接触离体进行。10.段落1-9任一者的方法，其中所述接触在体内进行。11.段落10的方法，其中体内接触是在哺乳动物中。12.段落10或11的方法，其中体内接触是在人类中。13.段落10-12任一者的方法，其中所述体内接触是在对象中，其中所述对象需要进行受损肌肉组织的治疗。14.段落13的方法，其中所述受损肌肉组织是物理伤害或事故、疾病、感染、过度使用、血液循环丧失或肌肉萎缩或消耗的结果。15.段落13或14的方法，其中所述受损肌肉组织是营养不良的肌肉或衰老的肌肉。16.段落13-15任一者的方法，其中所述受损肌肉组织是肌肉萎缩/消耗的结果。17.一种用于对象中的肌肉修复或再生的方法，所述方法包括向所述对象给药治疗有效量的化合物，所述对象具有受损肌肉组织，并且其中所述化合物选自激酶抑制剂、g蛋白偶联受体(gpcr)调节剂、组蛋白脱乙酰基酶(hdac)调节剂、表观遗传修饰剂、hedgehog信号通路调节剂、神经肽、多巴胺受体调节剂、血清素受体调节剂、组胺受体调节剂、离子载体、离子通道调节剂、γ-分泌酶调节剂及其任何组合。18.段落17的方法，其中所述受损肌肉组织是物理伤害或事故、疾病、感染、过度使用、血液循环丧失或肌肉萎缩或消耗的结果。19.段落17-18任一者的方法，其中所述受损肌肉组织是营养不良的肌肉或衰老的肌肉。20.段落17-19任一者的方法，其中所述受损肌肉组织是肌肉萎缩/消耗的结果。21.段落17-20任一者的方法，其中所述对象是哺乳动物。22.段落17-21任一者的方法，其中所述对象是人类。23.段落17-22任一者的的方法，其中所述化合物与治疗剂共同给药。24.段落23的方法，其中所述化合物和治疗剂在同一制剂中给药。25.段落17-24任一者的方法，其中所述化合物以1μg/kg至150mg/kg的剂量给药。26.段落17-25任一者的方法，其中所述给药通过注射、输注、滴注、吸入或吞服来进行。27.段落17-26任一者的方法，其中所述给药每天一次。28.段落17-27任一者的方法，其还包括在治疗所述对象以进行肌肉修复或再生之前，诊断所述对象的肌肉损伤或肌肉萎缩/消耗。29.段落17-28任一者的方法，其中所述化合物选自来他替尼(cep701，)、su11652舒尼替尼(su11248，)、博舒替尼(ski606，)、jak3抑制剂vi纳曲吲哚美索曲明四盐酸盐r(-)-α-甲基-组胺二盐酸盐pd160170n6-环戊基腺苷布地奈德及其任何组合。30.一种用于筛选诱导、刺激、增强或增加卫星细胞增殖的化合物的高通量测定法，所述测定法包括：(a)将卫星细胞与测试化合物相接触；(b)评估卫星细胞增殖；以及(c)选择诱导、刺激、增强或增加卫星细胞复制或生长的化合物。31.段落30的测定法，其中所述评估卫星细胞增殖的步骤包括检测细胞标志物。32.段落31的测定法，其中所述细胞标志物选自cxcr4、β1-整合蛋白、sca-1、mac-1、cd45、pax7、pax3、myf5、myod、结蛋白及其任何组合。33.段落30-32任一者的测定法，其中所述测试化合物具有0.1nm至1000mm范围内的浓度。34.段落30-33任一者的测定法，其中所述测定法在约15℃至约55℃范围内的温度下进行。35.段落30-34任一者的测定法，其中将所述测试化合物与胰腺细胞接触1小时至7天。36.段落30-35任一者的测定法，其中所述测试化合物将卫星细胞增殖相对于未处理的对照提高至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、50％、70％、80％、90％、1倍、1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、50倍、100倍或更高。37.段落30-36任一者的测定法，其中从哺乳动物分离所述卫星细胞。38.段落30-37任一者的测定法，其中从对象分离所述卫星细胞，其中所述对象需要进行受损肌肉组织的治疗。39.段落38的方法，其中所述受损肌肉组织是物理伤害或事故、疾病、感染、过度使用、血液循环丧失或肌肉萎缩或消耗的结果。40.段落38或39的方法，其中所述受损肌肉组织是营养不良的肌肉或衰老的肌肉。41.段落38-40任一者的方法，其中所述受损肌肉组织是肌肉萎缩/消耗的结果。42.在上述段落1-41任一者的某些实施方式中，所述激酶抑制剂包含(ac220)或其盐、酯或螯合物。44.一种增加卫星细胞增殖的方法，所述方法包括：将卫星细胞与化合物相接触，其中所述化合物是激酶抑制剂。45.段落44的方法，其中所述激酶是蛋白激酶。46.段落44的方法，其中所述蛋白激酶是蛋白酪氨酸激酶。47.段落46的方法，其中所述蛋白酪氨酸激酶是受体蛋白酪氨酸激酶。48.段落47的方法，其中所述受体蛋白酪氨酸激酶是ret家族的成员。49.段落47的方法，其中所述受体蛋白酪氨酸激酶是ret。50.段落47的方法，其中所述化合物干扰配体与所述受体蛋白酪氨酸激酶的结合。51.段落44的方法，其中所述化合物选自小的有机或无机分子、糖精、寡糖、多糖、肽、蛋白质、肽类似物和衍生物、抗体、抗体片段、肽模拟物、核酸、核酸类似物和衍生物、从生物材料制备的提取物、天然存在或合成的组合物及其任何组合。52.段落51的方法，其中所述化合物是抗体。53.段落44的方法，其中将所述化合物以约0.01nm至约100μμ的浓度与所述卫星细胞相接触。54.段落44的方法，其中所述接触在体内进行。55.段落54的方法，其中所述体内接触是在哺乳动物中。56.段落55的方法，其中所述体内接触是在哺乳动物中，并且其中所述哺乳动物需要进行受损肌肉组织的治疗。57.段落56的方法，其中所述受损肌肉组织是物理伤害或事故、疾病、感染、过度使用、血液循环丧失、肌肉萎缩、肌肉消耗、营养不良的肌肉或衰老的肌肉的结果。58.段落44-57任一者的方法，其中所述化合物包含奎扎替尼(ac220)或其任何盐、酯或螯合物。59.一种用于具有受损肌肉组织的对象中的肌肉修复或肌肉再生的方法，所述方法包括向所述对象给药治疗有效量的化合物，其中所述化合物是激酶抑制剂。60.段落59的方法，其中所述激酶是蛋白激酶。61.段落60的方法，其中所述蛋白激酶是蛋白酪氨酸激酶。62.段落61的方法，其中所述蛋白酪氨酸激酶是受体蛋白酪氨酸激酶。63.段落62的方法，其中所述受体蛋白酪氨酸激酶是ret家族的成员。64.段落61的方法，其中所述受体蛋白酪氨酸激酶是ret。65.段落61的方法，其中所述化合物干扰配体与所述受体蛋白酪氨酸激酶的结合。66.段落59的方法，其中所述化合物选自小的有机或无机分子、糖精、寡糖、多糖、肽、蛋白质、肽类似物和衍生物、抗体、抗体片段、肽模拟物、核酸、核酸类似物和衍生物、从生物材料制备的提取物、天然存在或合成的组合物及其任何组合。67.段落59的方法，其中所述受损肌肉组织是物理伤害或事故、疾病、感染、过度使用、血液循环丧失、肌肉萎缩、肌肉消耗、营养不良的肌肉或衰老的肌肉的结果。68.段落59的方法，其中所述对象是哺乳动物。69.段落59-68任一者的方法，其中所述化合物包含奎扎替尼(ac220)或其任何盐、酯或螯合物。70.段落44-69任一者的方法，其中所述化合物选自来他替尼(cep701，)、su11652舒尼替尼(su11248，)、博舒替尼(ski606，)、jak3抑制剂vi纳曲吲哚美索曲明四盐酸盐r(-)-α-甲基-组胺二盐酸盐pd160170n6-环戊基腺苷布地奈德及其任何组合。71.在上述段落1-41、44、51-57、59-60、66和67-68任一者的某些实施方式中，所述激酶抑制剂包含一种或多种b-raf抑制剂、jak3抑制剂、p38mapk抑制剂、c-raf1抑制剂、akt抑制剂、erk抑制剂、bmk1/erk5抑制剂、p38mapk抑制剂、rtk抑制剂、erk5抑制剂、bcr-abl抑制剂、rhok抑制剂、p38抑制剂、p110抑制剂、fak抑制剂、atp竞争性jnk抑制剂、melk抑制剂或在表5中鉴定到的通路的抑制剂，或它们的盐、酯或螯合物。72.在上述段落1-41、44、51-57、59-60、66和67-68任一者的某些实施方式中，所述激酶抑制剂包含bay-439006(即索拉非尼、hmsl10008-101-1)、hg-6-64-01(即hmsl10017-101-1)、hki-272(即来那替尼、hmsl10018-101-1)、kin001-055(即hy-11067、hmsl10033-101-1)、sb239063(即hmsl10036-101-1)、kin001-242(即hmsl10044-104-1)、sb590885(即gsk2118436、hmsl10046-101-1)、az-628(即hmsl10050-101-1)、mk2206(即hmsl10057-102-1)、xmd11-50(即lrrk2-in-1、hmsl10086-101-1)、xmd8-92(即hmsl10094-101-1)、birb796、达马莫德(即hmsl10169-101-1)、苹果酸舒尼替尼(即su11248、索坦、hmsl10175-106-1)、gdc-0879(即hmsl10181-101-1)、xmd8-85(即hmsl10093-101-1)、amn-107(即尼罗替尼、hmsl10099-101-1)、y39983(即hmsl10149-102-1)、sb203580(即rwj64809、pb203580、hmsl10167-101-1)、vx-745(即hmsl10168-101-1)、假xl765(即hmsl10173-101-1)、y-27632(即hmsl10176-101-1)、ph-797804(即hmsl10439-101)、vx-702(即hmsl10440-101)、ng25(即hmsl10419-101)、sb202190(即hmsl10441-101)、bi-d1870(即hmsl10423-101)、bix02565(即hmsl10434-101)、urmc-099(即hmsl10453-101)、星形孢菌素糖苷配基(即k252c、hmsl10454-101)、瑞利替尼(即ly2228820、hmsl10438-103)、bmx-in-1(即hmsl10427-101)、pf3644022(即hmsl10476-101)、nvp-bhg712(即kin001-265、hmsl10200-101)、博舒替尼(即ski-606、hmsl10189-101)、nvp-tae226(即chir-265、hmsl10207-101)、rad001(即依维莫司、hmsl10235-101)、cc-401(即hmsl10185-101)、cgp74514a(即hmsl10355-101)、kin001-269(即hmsl10195-101)、raf265(即hmsl10206-101)、otssp167(即hmsl10337-102)、多索吗啡(即化合物c、bml275、hmsl10399-102)、劳施迈匹莫(即gsk-ahab、sb856553、gw856553x、hmsl10402-101)、azd5363(即hmsl10370-101)、ro31-8220(即双吲哚基马来酰亚胺ix、hmsl10407-103)、索彻斯托(即aeb071、hmsl10408-101)、tak-632(即hmsl10409-101)、frax597(即hmsl10400-101)、gw2580(即hmsl10401-101)、阿利斯提(即mln8237、hmsl10391-101)、表5中列出的激酶抑制剂，或它们的衍生物、盐、代谢物、前体药物和立体异构体。73.在上述段落1-41、51-57、59-60、66和67-68任一者的某些实施方式中，所述表观遗传修饰剂包含hdac修饰剂(例如hdac1、hdac3和/或hdac6修饰剂)、brd修饰剂(例如brd2和/或brd4修饰剂)或egln1修饰剂。74.在上述段落1-41、51-57、59-60、66和67-68任一者的某些实施方式中，所述表观遗传修饰剂包含(+)-jq1、s)-jq1、贝利司他(即pxd101)、ms-275(即恩替诺特；ms-27-275)、伏立诺他(即辛二酰苯胺氧肟酸(saha)、zolinza)、塞提诺他(即mgcd0103)、i-bet(即gsk525762a)、sb939(即帕西诺他)、pfi-1)、若西诺他(即acy-1215)、i-bet151(即gsk1210151a)、iox2，或它们的衍生物、盐、代谢物、前体药物和立体异构体。一些所选定义为方便起见，将在本文中，在说明书、实施例和权利要求书中使用的某些术语收集在这里。除非另有陈述或从上下文暗示，否则下述术语和短语包括下文提供的意义。除非另有明确陈述或从上下文明显看出，否则下面的术语和短语不排除所述术语或短语在它所属
技术领域：
中获得的意义。提供所述定义是为了帮助描述特定实施方式，并且不打算限制所主张的发明，因为本发明的范围仅受权利要求书限制。此外，除非上下文另有要求，否则单数形式将包括复数并且复数术语将包括单数。除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的意义。尽管任何已知的方法、装置和材料可用于本发明的实践或试验，但就此而言，在本文中描述了方法、装置和材料。当在本文中使用时，术语“包含”结合本发明必需的组合物、方法及其相应组分使用，但其也是开放的，包括未指明的要素，不论其是否必需。单数术语包括复数指称物，除非上下文清楚地指明不是如此。同样地，词语“或”打算包括“和”，除非上下文清楚地指明不是如此。除了在操作例中或在另有指明的情况下之外，本文中使用的表示成分的数量或反应条件的所有数字都应该被理解为在所有情况下被术语“约”修饰。术语“约”当与百分率相结合使用时，可能意味着所指称的值的±5％。例如，约100意味着95至105。尽管与本文中描述的相似或等同的方法和材料可用于本公开的实践或试验，但适合的方法和材料在下文描述。术语“包含”意味着“包括”。缩写“e.g.”源自于拉丁语exempligratia，并且在本文中用于指示非限制性实例。因此，缩写“e.g.”与术语“例如”同义。术语“减少”、“降低”或“抑制”在本文中一般都用于意指减少统计学显著的量。然而，为避免疑义，“降低”或“减少”或“抑制”意味着与参比水平相比降低至少10％，例如与参比水平相比降低至少约20％、或至少约30％、或至少约40％、或至少约50％、或至少约60％、或至少约70％、或至少约80％、或至少约90％或高达并包括降低100％(例如与参比样品相比零水平)，或10-100％之间的任何降低。术语“提高”、“增加”或“增强”或“激活”在本文中一般都用于意指增加统计学显著的量。然而，为避免疑义，术语“提高”、“增加”或“增强”或“激活”意味着与参比水平相比提高至少10％，例如与参比水平相比提高至少约20％、或至少约30％、或至少约40％、或至少约50％、或至少约60％、或至少约70％、或至少约80％、或至少约90％或高达并包含提高100％或10-100％之间的任何提高，或与参比水平相比提高至少约2倍、或至少约3倍、或至少约4倍、或至少约5倍或至少约10倍，或2倍至10倍之间或更多倍的任何提高。术语“统计学显著的”或“显著地”是指统计学显著性，并且通常意味着偏离参比水平至少2个标准偏差(2sd)。该术语是指存在差异的统计学证据。它被定义为当空假设实际为真时做出排除所述空假设的决定的概率。术语“调节剂”是指改变或引起分子的活性的化合物。例如，调节剂可能导致分子的某些活性的大小与在不存在所述调节剂的情况下的活性大小相比提高或降低。在某些实施方式中，调节剂是抑制剂，其降低分子的一种或多种活性的大小。在某些实施方式中，抑制剂完全阻止分子的一种或多种活性。在某些实施方式中，调节剂是激活剂，其提高分子的至少一种活性的大小。在某些实施方式中，调节剂的存在导致在不存在所述调节剂的情况下不出现的活性。非限制性地，调节剂可以选自小的或大的有机或无机分子，单糖，二糖，三糖，寡糖，多糖，生物大分子例如蛋白质、肽、肽类似物及其衍生物、肽模拟物、核酸、核酸类似物和衍生物、酶、抗体、抗体的部分或片段，从生物材料例如细菌、植物、真菌或动物细胞或组织制备的提取物，天然存在或合成的组合物，以及它们的任何组合。术语“选择性调节剂”是指选择性调节靶活性的化合物。术语“选择性调节”是指选择性调节剂以比它调节非靶活性更大的程度调节靶活性的能力。术语“靶活性”是指能够被调节剂调节的生物活性。某些示例性靶活性包括但不限于结合亲和性、信号转导、酶活性等。术语“激动剂”是指一种化合物，其存在导致受体的生物活性与在所述受体的天然存在的配体存在的情况下产生的生物活性相同。术语“部分激动剂”是指一种化合物，其存在导致受体的生物活性与在所述受体的天然存在的配体存在的情况下产生的生物活性是同一类型，但量级较低。术语“拮抗剂”是指一种化合物，其存在导致受体的生物活性的量级降低。在某些实施方式中，拮抗剂的存在引起受体的生物活性的完全抑制。术语“抑制剂”是指分子或物质或化合物或组合物或药剂或任何组合，其能够抑制和/或降低所述靶分子的活性。当在本文中使用时，术语“抑制剂”与术语“拮抗剂”可互换。术语“抑制剂”包含竞争性、非竞争性、功能和化学拮抗剂。术语“部分抑制剂”意味着分子或物质或化合物或组合物或药剂或其任何组合，其能够通过尤其是非竞争性机制不完全地阻断激动剂的作用。当在本文中使用时，术语“配体”是指结合到靶分子的药剂。配体不限于结合到靶分子的已识别的功能区例如酶的活性位点、抗体的抗原结合位点、受体的激素结合位点、辅因子结合位点等的药剂。配体也可以是结合靶化合物的任何表面或构象结构域的药剂。因此，所述配体涵盖仅凭其自身可能不具有除了它们以上述方式结合到靶的能力之外的明显或已知的生物功能的药剂。术语配体涵盖在结合后反应的药剂和除了通过结合之外不反应的药剂。当在本文中使用时，术语“小分子”可以是指“天然产物样”的化合物，然而，术语“小分子”不限于“天然产物样”化合物。相反，通常小分子的特征在于它含有几个碳-碳键，并具有小于5000道尔顿(5kd)、优选地小于3kd、更优选地小于2kd、最优选地小于1kd的分子量。在某些情况下，优选地小分子具有等于或小于700道尔顿的分子量。本公开通过下面的实施例进一步说明，所述实施例不应被解释为限制性的。所述实施例仅仅是说明性的，并且不打算以任何方式限制本文描述的任何情况。下面的实施例不以任何方式限制本发明。实施例实施例1-筛选测定法通过在sherwood等2004和cerletti等2008中概述的facs分离方法，从2-4月龄的cag-b-肌动蛋白-gfp小鼠收获卫星细胞。简单来说，从动物收获所有四肢肌肉和腹部肌肉，并首先在0.2％胶原酶溶液中，然后在0.0125％胶原酶/0.05％分散酶溶液中消化。将过滤后的溶液对细胞表面标志物进行染色，并进行facs。将对mac1、sca1和cd45阴性并对β-整合蛋白1和cxcr4阳性的细胞用于所述筛选测定法。将细胞以50个细胞/孔的密度从facs机器直接铺板到用10ug/ml层粘连蛋白包被的96孔板中(在37℃下4-6小时，然后部分去除)。用于筛选的培养基是增补有10％热失活马血清、1x青霉素/链霉素和1xl-谷氨酰胺的ham'sf-10。仅向阳性对照孔添加碱性fgf(bfgf)；所有其他孔只接受培养基。铺板的当天被称为第0天。铺板后一天即第1天，添加化合物。将所有化合物溶解在dmso中，并且一开始以10um、1um或0.1um的浓度进行两份平行试验。每块板的阴性对照是相同浓度的dmso(没有溶解化合物)。将化合物与细胞温育直至第4天，其间没有培养基更换。每天将bfgf掺入阳性对照孔中。在第4天，将板在4％聚甲醛中固定并用磷酸盐缓冲盐水清洗。由于所述细胞可以容易地从cag-egfp-β-肌动蛋白转入基因看到，因此将板在opera共聚焦成像仪上直接成像。使用acapellascript对每个孔中的细胞数目进行计数。在细胞计数的基础上对孔的增殖进行评分(dmso处理的孔通常在测定法结束时具有50个左右的细胞，bfgf处理的孔在结束时通常具有150-250个细胞)。我们选择具有距dmso对照大于或等于1个(或者对于第二期筛选来说，3个)标准偏差的细胞数目的化合物作为命中物。然后将由此选择的化合物在初始剂量曲线中测试，通常在20nm-30um之间的浓度与被标记为命中物的浓度相称。如果化合物能够导致增殖到细胞数目比dmso阴性对照高至少两个标准偏差，则我们称所述化合物是有活性的。在所述剂量曲线中被发现是有活性的任何化合物，由原始供应商再次供应。将再次供应的化合物再一次在剂量曲线中测试增殖能力。然后将仍发现是有活性的化合物置于队列中，进行优化和表征。表1：在第一期中筛选的化合物按靶分类的组合物化合物数目激酶抑制剂106gpcr药物列表20gpcr配体的多种多样的组78其他11总计215表2：在第二期中筛选的化合物按靶分类的组合物化合物数目hdac10hhag+an17神经肽5gpcr-多巴胺29gpcr-血清素31gpcr-组胺27g-分泌酶(notch)7离子载体5离子通道25激酶抑制剂39总计195如上所述，本发明人筛选了一组215种化合物，其主要包含激酶抑制剂和gpcr配体。本发明人在1μμ浓度下测定了这些化合物，并将那些评分比dmso处理的阴性对照高出超过1个标准偏差的化合物计为潜在命中物。使用这些判据，本发明人从所述组鉴定到20种化合物作为命中物。然后本发明人在剂量响应测定法中测试了这20种化合物中的每一种，以确认它们的活性。表3中示出了使用这种方法发现具有活性的5种化合物。所述5种化合物的剂量响应曲线示出在图9a-13中。表3：对所述化合物中的三种(舒尼替尼(su11248)、jak3抑制剂vi和来他替尼/cep701)再次测试并在所述再次测试中发现是有活性的。每种化合物促进输入的smp细胞的增殖，与在bfgf阳性对照中看到的相似(对于舒尼替尼和来他替尼来说4.7±1.4，对于jak3抑制剂vi来说3.7±1.1)。dmso处理的细胞在两个试验中增殖到1±0.3的水平。此外，本发明人还检查了cep701是否可以与bfgf协同以获得甚至更高的smp增殖水平。对于这些实验来说，将300个细胞铺板在每个孔中，而不是用于筛选和随后的剂量响应测定法的50个细胞/孔。引入流程的这种改变是力图降低所述测定法的可变性。在这些条件下，在铺板纯化的smp后一天添加0.05μμcep701，并且每天向适合的样品添加5ng/mlbfgf。在铺板后3天更换培养基并添加新鲜的化合物。引入流程的这种另外的改变是为了既提高存活性也降低可变性。在铺板后4天将板固定。用cep701和bfgf两者处理的培养物显示出增殖的8倍提高(图14)，表明cep701和bfgf可以累加作用以在体外提高smp扩增。由于更换培养基似乎导致细胞存活性提高，因此本发明人决定试图在固定之前几天除去所述化合物，以允许细胞恢复。对于下述实验来说，化合物在铺板后一天(第1天)添加。每天更新化合物，直至在下文指明的天将它从培养基中完全除去。然后将细胞在不含增补的化合物的培养基中培养，直至在第4天固定。本发明人发现，两天的恢复时间对培养物来说是有利的。本发明人证实了cep-701可以与bfgf累加作用这一发现(图15)。此外，尽管jak3抑制剂vi也与bfgf累加作用(图16)，但舒尼替尼不与bfgf累加作用(图17)。为了评估这些化合物对smp的一致性所具有的影响，本发明人研究了处理过的smp在培养物中分化的能力。对于这些实验来说，在第0天将300个细胞铺板在每个孔中在我们的标准增殖培养基中(含有10％马血清的f-10)。在第1天添加化合物并允许smp增殖三天。在第4天，将培养基切换为分化培养基(10％马血清，10％fbs，0.5％鸡胚提取物，在高葡萄糖dmem中)。然后将培养物在分化条件下温育3或4天，并在第7天或第8天固定。然后将它们用hoechst和抗肌球蛋白重链抗体染色。如图18-20中所示，用cep701、舒尼替尼或jak3抑制剂vi处理不影响扩增的smp分化和融合以形成肌管的能力。此外，在置于分化条件中之前暴露于cep701三天然后允许其恢复两天的卫星细胞，也能够融合成肌管(数据未示出)。本发明人聚焦于cep701进行进一步研究。接下来，本发明人研究了cep701与tgf-β抑制剂的累加效果。已知tgf-β抑制剂促进增殖并阻止卫星细胞的分化。向培养物添加alk5抑制剂ii产生略微提高的增殖。然而，对cep701和tgf-β抑制剂的添加几乎没有看到累加效果(图21)。接下来，本发明人测试了cep701增殖卫星细胞的特异性。本发明人从通过facs获得的肌肉制备物分离到sca1阳性的成纤维细胞群体。将500或3000个成纤维细胞铺板在每个孔中，并在增补有10％fbs的dmem中培养。在铺板后1天添加化合物并每天更新。在铺板后5天将板固定，并对增殖标志物ki67进行染色。正如在图22中看到的，在暴露于cep701的细胞(右图)和暴露于dmso的细胞(左图)之间没有看到增殖细胞的百分率的差异。此外，cep701对原代成纤维细胞没有影响(图23)。在另一个实验中，本发明人在衰老组织中测试了cep701化合物。所述衰老小鼠在实验时为15月龄。用于测定法的条件与用于年轻动物的条件相同。在facs后，在第0天将300个细胞/孔铺板在本发明人的标准增殖培养基中(含有10％马血清的f-10)。在第1天以指明的浓度添加化合物，并每天更新。在第4天撤除化合物并用仅仅培养基代替。在第6天将板固定并成像。正如在图24和25中看到的，50nmcep701似乎是用于衰老细胞和年轻细胞的最适浓度。在两种情况下，在所描述的条件下暴露于50nmcep701，导致细胞数目大约6倍的增加。在衰老细胞培养物中cep701和bfgf能够累加作用，产生细胞数目大约10倍的增加。在另一个实验中，本发明人筛选了新的一组200种化合物。该组主要集中于gpcr配体，还有一些激酶抑制剂和其他注释的化合物。本发明人以10um的浓度对所述化合物进行一式两份筛选，例外的是激酶抑制剂以1um的浓度进行一式两份筛选。如果化合物在平行样的任一者中以比阴性对照高超过3个标准偏差的水平提高输入smp的增殖，则所述化合物被评为潜在命中物。使用这些判据，本发明人在随后的剂量响应曲线中鉴定并确认了2个命中物(腺苷受体激动剂n6-环戊基腺苷和糖皮质激素甾类布地奈德)(图26和27)。在其他测试后，我们最终决定从原始供应商再次供应布地奈德和n6-环戊基腺苷(cpa)，以便测试所述化合物的不同批次。我们对所有再次供应的化合物进行剂量响应，在每个孔中铺板50个细胞，正如我们在筛选和第一次剂量响应试验期间所做的。在这个实验中，dmso阴性对照具有1±0.4的归一化值，并且bfgf阳性对照具有5.6±1.7的值。cpa和布地奈德两者是有效的，并产生比在阴性对照中看到的高得多的增殖水平。不希望受到理论限制，在本发明人开发的优化实验条件(300个细胞/孔加上在暴露两天后更换培养基以更新化合物)下重复这些测定法，可以改善测定法的可变性以及增殖响应两者。就来自于所筛选的第一组化合物的命中物来说，本发明人测试了这些化合物与bfgf协同的能力。使用本发明人的标准培养条件(含有10％马血清的f-10)，在铺板后一天向细胞添加化合物并每天更新，直至如所示的从培养物中移除。然后将细胞在没有增补化合物的培养基中生长，直至在第4天固定。在体外观察到cpa(30μμ)与bfgf协同。cpa与bfgf的组合显示出细胞数目的15倍的增加，与此相比单独使用bfgf时增加大约6倍(图28)。然而，布地奈德与bfgf的组合与单独的bfgf相比没有提供额外的增加(图29)。本发明人还评估了这些化合物所具有的对卫星细胞的一致性和它们在培养物中分化的能力的影响。对这些实验来说，在第0天将300个细胞铺板在每个孔中在我们的标准增殖培养基(含有10％马血清的f-10)中。在第1天添加化合物并允许smp增殖3天。在第4天，将培养基切换到分化培养基(含有10％马血清、10％fbs、0.5％鸡胚提取物的高葡萄糖dmem)。然后将培养物在分化条件下温育3或4天，并在第7天固定。然后将它们用hoechst和抗肌球蛋白重链抗体染色。正如可以在图29和30中看到的，暴露于所述化合物的卫星细胞能够融合成肌球蛋白重链阳性的肌管。然后，本发明人测试了这些化合物是否可以与tgf-β抑制剂累加作用。当细胞用cpa和alk5抑制剂ii两者处理时，与单独的cpa和alk5抑制剂ii相比，观察到增殖的略微增加(图31)。在这项研究中，本发明人进行了被设计用于鉴定能够在体外引起卫星细胞增殖的化合物的筛选。本发明人发现了可以在存在和不存在bfgf两种情况下引起增殖的几种化合物。所述化合物产生正常分化且携带正常的分化状态标志物的卫星细胞群体。这些结果显示，使用这些化合物的处理允许卫星细胞群体正常增殖并有助于疾病状态下的肌肉修复。实施例2通过在实施例1中概述的facs分离方法，从2-4月龄的cag-b-肌动蛋白-gfp小鼠收获卫星细胞。简单来说，从所述动物收获所有四肢肌肉和腹部肌肉，并首先在0.2％胶原酶溶液中，然后在0.0125％胶原酶/0.05％分散酶溶液中消化。将过滤后的溶液对细胞表面标志物进行染色，并进行facs。将对mac1、sca1和cd45阴性并对β-整合蛋白1和cxcr4阳性的细胞用于所述筛选测定法。将细胞以50个细胞/孔的密度从facs机器直接铺板到用10ug/ml层粘连蛋白包被的96孔板中(在37℃下4-6小时，然后部分去除)。用于筛选的培养基是增补有10％热失活马血清、1x青霉素/链霉素和1xl-谷氨酰胺的ham'sf-10。仅向阳性对照孔添加碱性fgf(bfgf)；所有其他孔只接受培养基。铺板的当天被称为第0天。铺板后一天(第1天)添加所述化合物，如图33中所示。将所有化合物溶解在dmso中，并且一开始以10um、1um或0.1um的浓度进行两份平行试验。每块板的阴性对照是相同浓度的dmso(没有溶解化合物)。将化合物与细胞温育直至第4天，其间没有培养基更换。每天将bfgf掺入阳性对照孔中。在第4天，将板在4％聚甲醛中固定并用磷酸盐缓冲盐水清洗。由于所述细胞可以容易地从cag-egfp-β-肌动蛋白转入基因看到，因此将板在opera共聚焦成像仪上直接成像。使用acapellascript对每个孔中的细胞数目进行计数。在细胞计数的基础上对孔的增殖进行评分(dmso处理的孔通常在测定法结束时具有50个左右的细胞，bfgf处理的孔在结束时通常具有150-250个细胞)。如果化合物具有距dmso对照大于或等于1个(或者对于第二期筛选来说，3个)标准偏差的细胞数目，则选择所述化合物作为命中物。然后将由此选择的化合物在初始剂量曲线中测试，通常在20nm-30um之间的浓度与被标记为命中物的浓度相称。如果化合物能够导致增殖到细胞数目比dmso阴性对照高至少两个标准偏差，则所述化合物被视为是有活性的。在所述剂量曲线中被发现是有活性的任何化合物，由原始供应商再次供应。将再次供应的化合物再一次在剂量曲线中测试增殖能力。然后将仍发现是有活性的化合物置于队列中，进行优化和表征。如图34中所示，本发明人筛选了一组大约400种来自于自定义筛选文库的化合物。本发明人在1μμ下测定了这些化合物，并将那些评分比dmso处理的阴性对照高超过1个标准偏差的化合物计为潜在命中物。使用这些判据，本发明人从所述组中鉴定到大约10种化合物作为能够在体外提高卫星细胞增殖的命中物。然后本发明人在剂量响应测定法中测试了这些化合物中的每一种，以确认它们的活性。如图35中所示，被发现在体外增加卫星细胞增殖的四种化合物是来他替尼(cep701)、舒尼替尼(su11248)、jak3抑制剂vi和n6-环戊基腺苷(cpa)。来他替尼(cep701)被鉴定为排名第一的命中物，在纳摩尔浓度剂量下有效，并与几种其他命中化合物具有靶重叠。此外，来他替尼(cep701)在体外增加衰老卫星细胞的增殖(图36)，增加人类卫星细胞的增殖，并且不增加成纤维细胞的增殖。然后本发明人在剂量响应测定法中测试了这些化合物中的每一种，以确认它们的活性，如图37a中所示。来他替尼(cep701)、舒尼替尼(su11248)、jak3抑制剂vi和n6-环戊基腺苷(cpa)的剂量响应曲线示出在图37b中。除了来他替尼(cep701)之外，奎扎替尼(ac220)这种小分子受体酪氨酸激酶抑制剂也被证实了在低剂量下扩增人类卫星细胞的能力。如图38中所示，cep-701和ac220两者在1nm浓度下相对于dmso对照增加人类卫星细胞超过2倍。如图39中所示，包含5％马血清和那些被鉴定为命中物的化合物(例如cep701、su11248、jak3抑制剂vi、cpa和tyrag490)的分化培养基驱动成肌细胞分化。同样地，图40证实了相对于dmso对照，cep701在分化培养基中增强成肌细胞分化，正如观察到的成肌细胞面积和长度两者的增加所证实的。本发明人接下来力图通过执行在图41a中描绘的实验流程，通过将微管蛋白>gfp卫星细胞植入到受伤的mdx肌肉中并给药cep701或dmso对照，来确定cep701处理的细胞是否保留可植入能力。如图41b中所示，cep701处理的细胞引起每张切片的gfp+纤维的数目相对于dmso对照增加。接下来，本发明人力图确定cep701处理是否在体内增加再生纤维的尺寸和卫星细胞数目。将cep701皮下给药到ctx损伤后的小鼠，然后收获组织，如图42a中所示。再生的肌肉纤维是emhc+。如图42b-42d中所示，在成年和衰老小鼠两者中，cep701处理在体内增加再生纤维尺寸和卫星细胞数目两者。本发明人还进行了针对活性位点片段的体外结合测定法(kinomescan)，以试图鉴定抑制受体酪氨酸激酶(rtk)的多种命中化合物。如下面的表4中所示，cep701、ac220和舒尼替尼各自抑制多种rtk(数字是以nm为单位的kd；在原代成肌细胞中表达)。表4：ret原癌基因是gdnf配体家族的受体，所述gdnf配体家族包括胶质细胞衍生的神经营养因子、神经秩蛋白、artemin和persephin，并且对于几种组织类型包括神经系统的发育和功能来说是重要的。ret原癌基因激活几个下游通路，包括jak/stat。如图43a中所示，在表4中鉴定到的多种命中化合物cep701、ac220和舒尼替尼抑制rtk的pdgfr家族。在损伤的肌肉中磷酸化ret水平升高，如图43b中所示，该图比较了两个未损伤的对侧胫骨前(ta)肌中磷酸化ret的倍数变化与心脏毒素损伤后2天观察到的倍数变化。如图43b中所示，心脏毒素损伤后2天，通过elisa观察到相对于未损伤的对侧ta肌肉，磷酸化ret增加约8倍。卫星细胞在体外表达ret，如图44a-44b中所示。如图45a-45d中所示，cep701处理在体外抑制ret磷酸化。图46示出了评估ret的体外缺失效果的研究结果。使用条件ret突变体和报告基因，本发明人能够确定ret启动子在至少25％的卫星细胞中有活性(图47)，并且ret敲除细胞在体外比野生型细胞增殖得更好(图48)。图49演示了相对于未处理的flt3对照和ret敲除细胞的倍数变化。实施例3这个实施例包括来自于被设计用于鉴定在体外促进卫星细胞增殖的化合物的筛选的主要命中物名单。卫星细胞是负责出生后肌肉生长和再生的骨骼肌干细胞。在体外增殖卫星细胞的化合物对肌肉再生具有重要意义，因为它们具有在体内同等有效或增殖可移植的细胞用于细胞替换疗法的潜力。所测试的4个化合物文库lincs1、2、3和4，由哈佛医学院(harvardmedicalschool)的sorger实验室提供给我们。所述sorger实验室是nih发起的旨在为推进治疗相关的细胞通路的研究产生公共数据的lincs(网络集成式细胞特征数据库(libraryofintegratednetwork-basedcellularsignatures))联合体的成员。lincs1、2和4含有激酶抑制剂，而lincs3含有表观遗传修饰剂。筛选的结果示出在表5中。图50鉴定了在这个实施例中促进卫星细胞增殖的小分子。(a)概述了卫星细胞的facs分离和化合物文库处理的化学品筛选实验示意图。(b)来自排名前十的化合物中的四种的代表性剂量响应曲线。排名前十的化合物在细胞增殖相对于介质对照的倍数变化最高的基础上选择。增殖使用hoechst33342作为细胞标志物，通过高内涵成像来评估。(c)在96孔板上培养4天并用介质、化合物或阳性对照(jak3抑制剂6)处理的来自于tg:pax7-ngfp小鼠的facs分拣的卫星细胞的代表性荧光图像。每种化合物的最适处理浓度在剂量响应中确定；对于xmd8-92来说3um，对于sb23906来说5um，对于xmd11-50来说800nm，对于伏立诺他来说400nm。hoechst33342被用作细胞标志物。比例尺表示100um。(d)促进卫星细胞扩增的几种化合物相对于介质对照的倍数变化。表5材料和方法卫星细胞分离和化学品筛选卫星细胞按照以前的描述从完整的四肢肌肉分离并制备，用于荧光激活细胞分拣(facs)(rocheteau等，2012)。facs在哈佛大学(harvarduniversity)鲍尔流式细胞仪核心实验室(bauerflowcytometrycorefacility)，在beckmancoultermoflolegacy(beckmancoulter)上进行。将卫星细胞分拣到eppendorf管中，并人工铺板在96孔板上(greiner)。板用在pbs中稀释的10ug/ul层粘连蛋白在37℃下预包被4小时。分拣的细胞在增补有0.05ng/ml碱性成纤维细胞生长因子(bfgf，lifetechnologies)的stemspansfemii基本培养基(stemcelltechnologies)中培养。用于阳性对照的孔用600nmjak3抑制剂iv(emdmillipore)处理。对于筛选和剂量响应跟踪来说，将细胞以150个细胞/孔的的密度铺板。化合物添加细胞铺板的当天被当作第0天。化合物在第1天添加。对于筛选和剂量响应跟踪来说，将细胞在不进行培养基更换的条件下温浴直至第4天，并对板进行制备以用于成像。所有化合物被悬浮在二甲基亚砜(dmso，sigmaaldrich)中；在所有测定法中添加0.1％dmso作为阴性对照。参考文献beharry,a.w.,sandesara,p.b.,roberts,b.m.,ferreira,l.f.,senf,s.m.和judge,a.r.，(2014)，“hdac1激活foxo并且对于骨骼肌萎缩或既是足够的也是需要的”(hdac1activatesfoxoandisbothsufficientandrequiredforskeletalmuscleatrophy)，jcellsci127,1441-1453。bernet,j.d.,doles,j.d.,hall,j.k.,kellytanaka,k.,carter,t.a.和olwin,b.b.，(2014)，“p38mapk信号传导成为衰老小鼠的骨骼肌中干细胞自我更新的细胞自主的丧失的基础”(p38mapksignalingunderliesacell-autonomouslossofstemcellself-renewalinskeletalmuscleofagedmice)，natmed20,265-271。charville,g.w.,cheung,t.h.,yoo,b.,santos,p.j.,lee,g.k.,shrager,j.b.和rando,t.a.，((2015)，“人类肌肉干细胞的离体扩增和体内自我更新”(exvivoexpansionandinvivoself-renewalofhumanmusclestemcells)，stemcellreports5,621-632。palacios,d.,mozzetta,c,consalvi,s.,caretti,g.,saccone,v.,proserpio,v.,marquez,v.e.,valente,s.,mai,a.,forcales,s.v等，(2010)，“卫星细胞中tnf/p38α/多梳向pax7基因座的信号传导将炎症与肌肉再生的表观遗传学控制相联系”(tnf/p38alpha/polycombsignalingtopax7locusinsatellitecellslinksinflammationtotheepigeneticcontrolofmuscleregeneration)，cellstemcell7,455-469。price,f.d.,vonmaltzahn,j.,bentzinger,c.f.,dumont,n.a.,yin,h.,chang,n.c.,wilson,d.h.,frenette,j.和rudnicki,m.a.，(2014)，“jak-stat信号传导的抑制刺激成年卫星细胞功能”(inhibitionofjak-statsignalingstimulatesadultsatellitecellfunction)，natmed。rocheteau,p.,gayraud-morel,b.,siegl-cachedenier,i.,blasco,m.a.和tajbakhsh,s.，(2012)，“成年骨骼肌干细胞的亚群在细胞分裂后保留由的模板dna链”(asubpopulationofadultskeletalmusclestemcellsretainsalltemplatednastrandsaftercelldivision)，cell148,112-125。tierney,m.t.,aydogdu,t.,sala,d.,malecova,b.,gatto,s.,puri,p.l.,latella,l和sacco,a.，(2014)，“stat3信号传导控制卫星细胞扩增和骨骼肌修复”(stat3signalingcontrolssatellitecellexpansionandskeletalmusclerepair)，natmed20,1182-1186。troy,a.,cadwallader,a.b.,fedorov,y.,tyner,k.,tanaka,k.k.和olwin,b.b.，(2012)，“通过p38α/βmapk的par-复合物依赖性不对称激活获得的卫星细胞活化和自我更新的协调”(coordinationofsatellitecellactivationandself-renewalbypar-complex-dependentasymmetricactivationofp38alpha/betamapk)。cellstemcell11,541-553。在本说明书和实施例中认定的所有专利和其他出版物明确地为所有目的通过引用并入本文。提供这些出版物仅仅是因为它们的公开早于本申请的提交日期。就此而言，绝不应该被解释为承认本发明人无权凭借先有发明或出于任何其他原因在时间上早于这些公开。对于日期的所有陈述或对于这些文件内容的表述是基于本申请人可以获得的信息，并且不对所述日期或这些文件的内容的正确性构成任何承认。尽管在本文中已经详细描绘并描述了优选实施方式，但对于相关
技术领域：
的专业人员来说，显然可以做出各种不同的修改、添加、替换等而不背离本发明的精神，因此它们被认为是在权利要求书中所定义的本发明的范围之内。此外，尽管尚未指明，但本领域普通技术人员应该理解，本文中描述和说明的各种不同实施方式中的任一者可以被进一步修改，以并入在本文公开的任何其他实施方式中示出的特点。当前第1页12