合成2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛的方法与流程

本申请要求2016年5月12日提交的美国临时专利申请号62/335,583的优先权，将其通过引用以其全文并出于所有目的并入本文。

本文公开了合成2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(化合物(i))的方法以及用于此类方法的中间体。化合物(i)结合至血红蛋白，并增加其氧亲和力，且因此可用于治疗诸如镰形细胞病的疾病。

背景技术：

化合物(i)公开在国际公开号wo2013/102142的实施例17中。化合物(i)结合至血红蛋白，并增加其氧亲和力，且因此可用于治疗诸如镰形细胞病的疾病。

通常，一种化合物要适合作为治疗剂或治疗剂的一部分，该化合物的合成必须可适应大规模制造和分离。大规模制造和分离不应影响化合物的物理性质和纯度，也不应对配制的活性成分的成本或功效产生负面影响。因此，制造和分离的规模扩大可能需要大量努力才能实现这些目标。

技术实现要素：

化合物(i)已经通过某些以2,6-二羟基苯甲醛(化合物1)开始的方法合成，其中每个羟基部分用非分支直链烷基或烷氧基烷基(例如像甲基或甲氧基甲基)保护。在安装醛基后，使用各种羟基去保护方法合成用于合成或生产化合物(i)的化合物(1)。然而，使用的去保护方法导致化合物(1)发生非期望的聚合作用和分解反应-部分归因于用于羟基去保护的条件。非期望的副产物产生复杂混合物，降低化合物(i)收率，且需要大量的努力将化合物(i)纯化至可被接受为用作治疗剂的一部分的程度，因此使得以上方法对于化合物(i)的商业规模合成是不实际的。

本文提供了合成化合物(i)的方法：

该方法以抑制非期望的聚合作用和分解反应并实现化合物(i)的商业规模合成的方式采用保护基序列和温和反应条件以获得化合物(1)。

在一个方面，提供了一种合成化合物(1)的方法：

该方法包括：

步骤(i)：用酸处理具有式(2)的化合物：

其中每个r是-ch(ch2r¹)-or²或任选地被一个、两个或三个烷基取代的四氢吡喃-2-基，以提供化合物(1)，并且其中r¹是氢或烷基且r²是烷基；

步骤(ii)：任选地将化合物(1)转化为化合物(i)：

方式是通过使化合物(1)与具有式(3)的化合物在烷基化反应条件下反应：

其中lg是离去基团；和

步骤(iii)：任选地在40℃+/-5℃至55℃+/-5℃，优选地在45℃+/-5℃至55℃+/-5℃下从庚烷和甲基叔丁基醚结晶化合物(i)。

本文还提供一种用于合成化合物(i)的方法，该方法包括依次进行第一方面的步骤(i)和(ii)，包括本文所述方面1的实施方案和子实施方案，从而合成化合物(i)。本文还提供一种用于合成化合物(i)的方法，该方法包括依次进行第一方面的步骤(i)、(ii)和(iii)，包括本文所述方面1的实施方案和子实施方案，从而获得化合物(i)。

本文在第二方面提供了一种合成具有式(2)的化合物的方法：

该方法包括使具有式(4)的化合物甲酰化：

其中具有式(2)和式(4)的化合物中的每个r是-ch(ch2r¹)-or²(其中r¹是氢或烷基，且r²是烷基)或任选地被一个、两个或三个烷基取代的四氢吡喃-2-基，以提供以上具有式(2)的化合物。

本文在第三方面提供了一种合成具有式(4)的化合物的方法：

其中每个r是-ch(ch2r¹)-or²(其中r¹是氢或烷基，且r²是烷基)或任选地被一个、两个或三个烷基取代的四氢吡喃-2-基，该方法包括：

使化合物(5)：

在弱酸的存在下与具有式chr¹＝chor²(其中r¹是氢或烷基，且r²是烷基)的乙烯基醚或任选地被一个、两个或三个烷基取代的3,4-二氢-2h-吡喃反应，以提供以上具有式(4)的化合物。

本文在第四方面提供一种合成化合物(1)的方法：

其中每个r是-ch(ch2r¹)-or²(其中r¹是氢或烷基，且r²是烷基)或任选地被一个、两个或三个烷基取代的四氢吡喃-2-基，该方法包括：

步骤(a)：使化合物(5)：

在弱酸的存在下与具有式chr¹＝chor²(其中r¹是氢或烷基，且r²是烷基)的乙烯基醚或任选地被一个、两个或三个烷基取代的3,4-二氢-2h-吡喃反应，以提供具有式(4)的化合物：

其中每个r是-ch(ch2r¹)-or²(其中r¹是氢或烷基，且r²是烷基)或任选地被一个、两个或三个烷基取代的四氢吡喃-2-基；

步骤(b)；用甲酰化剂原位处理化合物(4)，以提供具有式(2)的化合物：

步骤(c)：用酸原位处理具有式(2)的化合物，以提供以上化合物(1)；

步骤(d)：任选地将化合物(1)转化为化合物(i)：

方式是通过使化合物(1)与具有式(3)的化合物反应

其中lg是烷基化反应条件下的离去基团；和

步骤(e)：任选地在40℃+/-5℃至55℃+/-5℃，优选地在45℃+/-5℃至55℃+/-5℃下从庚烷和甲基叔丁基醚结晶化合物(i)。

本文还提供一种合成化合物(i)的方法，该方法包括依次进行第四方面的步骤(a)、(b)和(c)或(b)和(c)，包括本文所述方面4的实施方案和子实施方案。本文还提供一种合成化合物(i)的方法，该方法包括依次进行第四方面的步骤(a)、(b)、(c)和(d)或(b)、(c)和(d)，包括本文所述方面4的实施方案和子实施方案。本文还提供一种合成化合物(i)的方法，该方法包括依次进行第四方面的步骤(a)、(b)、(c)、(d)和(e)或(b)、(c)和(d)和(e)，包括本文所述方面4的实施方案和子实施方案。在一个实施方案中，第一和第四方面还包括从如本文所述第七方面中提供的中间体化合物(6)合成化合物(3)。

本文在第五方面还提供了具有式(4)的化合物的中间体：

其中每个r是任选地被一个、两个或三个烷基取代的四氢吡喃-2-基。

在第六方面，提供具有式(2)的中间体：

其中每个r是-ch(ch2r¹)-or²(其中r¹是氢或烷基，且r²是烷基)或任选地被一个、两个或三个烷基取代的四氢吡喃-2-基。

在第七方面，提供了一种合成化合物(6)的方法：

该方法包括使具有下式的硼酸化合物：

其中r³和r⁴独立地为烷基或一起形成-(cr’r”)2，其中r’和r”独立地为烷基；与

其中x是卤基或三氟甲磺酸根，在钯催化剂和碱的存在下在有机/含水反应混合物中反应。化合物(6)可用于合成如本文所述的化合物(3)。

通过参考下文详细描述和实施例可更全面理解以上方面，详细描述和实施例旨在举例说明非限制性实施方案。

附图说明

图1是化合物(i)的结晶形式i的xrpd图。

图2是化合物(i)的结晶形式ii的xrpd图。

具体实施方式

除非另有说明，否则说明书和权利要求书中使用的下列术语是为了本申请的目的而定义的并且具有以下含义：

“烷基”意指一至六个碳原子的直链饱和一价烃基或三至六个碳原子的支链饱和一价烃基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基、戊基等。

“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可以发生但不一定发生，且该描述包括其中所述事件或情形发生的情况和其中它没有发生的情况。例如，“任选地从庚烷和甲基叔丁基乙基结晶化合物(i)”意指可以进行结晶但不是必须进行结晶。

如本文所用，“约”意指给定量或范围包括落入实验误差内的范围或量的偏差，除非另有说明。

如本文所用，与多晶型相关的“基本上纯的”是指％化合物如化合物(i)，其中按重量计至少70的化合物以给定的多晶型存在。例如，短语“化合物(i)是基本上纯的形式i或ii”是指化合物(i)的固态形式，其中按重量计至少70％的化合物(i)分别为形式i或形式ii。在一个实施方案中，按重量计至少80％的化合物(i)分别为形式i或形式ii。在另一个实施方案中，按重量计至少85％的化合物(i)分别为形式i或形式ii。在又另一个实施方案中，按重量计至少90％的化合物(i)分别为形式i或形式ii。在又另一个实施方案中，按重量计至少95％的化合物(i)分别为形式i或形式ii。在又另一个实施方案中，按重量计至少99％的化合物(i)分别为形式i或形式ii。

实施方案：

(a)在实施方案(a)中，第一方面的方法还包括使具有式(4)的化合物甲酰化：

其中每个r是-ch(ch2r¹)-or²(其中r¹是氢或烷基且r²是烷基)或r是任选地被一个、两个或三个烷基取代的四氢吡喃-2-基，以提供具有式(2)的化合物。

在实施方案(a)的第一子实施方案中，每个r是相同的。在第二子实施方案中，四氢吡喃-2-基部分未被取代。在实施方案(a)的第三子实施方案中，四氢吡喃-2-基部分被一个、两个或三个烷基取代。

(b)在实施方案(b)中，实施方案(a)的方法还包括使化合物(5)：

与具有式chr¹＝chor²的乙烯基醚(其中r¹是氢或烷基，且r²是烷基)或任选地被一个、两个或三个烷基取代的3,4-二氢-2h-吡喃，

在弱酸的存在下反应以提供具有式(4)的化合物：

其中每个r是-ch(ch2r¹)-or²(其中r¹是氢或烷基，且r²是烷基)或任选地被一个、两个或三个烷基取代的四氢吡喃-2-基。

在实施方案(b)的一个子实施方案中，3,4-二氢-2h-吡喃部分未被取代。在实施方案(b)的另一个子实施方案中，3,4-二氢-2h-吡喃部分被一个、两个或三个烷基取代。

(c)在实施方案(c)中，第一方面步骤(i)、第四方面步骤(c)、以及实施方案(a)和(b)的方法中用于移除r基团的酸是有机酸或无机酸。在实施方案(c)的第一子实施方案中，该酸是盐酸、硫酸、三氟乙酸、甲磺酸或乙磺酸。在实施方案(c)的第二子实施方案中，该酸是盐酸。在实施方案(c)的第三子实施方案中(包括实施方案(c)中所含的子实施方案和实施方案)，在小于约4、3、2或1的ph下进行反应。在实施方案(c)的第四子实施方案中(包括实施方案(c)中所含的子实施方案和实施方案)，在约1至约3的ph下进行反应。在实施方案(c)的第五子实施方案中(包括实施方案(c)中所含的子实施方案和实施方案)，在大于1的ph下进行反应。在实施方案(c)的第六子实施方案中(包括实施方案(c)中所含的子实施方案和实施方案)，在小于1的ph下进行反应。在实施方案(c)的第七子实施方案中(包括实施方案(c)中所含的子实施方案和实施方案)，用有机酸或无机酸原位处理化合物(2)以合成化合物(1)。在实施方案(c)的第八子实施方案中(包括实施方案(c)中所含的子实施方案和实施方案)，在有机溶剂如四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚或二噁烷中进行反应。在实施方案(c)的第九子实施方案中(包括实施方案(c)中所含的子实施方案和实施方案)，在有机溶剂如四氢呋喃中进行反应。在实施方案(c)的第十子实施方案中(包括实施方案(c)中所含的子实施方案和实施方案)，在小于30℃+/-5℃的温度下进行反应，优选地，在小于约20℃的温度下进行反应。在实施方案(c)的第十一子实施方案中(包括实施方案(c)中所含的子实施方案和实施方案)，在比先前合成途径更短的时间量内进行去保护。较短的去保护时间可减少如本文所述的中间体化合物(1)和/或(2)的聚合或去保护。

(d)在实施方案(d)中，第一方面和第四方面的方法、实施方案(a)、(b)和(c)及其中所含子实施方案中lg是氯、溴、甲苯磺酸根、甲磺酸根或三氟甲磺酸根。lg可优选地是氯。在实施方案(d)的第一子实施方案中，lg是氯并且反应是在非亲核有机碱(如吡啶、三甲胺、n-甲基-2-吡咯烷酮和二异丙基乙胺，在弱无机碱，如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯等的存在下)的存在下进行反应。在实施方案(d)的第二子实施方案中，弱无机碱是碳酸氢钠。在实施方案(d)的第三子实施方案中，lg是氯，且反应是在吡啶和弱无机碱(如碳酸氢钠)的存在下进行。在实施方案(d)的第四子实施方案和其中所含的子实施方案和实施方案中，反应是在n-甲基-2-吡咯烷酮中进行。在实施方案(d)的第五子实施方案中，lg是氯，且反应是在碳酸氢钠和催化量的nai的存在下在n-甲基-2-吡咯烷酮中进行。在实施方案(d)的第六子实施方案和实施方案(d)中所含的子实施方案中，反应是在40℃至50℃之间进行。在实施方案(d)的第七子实施方案和实施方案(d)中所含的子实施方案中，反应是在43℃至45℃之间进行。在实施方案(d)的第八子实施方案和实施方案(d)中所含的子实施方案中，反应完成后，用水处理反应混合物，然后在40℃至50℃，优选地40℃至46℃下接种化合物(i)形式i，得到呈基本上纯的形式i的化合物(i)，优选地按重量计化合物(i)是至少95％纯的形式i。

(e)在实施方案(e)中，第一方面的方法步骤(iii)、第四方面步骤(e)以及实施方案(a)、(b)、(c)和(d)和其中所含的子实施方案中，化合物(i)的结晶是在45℃+/-5℃至55℃+/-5℃或在45℃至55℃下进行，且溶剂是正庚烷和甲基叔丁基醚，以提供基本上纯的化合物(i)形式ii。在一个实施方案中，按重量计至少95％的化合物(i)是形式ii。在一个实施方案中，按重量计至少98％的化合物(i)是形式ii。在一个实施方案中，按重量计至少99％的化合物(i)是形式ii。

(f)在实施方案(f)中，第一、第二、第三、第四、第五和第六方面的方法、实施方案(a)-(e)以及其中所含的子实施方案中，每个r是-ch(ch3)-o-ch2ch3、-ch(c2h5)-o-ch2ch3。在(g)的一个子实施方案中，每个r是-ch(ch3)-o-ch2ch3。

(g)在实施方案(g)中，第一、第二、第三、第四、第五和第六方面的方法、实施方案(a)-(e)以及其中所含的子实施方案中，每个r是任选地被一个或两个甲基取代的四氢吡喃-2-基。在(g)的第一子实施方案中，r是四氢呋喃-2-基。在(g)的第二子实施方案中，每个r是被一个甲基取代的四氢吡喃-2-基。

(h)在实施方案(h)中，第三和第四方面的方法、实施方案(a)-(e)以及其中所含的子实施方案中，用于将化合物(5)转化为具有式(4)的化合物的酸是弱酸，诸如对甲苯磺酸或甲苯磺酸吡啶鎓。在实施方案(h)的第一子实施方案中，酸是甲苯磺酸吡啶鎓。

(i)在实施方案(i)中，第二方面和第四方面的方法步骤(b)、实施方案(a)-(i)以及其中所含的子实施方案中，甲酰化剂是n-buli和dmf或n-甲酰基吗啉。在实施方案(i)的第一子实施方案中，甲酰化剂是n-buli和dmf。在实施方案(i)的第二子实施方案中(包括实施方案(i)的第一子实施方案)，反应是在thf中进行。

(j)在实施方案(j)中，第七方面的方法中，钯催化剂是[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)或其二氯甲烷加合物。在实施方案(j)的第一子实施方案中，r³和r⁴一起形成-c(ch3)2-c(ch3)2-，且x是卤基。在实施方案(j)的第二子实施方案中(包括实施方案(j)的第一子实施方案)，r³和r⁴一起形成-c(ch3)2-c(ch3)2-，且x是氯。

(k)在实施方案(j)中，第五和第六方面的中间体中，每个r是-ch(ch3)-o-ch2ch3。

(l)在实施方案(l)中，第五和第六方面的中间体中，每个r是四氢吡喃-2-基。

化合物(i)的形式i可以通过在12.94°、15.82°、16.11°、16.74°、17.67°、25.19°、25.93°和26.48°±0.2°2θ中的一处或多处包含x-射线粉末衍射峰(cukα辐射)的xrpd图表征。在一个实施方案中，化合物(i)的形式i通过与图1基本上相似的x-射线粉末衍射图(cukα辐射)表征。在另一个实施方案中，化合物(i)的游离碱的形式i通过包含至少两个选自12.94°、15.82°、16.11°、16.74°、17.67°、25.19°、25.93°和26.48°(每个±0.2°2θ)的x-射线粉末衍射峰(cukα辐射)的xrpd图表征。在另一个实施方案中，化合物(i)的形式i通过包含至少三个选自12.94°、15.82°、16.11°、16.74°、17.67°、25.19°、25.93°和26.48°(每个±0.2°2θ)的x-射线粉末衍射峰(cukα辐射)的xrpd图表征。在另一个实施方案中，形式i通过包含如下文在表1中所列的1、2、3、4或更多个峰的xrpd图表征，该表列出化合物(i)的形式i的xrpd主峰的xrpd峰位置和相对强度。

表1：化合物(i)的形式i的xrpd峰。

化合物(i)的形式ii可通过在13.44°、14.43°、19.76°、23.97°±0.2°2θ中的一处或多处包含x-射线粉末衍射峰(cukα辐射)的xrpd图表征。在另一个实施方案中，化合物(i)的形式ii通过包含与图2基本上相似的x-射线粉末衍射图(cukα辐射)的xrpd图表征。在另一个实施方案中，化合物(i)的形式ii通过包含至少两个选自13.44°、14.43°、19.76°、23.97°2θ(每个±0.2°2θ)的x-射线粉末衍射峰(cukα辐射)的xrpd图表征。在另一个实施方案中，化合物(i)的形式ii通过包含至少三个选自13.44°、14.43°、19.76°、23.97°2θ(每个±0.2°2θ)的x-射线粉末衍射峰(cukα辐射)的xrpd图表征。在另一个实施方案中，化合物(i)的形式ii通过包含选自13.44°、14.43°、19.76°、23.97°2θ(每个±0.2°2θ)的x-射线粉末衍射峰(cukα辐射)的xrpd图表征。

在另一个实施方案中，形式ii通过下文在表2中所列的1、2、3、4或更多个峰表征，该表列出化合物(i)的形式ii的xrpd主峰的xrpd峰位置和相对强度。

表2：化合物(i)的形式ii的xrpd主峰。

本文所述的方法可用于以制造规模合成(例如，至少0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、2、3、4、5、10、20、25、50、100或更多kg量)合成化合物(i)。本文所述的方法可用于以较大规模合成(例如，至少0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、2、3、4、5、10、20、25、50、100或更多kg量)，这保留了化合物(i)的物理性质、纯度、功效、其组合或全部。

本文所述方法在化合物(i)合成期间出乎意料地减少化合物(1)聚合，且出乎意料地减少中间体聚合。在一个实施方案中，与如本文所述的先前合成途径相比，聚合可减少至少5％、10％、20％、25％、50％、75％、80％、90％、95％或更多。

本文所述方法在化合物(1)的合成(和分解)期间出乎意料地减少分解反应。与如本文所述的先前合成途径相比，分解反应可减少至少5％、10％、20％、25％、50％、75％、80％、90％、95％或更多。与如本文所述的先前合成途径相比，如本文所述的方法可使化合物(i)的最终产物的纯度增加至少5％、10％、20％、25％、50％、75％、80％、90％、95％、97％、99％或更多。

xrpd分析：

用panalyticalx’pert3x-射线粉末衍射仪收集xrpd图，该粉末衍射仪利用cukα辐射的入射光束(1.540598，1.544426kα2/kα1强度比：0.50，管设定为45kv，40ma)。以反射模式在3与40(°2θ)之间使用连续扫描模式，扫描速度为50s/步，且步长为0.0263(°2θ)。使用对称布拉格-布伦塔诺(bragg-brentano)几何配置衍射仪。数据收集使用4.3.0.161版和highscore3.0.0版。

实施例

实施例1

合成2,6-二羟基苯甲醛(化合物(1))

步骤1：

在惰性气体保护下，将四氢呋喃(700ml)添加至间苯二酚(170g，1.54mol，1当量)，然后添加甲苯磺酸吡啶鎓(3.9g，15.4mmol，0.01当量)、thf(65ml)，并将反应混合物冷却至0℃-5℃。在1-1.5h内，添加乙基乙烯基醚(444ml，4.63mol，3.0当量)，同时保持温度≤5℃。完成添加后，允许反应混合物在1.5h内达到室温。搅拌反应过夜，冷却至10℃-15℃，并添加510ml1/2饱和nahco3，同时将反应溶液维持在低于20℃。分离相。将有机相用425ml水洗涤一次，并用425ml12.5％nacl溶液洗涤一次，并蒸发，与thf共沸，得到呈透明无色至淡黄色油的双-eoe-保护的间苯二酚(401.2g，1.55mol，102％未校正)。

步骤2：

在惰性气体保护下将双-eoe-保护的间苯二酚(390g，实际：398.6g＝1.53mol，1当量，校正为100％转化)添加至6l玻璃容器，并添加thf(1170ml)。将反应混合物冷却至-10℃至-5℃，并添加n-buli(625ml，2.7m于庚烷中，1.687mol，1.1当量)。在-5℃至0℃下搅拌反应混合物30-40min，然后在-10℃至-5℃开始添加dmf(153.4ml，1.99mmol，1.3当量)。搅拌反应混合物，直到完成，然后用1nhcl/etoac淬灭。特别是，还发现，用eoe基团保护不仅产生较少副产物，而且显现增加甲酰化反应的速度，以提供2,6-双(1-乙氧基乙氧基)苯甲醛(化合物(2))。

处理混合物，进行相分离，并用mtbe水洗。水洗去除盐后，将有机相浓缩至纯油，得到呈黄色油的化合物(2)(几乎是定量的)。

用溶剂交换进行批量制备，且比其他已知用于合成化合物(i)的方法更快完成，纯度和收率更佳。去保护顺序允许原位使用化合物(2)。

步骤3：

向步骤2的反应溶液添加1nhcl(1755ml)，同时维持温度<20℃。用6mhcl将溶液ph调节为ph＝0.7-0.8。搅拌反应混合物16h。完成反应后，分离有机相，并添加1560ml甲基叔丁基醚。将有机相用1170ml1nhcl洗涤一次，用780ml1/2饱和nacl溶液洗涤一次，并用780ml水洗涤一次，然后浓缩至约280ml体积。向溶液添加780ml甲基叔丁基醚，并再次浓缩至280ml[温度<45℃，真空]。向浆液添加780ml乙腈，并在t<45℃下，在真空中将溶液浓缩至约280ml的最终体积。加热浆液，以使固体重新溶解。将溶液缓慢冷却至室温，并在60℃-65℃下接种，以引发产物结晶。将浆液冷却至-20℃至-15℃，并在此温度下搅拌1-2h。通过过滤分离产物，并用dcm(预先冷却至-20℃至-15℃)洗涤，并在氮气流下干燥，得到呈黄色固体的2,6-二羟基苯甲醛。产量：138.9g(1.00mol，65.6％)。

实施例1a

2,6-二羟基苯甲醛化合物(1)的替代合成

步骤1：

在合适反应器中，在氮气下，将四氢呋喃(207l)添加至间苯二酚(46kg，0.42kmol，1当量)，然后添加甲苯磺酸吡啶鎓(1.05kg，4.2mol，0.01当量)，并将反应混合物冷却至0℃-5℃。在1-1.5h内，添加乙基乙烯基醚(90.4kg，120.5l，125kmol，3.0当量)，同时维持温度≤5℃。完成添加后，允许反应混合物在1.5h内达到室温。将反应搅拌过夜，冷却至10℃-15℃，并添加138l4％nahco3水溶液，同时将反应溶液维持在低于20℃。分离相。将有机相用115l水洗涤一次，并用125.2kg12.5％nacl溶液洗涤一次。将有机层通过与thf共沸蒸馏来干燥至水含量值<0.05％(按重量计)，得到呈在thf中的溶液的双-eoe-保护的间苯二酚(106.2kg，0.42kmol)。超过先前报道的保护程序的优点是双-eoe-保护的间苯二酚产物无需作为纯产物分离。含产物的thf溶液可直接用于下一反应步骤，因此增加生产量并减少杂质形成。

步骤2：

在惰性气体保护下将双-eoe-保护的间苯二酚溶液(假设100％转化率)添加至合适的反应器。将反应混合物冷却至-10℃至-5℃，并添加n-buli(117.8kg，25％于庚烷中，1.1当量)。在-5℃至0℃下搅拌反应混合物30-40min，然后在-10℃至-5℃下添加dmf(39.7kg，0.54kmol，1.3当量)。搅拌反应混合物，直到完成，然后用hcl水溶液(1m，488.8kg)淬灭，得到2,6-双(1-乙氧基乙氧基)苯甲醛。超过先前报道的使用eoe保护基团的程序的优点是hcl淬灭的溶液可直接用于去保护步骤，且2,6-双(1-乙氧基乙氧基)苯甲醛无需作为纯油分离。

步骤3：

用hcl水溶液(6m，约95.9kg)将淬灭溶液的ph调节至<1，并在环境温度下搅拌反应混合物16h。完成反应后，分离有机相，并添加279.7kg甲基叔丁基醚。将有机相用1nhcl水溶液(299kg)洗涤一次，用12.5％nacl水溶液(205.8kg)洗涤一次，并用189kg水洗涤一次，然后浓缩至约69l的体积。向浆液添加164kg乙腈，并在t<45℃下在真空中将溶液浓缩至约69l。加热浆液，以使固体重新溶解。在60℃-65℃下给溶液接种，以引发产物结晶，并在8hr内缓慢冷却至室温。将浆液冷却至-20℃至-15℃，并在该温度下搅拌1-2h。通过过滤分离产物，并用dcm(50.3kg，预先冷却至-20℃至-15℃)洗涤，并在氮气流下干燥，得到呈黄色固体的2,6-二羟基苯甲醛。产量：37.8kg(0.27kmol，65.4％收率)。所述的从去保护到结晶错开的方法增加产物的生产量和完整性。

实施例2

合成3-(氯甲基)-2-(1-异丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶二盐酸盐

步骤1：

将合适尺寸的烧瓶用氮气吹扫，并填充(2氯吡啶-3-基)甲醇(1.0当量)、碳酸氢钠(3.0当量)、[1,1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(5mol％)、1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡唑(1.2当量)以及2-methf(17.4体积)和去离子水(5.2体积)的混合物。将所得溶液加热至70℃至75℃，并通过hplc监测转化。一旦反应完成，将反应混合物冷却至室温，用去离子水稀释，并分离相。用2nhcl(10体积)萃取有机层，并分离相。用mtbe洗涤水相。用6nnaoh将水相ph调节至8-9。将产物萃取到etoac中，用darcog-60处理30至60min，经mgso4干燥，通过过滤，并浓缩，得到呈棕色油的(2-(1-异丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲醇。

步骤2：

向适当配备的反应器填充(2-(1-异丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲醇盐酸盐(1当量)和纯净水。缓慢添加碳酸氢钠水溶液(8％nahco3)，以将溶液温度维持在17℃至25℃之间。添加完成后，在17℃至25℃之间搅拌反应混合物，并添加二氯甲烷，分离有机层。然后在大气条件下，在约40℃下蒸馏dcm溶液，并减少体积。向反应器添加dcm，并在20℃至30℃下搅拌反应器的内容物，直到形成澄清溶液。将反应器的内容物冷却至0℃至5℃，将亚硫酰氯缓慢填充入反应器，以维持温度≤5℃。在17℃至25℃下搅拌反应溶液。当反应完成时，将hcl(g)在1,4-二噁烷(约4n，0.8当量)中的溶液缓慢填充入反应器以将溶液温度维持在17℃与25℃之间。将产物3-(氯甲基)-2-(1-异丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶二盐酸盐过滤，用二氯甲烷洗涤并干燥。

实施例3

合成2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛形式i

向适当配备的反应器填充3-(氯甲基)-2-(1-异丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶二盐酸盐(1当量)、碘化钠(0.05当量)、碳酸氢钠(4当量)、1-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)和2,6-二羟基-苯甲醛(1至1.05当量)。将反应混合物缓慢加热至40℃至50℃，并搅拌直到完成反应。然后添加水，并将反应混合物冷却，维持在17℃至25℃。当添加水完成时，将反应混合物在17℃至25℃下搅拌，并缓慢冷却至0℃至5℃，并将所得固体通过过滤收集。先后用0℃至5℃2:1水/nmp溶液和0℃至5℃水洗涤固体。将固体过滤，并干燥，得到呈形式i的2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛或呈形式i形式i的2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛与nmp溶剂化物的混合物。

替代性合成：

向适当配备的反应器填充3-(氯甲基)-2-(1-异丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶二盐酸盐(1当量)、碘化钠(0.05当量)、碳酸氢钠(3至4当量)、1-甲基-2-吡咯烷酮(7当量，nmp)和2,6-二羟基苯甲醛(1.05当量)。将反应混合物加热至40℃至50℃，并搅拌直到完成反应。然后添加水(5当量)，同时将反应器内容物维持在40℃至46℃，并用2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛形式i给所得澄清溶液接种。添加额外水(5当量)，同时将反应器的内容物维持在40℃至50℃，将反应器内容物冷却至15℃至25℃，并在15℃至25℃下搅拌反应器内容物至少1小时。将固体收集，用1:2nmp:水洗涤两次，并用水洗涤两次，并干燥，得到2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛形式i，全无呈nmp溶剂化物的2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛。

实施例4

制备2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛形式ii

步骤1：

向具有惰性气氛的适当配备的反应器填充粗制2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(来自以上实施例3)和mtbe，并在17℃至25℃下搅拌内容物，直到实现溶解。使反应溶液通过0.45微米过滤器，并在约50℃下用真空蒸馏减少mtbe溶剂体积。将浓缩的溶液加热至55℃至60℃，以溶解任何结晶产物。当获得澄清溶液，将溶液冷却至50℃至55℃，并添加正庚烷。将在正庚烷浆液中的2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(例如，形式ii)晶种填入，并在50℃至55℃下搅拌溶液。将溶液冷却至45℃至50℃，并将正庚烷缓慢添加至反应器，同时将反应溶液温度维持在45℃至50℃。将反应溶液在45℃至50℃下搅拌，然后缓慢冷却至17℃至25℃。取样进行ftir分析，并在ftir分析确认2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛(形式ii)时视为结晶完成。然后将反应器的内容物冷却至0℃至5℃，并将固体分离，用冷正庚烷洗涤并干燥。