使用吲唑基苯甲酰胺衍生物治疗癌症的组合疗法的制作方法

本申请要求2016年5月18日提交的美国临时申请号62/338,370的优先权，其内容以其整体在此引入作为参考。
背景技术：
：本发明涉及用于治疗和/或预防与细胞增殖相关的疾病和/或病症，如癌症的组合疗法。相关技术的描述癌症的特征在于异常的细胞增殖。癌细胞表现出许多性质，该性质使其对宿主造成危险，通常包括侵入其他组织并诱导毛细血管向内生长的能力，这保证了该增殖的癌细胞具有足够的血液供应。癌细胞的标志是对正常细胞中调节细胞分裂的控制机制的异常反应，并继续分裂直到它们最终杀死宿主。血管发生是正常条件下高度调节的过程，然而许多疾病是由持续不受控制的血管发生驱动的。不受控制的血管发生可能直接引起特定疾病或加剧现有病理症状。例如，眼睛新生血管形成不仅是最常见的失明原因，而且是许多眼病的主要原因。此外，在一些现有情况下(例如关节炎)，新形成的毛细血管侵入关节并破坏软骨，或者在糖尿病的情况下，在视网膜中形成的新毛细血管侵入玻璃体，出血并导致失明。实体瘤的生长和转移也依赖于血管发生(folkman，j.，cancerresearch，46,467-473(1986)，folkman，j.，journalofthenationalcancerinstitute，82,4-6(1989))。已经表明，例如，扩大到大于2mm的肿瘤必须通过诱导新的毛细血管的生长而获得自己的血液供应。一旦这些新的血管被嵌入到肿瘤中，它们就提供了肿瘤细胞进入循环并转移到远端部位(如肝、肺或骨)的方式(weidner，n.等人，thenewenglandjournalofmedicine，324(1)，1-8(1991))。在不受控制的血管发生的情况下，旨在控制、阻止和/或抑制血管发生的治疗方法可能导致这些病症和疾病的消除或缓解。大多数化学治疗剂作用于被认为参与恶性表型发展的特定分子靶标。然而，信号传导途径的复杂网络调节细胞增殖，并且大多数恶性癌症由这些途径中的多种遗传异常促进。因此，作用于一个分子靶标的治疗剂不太可能完全有效地治愈患有癌症的患者。热休克蛋白90(hsp90)伴侣蛋白稳定超过200种不同的已知客户蛋白(clientprotein)，帮助它们在细胞中占据其正当位置时正确折叠。由于hsp90在成熟和维持对肿瘤细胞活力和生长至关重要的众多蛋白质中的关键作用，因此目前关注伴侣蛋白hsp90的抑制剂。针对所研究的肿瘤类型的可能的、相关的hsp90客户蛋白包括nsclc群体中的突变的stk11/lkb1(boudeau，j.等人biochem.j.370，849-857(2003))和nf1null(deraedt，t.等人cancercell20(3)，400–413(2011))和sclc群体中的dna甲基转移酶-1(yamaki，h.，等人jantibiot(tokyo)64(9)，635-44(2011))。肺癌是癌症死亡的主要原因，每年导致全球超过一百万人死亡。每年诊断出约120万新病例，且预后较差。肺腺癌是最常见的肺癌形式，平均5年生存率为15％，主要是因为晚期检测和缺乏晚期治疗。过去十年已经展示出治疗进展，但晚期患者的中位生存期仍然令人失望。小细胞肺癌(sclc)占所有肺癌的约15％。sclc患者的预后是破坏性的，并且在该肿瘤类型中不存在具有活性的生物学靶向治疗剂。大多数sclc肿瘤具有rb无效表型(wistubai，等人,semin.oncol.，28(2suppl4)，3-13(2001))。sclc患者已接受卡铂联合紫杉醇治疗，大多数反应在接受多达4个周期组合的sclc患者中观察到(thomas，p.等人,jclinoncol19，1320-1325(2001))。最初观察到顺铂或卡铂组合的缓解，但通常发生耐药性，导致更难以治疗的肿瘤。对于iii/iv期非小细胞肺癌(nsclc)，铂类联合化疗是目前的护理标准，但仍有很大的改进空间(azzoli，c.等人,j.oncol.pract.8(1)，63-66(2012))。在患有iv期nsclc的患者中，一线细胞毒性化学疗法应在疾病进展时停止或在疾病对治疗无反应的患者中四个周期后停止(azzolic.等人,jclinoncol27，6251-6266(2009))。技术实现要素：本发明者已发现本公开的hsp90抑制剂与卡铂和紫杉醇的组合可有效治疗癌症。在一方面，本发明提供在需要的受试者中治疗癌症的方法，该方法包括向受试者给药:a)hsp90抑制剂，其为4-(6,6-二甲基-4-氧代-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氢-吲唑-1-基)-2-(反-4-羟基-环己基氨基)-苯甲酰胺、甘氨酸反-4-({2-(氨基羰基)-5-[6,6-二甲基-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-1-基]苯基}氨基)环己基酯，或它们药学上可接受的盐，其中所述hsp90抑制剂的给药量为约50mg/m2至约150mg/m2；b)卡铂，其给药量足以导致靶标曲线下面积(auc)为约2至约7；和c)紫杉醇，其给药量为约100mg/m2至约225mg/m2。在另一方面，本发明提供在需要的受试者中治疗癌症的方法，该方法包括向受试者按照剂量日程表给药治疗有效量的:a)hsp90抑制剂，其为4-(6,6-二甲基-4-氧代-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氢-吲唑-1-基)-2-(反-4-羟基-环己基氨基)-苯甲酰胺、甘氨酸反-4-({2-(氨基羰基)-5-[6,6-二甲基-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-1-基]苯基}氨基)环己基酯，或它们药学上可接受的盐；b)卡铂；和c)紫杉醇,其中所述剂量日程表包括四或六个28天的治疗周期，且其中:(i)在每个28天的治疗周期中所述hsp90抑制剂隔日给药，即，每隔一天，持续至少21天；且(ii)卡铂和紫杉醇每21±2天给药，从第一个28天治疗周期的第2天或第4天开始。在该方面一个实施方案中，hsp90抑制剂的给药量为约50mg/m2至约150mg/m2；卡铂的给药量足以导致靶标曲线下面积(auc)为约2至约7；和紫杉醇的给药量为约100mg/m2至约225mg/m2。附图简述图1为显示本发明的给药日程表的图。发明详述在描述所公开的方法之前，应当理解，本文描述的方面不限于具体实施方案或组合物，并且因此当然可以变化。还应当理解，本文使用的术语仅用于描述特定方面，除非本文特别定义，不旨在限制。在整个说明书中，除非上下文另有要求，否则词语“包含(comprise)”和“包括(include)”和其变体(例如，“包含(comprises或comprising)”、“包括(includes或including)”)将被理解为暗示包含所陈述的组分、特征、元素或步骤或组分、特征、元素或步骤的组，但不排除任何其他整数或步骤或整数或步骤的组。如说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数指示物，除非上下文另有明确规定。术语“药物组合物”以其最广泛的含义使用，包括含有至少一种活性物质和任选的载体、辅料、成分等的所有药学上可适用的组合物。术语“药物组合物”还包括含有以衍生物或前药的形式的活性物质的组合物，例如药学上可接受的盐和酯。用于不同给药途径的药物组合物的制备属于药物化学领域技术人员的能力范围。鉴于本公开，本文描述的方法可以由本领域普通技术人员设置以满足期望的需要。通常，所公开的方法提供癌症治疗的改进。令人惊讶的是，发明人发现本公开的方法在治疗癌症方面更有效。例如，当使用本公开的方法治疗患有nsclc的患者时，在可评估的患者中(n＝18；具有recist(实体肿瘤中的响应评估标准，通常通过ct扫描或mri测量)，39％患者具有部分缓解率并且56％的患者病情稳定，相反，当nsclc患者仅接受卡铂和紫杉醇治疗而不接受snx-5422时，约25％的患者有部分缓解率，24％的患者病情稳定。此外，对于可评估的患者，67％接受本公开方法治疗的患者进入了维持期，而仅接受卡铂和紫杉醇治疗的患者中只有57％进入了维持期。对于可评估的患者(n＝17；使用principalinvestigator评估)，中位无进展生存期估计值实测为7.1个月，而仅接受卡铂和紫杉醇治疗的nsclc患者仅为5.8个月。本发明的方法特别用于治疗肺癌、食管癌、卵巢癌、头颈癌、间皮瘤、黑素瘤、睾丸癌、胃癌、膀胱癌、子宫癌、结肠癌、前列腺癌、肾细胞癌、胰腺癌和神经内分泌癌。在一些实施方案中，本公开的方法用于治疗肺癌。在其它实施方案中，本公开的方法用于治疗非小细胞肺癌(nsclc)。在本发明一些实施方案中，需要的受试者为人受试者或患者。在一些实施方案中所述受试者，例如人，之前已用抗癌疗法(例如，外科手术、化疗、放射治疗、激素治疗和免疫治疗)治疗。在一些其它实施方案中所述受试者之前未用抗癌疗法治疗。本发明的方法需要hsp90抑制剂或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述hsp90抑制剂为4-(6,6-二甲基-4-氧代-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氢-吲唑-1-基)-2-(反-4-羟基-环己基氨基)-苯甲酰胺:或其药学上可接受的盐。snx-2112的合成和表征数据描述于美国专利号7,358,370，其以其整体在此引入作为参考。在一些实施方案中，所述hsp90抑制剂为甘氨酸反-4-({2-(氨基羰基)-5-[6,6-二甲基-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-1-基]苯基}氨基)环己基酯:或其药学上可接受的盐。snx-5422的合成和表征数据描述于美国专利号7,358,370，其以其整体在此引入作为参考。在本发明的方法中hsp90抑制剂的给药量为约50mg/m2至约150mg/m2、或约50mg/m2至约100mg/m2、或约75mg/m2至约100mg/m2。在一个实施方案中，所述hsp90抑制剂的给药量从约50mg/m2逐渐增加至约100mg/m2。在另一实施方案中，所述hsp90抑制剂的给药量为约100mg/m2。在另一实施方案中，所述hsp90抑制剂的给药量为约75mg/m2。在另一实施方案中，所述hsp90抑制剂的给药量为约50mg/m2。在本发明的方法中，卡铂的给药量足以导致靶标曲线下面积(auc)为约2至约7，在一些实施方案中，卡铂的给药量足以导致靶标曲线下面积(auc)为约3至约6，或靶标auc为约3至约5，或靶标auc为约4至约5，或靶标auc为约5。auc基于calvert公式和肾小球滤过率(gfr)的实际测量值计算：calvert公式：总卡铂剂量(mg)＝(靶标auc)x(gfr+25)最大卡铂剂量(mg)＝靶标auc(mg·min/ml)x(150ml/min)最大剂量基于gfr估计值，对于肾功能正常的患者，其上限为125ml/min。例如，对于靶标auc＝6，最大剂量为6x150＝900mg对于靶标auc＝5，最大剂量为5x150＝750mg对于靶标auc＝4，最大剂量为4x150＝600mg在本发明的方法中，紫杉醇的给药量为约150mg/m2至约225mg/m2、或约150mg/m2至约200mg/m2、或约160mg/m2至约200mg/m2、或约160mg/m2至约190mg/m2、或约160mg/m2至约180mg/m2、或约170mg/m2至约180mg/m2、或约172mg/m2至约177mg/m2。在一些实施方案中，紫杉醇的给药量为约175mg/m2。在本发明的方法的非限制性实施方案的一个实例中，hsp90抑制剂的给药量为约100mg/m2；卡铂的给药量足以导致靶标曲线下面积(auc)为约5；且紫杉醇的给药量为约170mg/m2至约180mg/m2。在本公开的一些方法中，hsp90抑制剂、卡铂和紫杉醇可以在本公开的方法中同时、分开或依次施用。此外，在第一个28天周期后，可以从治疗方案中去除卡铂或紫杉醇，使得在如本文所述的预定时间仅施用紫杉醇或卡铂中的一种。在本公开的其它方法中，hsp90抑制剂、卡铂和紫杉醇根据剂量日程表给药。在一个实施方案中，所述剂量日程表包括四或六个28天的治疗周期，且其中:(i)在每个28天的治疗周期中hsp90抑制剂隔日给药至少21天；且(ii)卡铂和紫杉醇每21±2天给药，从第一个28天治疗周期的第2天或第4天开始。在一个实施方案中，所述剂量日程表包括四个28天的治疗周期。在另一实施方案中，所述剂量日程表包括六个28天的治疗周期。在某些实施方案中，在各28天的治疗周期中所述hsp90抑制剂隔日给药历经21、22、23、24、25、26、或27天的期间，特别是持续21天，卡铂和紫杉醇可从第一个28天治疗周期的第2天开始给药。在另一实施方案中，卡铂和紫杉醇可从第一个28天治疗周期的第4天开始给药。在某些实施方案中，紫杉醇和卡铂在预定的一天分开施用，以每种化合物的连续单剂量。例如，紫杉醇可以在2、3或4小时的时间内给药，然后在30分钟、60分钟或120分钟的时间内给予卡铂。或者，卡铂可以在30分钟、60分钟或120分钟的时间内给药，然后在2、3或4小时的时间内给予紫杉醇。在其他实施方案中，紫杉醇和卡铂在预定的一天分开施用，作为每种化合物的连续多剂量。例如，紫杉醇可以在1小时内给药，然后在30分钟内给予卡铂，接着在1小时内给予紫杉醇，然后在30分钟内再给药紫杉醇。紫杉醇和卡铂的给药顺序可以颠倒。在其他实施方案中，紫杉醇和卡铂可以作为单剂量的两种化合物在预定的一天一起施用。例如，紫杉醇和卡铂可组合且在2、3、4、或5小时内同时给药。该剂量日程表可进一步包括一个或多个28天的维持周期。在一个实施方案中，所述28天的维持周期包括在各28天的维持周期中隔日给药hsp90抑制剂至少21天。在各28天的维持周期中所述hsp90抑制剂的给药量为约50mg/m2至约150mg/m2、或约50mg/m2至约100mg/m2、或约75mg/m2至约100mg/m2、或约100mg/m2。药物组合物在一些实施方案中，该方法包括给药在具有至少一种药学上可接受的载体、溶剂、辅料或稀释剂的药物组合物中的hsp90抑制剂。本文所述的hsp90抑制剂可以在含有常规无毒的药学上可接受的载体、辅料和媒介物的剂量单位制剂中以口服、局部、肠胃外、吸入或喷雾或直肠给药。本文所用术语肠胃外包括经皮、皮下、血管内(例如静脉内)、肌内或鞘内注射或输注技术等。本文所述的药物组合物可为适合于口服使用的形式，例如片剂、含片剂、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散的粉末或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊或糖浆或酏剂。用于口服使用的组合物可以根据本领域已知的用于制备药物组合物的方法制备，并且该组合物可以包含选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的一种或多种试剂以提供药学上精致和适口的制剂。片剂含有与适于制造片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶，和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的，也可以通过已知技术进行包衣。在一些情况下，这样的包衣可以通过已知技术来制备，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在更长的时间内提供持续的作用。例如，可以使用延时材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制剂也可以呈现为硬明胶胶囊，其中所述活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或作为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质，例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。用于口服使用的制剂也可以呈现为锭剂。水性混悬液含有与适用于制备水性混悬液的赋形剂混合的活性物质。这种赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂或烯烃氧化物与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七碳乙氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性悬浮液还可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。肠胃外给药的制剂可以是水性或非水性等渗无菌注射溶液或悬浮液的形式。这些溶液和混悬液可以由具有一种或多种所提及用于口服给药制剂的载体或稀释剂的无菌粉末或颗粒制备。可将所述化合物溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化钠和/或各种缓冲液中。其他辅料和给药方式在制药领域中是广泛已知的。实施例通过以下实施例进一步说明本发明的方法，所述实施例不应解释为将本发明的范围或精神限制于其中所述的具体步骤。实施例1从第1天开始，snx-5422每隔一天给药一次，持续21天(11个剂量)，然后是7天无药物期。从snx-5422周期1的第2天开始，患者每21天接受一次卡铂和紫杉醇。紫杉醇(175mg/m2)静脉内给予超过3小时，然后静脉内给予卡铂(auc5)30-60分钟。在snx-5422的3个周期期间共施用4个疗程的紫杉醇和卡铂。在snx-5422的后续周期(周期4)期间，可以施用两个另外的任选疗程(例如，最多6个疗程)。卡铂和紫杉醇与snx-5422不在同一天给药，并且所进行的给药方案在图1中公开。实施例2治疗周期从第1天开始，snx-5422在癌症患者中每隔一天给药一次，持续21天。所执行的给药方案在图1中公开。snx-5422剂量如下递增。表1.snx-5422剂量递增时间表剂量水平snx-5422剂量(qod)150mg/m2p.o.275mg/m2p.o.3100mg/m2p.o.增加snx-5422的剂量直至观察到剂量限制性毒性(dlt)，并鉴定与卡铂和紫杉醇组合给予的snx-5422的最大耐受剂量(mtd)。剂量递增不超过每隔一天(qod)100mg/m2的剂量水平，这是先前建立的snx-5422的单一药剂mtd。dlt定义为不良事件(ae)或不良事件常用术语标准(ctcae版本4.03)的实验室异常。患者每21天接受卡铂和紫杉醇治疗一次，持续4个疗程，最多可接受6个疗程。在snx-5422的前3个周期内给予4个疗程的卡铂和紫杉醇，在第4个周期中的任选2个疗程如图1所示。如表2所示给予紫杉醇和卡铂：表2.紫杉醇和卡铂剂量时间表*snx-5422从每个周期的第1天开始给药。**优选在第2周期的第14天或第18天，以及第3周期的第8天或第12天，以避免在与snx-5422同一天给予卡铂和紫杉醇。^卡铂/紫杉醇加snx-5422的额外疗程选择卡铂和紫杉醇的这些给药日，以便在早期开始给药化疗且在snx-5422给药后进行。在一个实施方案中，如果由于环境，化学疗法的给药与snx-5422给药同时进行，snx-5422剂量可以保持且在化疗后第二天恢复。紫杉醇(175mg/m2)将静脉内给予3小时，然后静脉内给予卡铂(auc5)30-60分钟。使用改良的calvert公式如下计算卡铂剂量：总剂量(mg)＝(靶标auc)x(肌酸肝清除率+25)＝5x(cl肌酸肝+25)。其中:·卡铂靶标auc＝5mg/mlxmin；·肌酐清除率可以使用如下cockroft-gault公式(cockroftdw，gaultmh.predictionofcreatinineclearancefromserumcreatinine.nephron16(1):31-41(1976))测量或估算：cl肌酸肝＝(140-年龄)x体重[x0.85，如果是女性])/72x肌酸肝，其中年龄以年为单位，体重以kg计，肌酸酐以mg/dl计。·给予的卡铂最大剂量(auc＝5)不超过750毫克。维持周期用snx-5422加紫杉醇和卡铂治疗的具有至少稳定病情的患者接受维持治疗，其在28天中的21天使用100mg/m2snx-5422qod。根据类型、关系和严重程度，在维持部分出现毒性的患者接受减少剂量的75或87.5mg/m2的snx-5422。实施例3具有晚期nsclc(egfr野生型或非致敏突变，alk野生型)或广泛分期sclc且进行高达一个之前(priorline)化疗的合格患者，根据实施例2给予snx-5422、卡铂和紫杉醇。例如，患者接受紫杉醇(175mg/m2)和卡铂(auc5)q3w最多4个疗程，和snx-5422qod(起始于50mg/m2)，28天中的21天，在组合期间具有标准3+3剂量递增规则，接着是snx-5422(100mg/m2qod)单一疗法，用于维持直至疾病进展。对于该组合，snx-5422最大耐受剂量测定为100mg/m2，且具有一次3级dlt腹泻。在≥2分可能与该组合相关的不良事件为腹泻、恶心、疲劳、中性粒细胞减少、脱发，大多数为1或2级，除了3级中性粒细胞减少(2)、腹泻(2)和恶心(1)。在可评估客观反应的18名nsclc患者中，7名患者(39％)具有部分缓解，10名患者(56％)表现出稳定的病情。在3名sclc患者中，2名患者(67％)表现出稳定的病情，1名患者(33％)具有部分缓解。此外，仅接受4个疗程(即，4个28天治疗周期)的snx-5422、卡铂和紫杉醇的9个患者中的6个(67％)进展到维持周期。相比之下，当患有iiib/iv期nsclc的患者仅接受卡铂和紫杉醇治疗而不接受snx-5422时，约25％的患者具有部分缓解率，24％患者表现出稳定的病情作为最佳反应；并且只有57％的患者完成4个疗程的化学疗法(socinskima等人jclinoncol.20(5):1335-43(2002))。应当理解，本文描述的实施例和实施方案仅用于说明目的，并且可以建议本领域技术人员对其进行各种修改或改变，并且将其并入本申请的精神和范围以及所附权利要求的范围内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请均出于所有目的通过引用并入本文。当前第1页12