专利名称：盐酸伊托必利的制备方法
技术领域：
本发明属于制药技术领域，具体而言，本发明涉及一种盐酸伊托必利(ItoprideHydrochloride)的制备方法。
背景技术：
盐酸伊托必利(Itopride Hydrochloride)为甲氧基苯甲酰胺类药物，是N-[4-[2-( 二甲氨基)乙氧基]苄基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺的盐酸盐，其结构式如下:
权利要求
1.一种盐酸伊托必利的制备方法，其特征在于，所述方法包括使N，N-二甲氨基乙氧基苯胺与3，4- 二甲氧基苯甲酰氯在二氯甲烷中进行酰胺化反应的步骤。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括采用氯化氢异丙醇溶液与N-[4-[2-( 二甲氨基)乙氧基]苄基]_3，4-二甲氧基苯甲酰胺反应成盐。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括下述步骤: 1)在二氯甲烷中，使N，N-二甲氨基乙氧基苯胺与3，4- 二甲氧基苯甲酰氯反应，反应完成后，加入稀盐酸，搅拌，分液； 2)取经步骤I)分液后的上层水相，过滤，调节滤液pH至7.5 8，0.5 I小时后再调节PH至10 11，过滤得到N- [4- [2- ( 二甲氨基)乙氧基]苄基]_3，4- 二甲氧基苯甲酰胺； 3)将经步骤2)得到的N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基]_3，4-二甲氧基苯甲酰胺溶解于乙醇中，加入氯化氢异丙醇溶液，过滤得到盐酸伊托必利。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括将经步骤3)得到的盐酸伊托必利进一步纯化的步骤:· 4)将经步骤3)得到的盐酸伊托必利溶于乙醇中，加入活性炭回流脱色，之后加入乙酸乙酯，冷却结晶，过滤，洗涤后干燥。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤I)包括: 在25 30°C温度下，使分别溶于二氯甲烷的N，N- 二甲氨基乙氧基苯胺与3，4- 二甲氧基苯甲酰氯反应2 4个小时，反应完成后，加入质量分数为1.8%的盐酸，搅拌0.5 I小时后分液； 优选地，在N，N- 二甲氨基乙氧基苯胺的二氯甲烷溶液中N，N- 二甲氨基乙氧基苯胺与二氯甲烷的质量体积比是I千克:5.826升；在3，4_ 二甲氧基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液中，3，4- 二甲氧基苯甲酰氯与二氯甲烷的质量体积比是I千克:8.875升，N，N- 二甲氨基乙氧基苯胺与3，4_ 二甲氧基苯甲酰氯的质量比为1: 1.313。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)包括: 取经步骤I)分液后的上层水相过滤，使用10 50重量％、优选20重量％的氢氧化钠水溶液调节滤液PH至8，缓慢搅析晶I小时后再调节pH至10 11，过滤得到N- [4- [2- ( 二甲氨基)乙氧基]苄基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)包括: 将经步骤2)得到的N-[4-[2-( 二甲氨基)乙氧基]苄基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺加热溶解于乙醇中，加入10 30体积％、优选30体积％的氯化氢异丙醇溶液，从而使N-[4-[2-( 二甲氨基)乙氧基]苄基]_3，4-二甲氧基苯甲酰胺成盐，过滤得到盐酸伊托必利粗品； 优选地，加入的氯化氢的总摩尔量与N-[4-[2-( 二甲氨基)乙氧基]苄基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺摩尔量的比为1.5 3: I。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)包括: 将经步骤3)得到的盐酸伊托必利粗品加热溶解于乙醇中，加入粗品重量2%的活性炭回流脱色，55 78°C下热过滤后，保持该温度加入不低于55°C的乙酸乙酯，然后冷却至0 5°C结晶，过滤，然后用0 5°C的乙醇和乙酸乙酯的混合液洗涤，干燥后得到盐酸伊托必利。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述乙醇和乙酸乙酯的混合液中乙醇和乙酸乙酯的体积比为1:1·。
全文摘要
本发明提供了一种盐酸伊托必利的制备方法，所述方法包括使N，N-二甲氨基乙氧基苯胺与3，4-二甲氧基苯甲酰氯在二氯甲烷中进行酰胺化反应的步骤。此外，本发明的方法还包括采用氯化氢异丙醇溶液与伊托必利原型物反应成盐。盐酸伊托必利的制备方法用二氯甲烷代替甲苯，避免了甲苯带来的危害；并且由于没有在成盐过程中引入水，从而能够减少损耗、增加产物收率，并进一步去除了杂质，提高了最终产物的质量。
文档编号C07C231/12GK103073446SQ20111032914
公开日2013年5月1日 申请日期2011年10月26日 优先权日2011年10月26日
发明者王逸英, 刘智慧, 向以东, 肖鸿 申请人:珠海保税区丽珠合成制药有限公司, 珠海保税区丽达药业有限公司