本申请要求享有医学博士威克多a.莱文在2016年3月24日提交的题为“使用依氟鸟氨酸及其类似物和衍生物来治疗包括胶质瘤的癌症的组合物和方法”的美国临时专利申请序号62/312,623的权益，所述美国临时专利申请序号62/312,623的内容通过引用并入本文。
本发明涉及使用依氟鸟氨酸及其类似物和衍生物来治疗包括胶质瘤的癌症的组合物和方法。
背景技术：
胶质瘤是最常见和最严重的脑肿瘤之一。胶质瘤按细胞类型、级别和位置分类。胶质瘤通常根据特定类型的细胞命名,它们与所述特定类型的细胞共享组织学特征。这些特定类型的细胞不一定是胶质瘤起源的细胞类型。胶质瘤的主要类型是：室管膜瘤(室管膜细胞)，星形细胞瘤(星形胶质细胞)，少突胶质瘤(少突胶质细胞)，脑干胶质瘤(脑干)，视神经胶质瘤(视神经内或周围的细胞)和混合胶质瘤(来自不同类型的胶质细胞的细胞)。根据其级别进一步表征胶质瘤，通常根据who分类说明。i级是疾病发展最早期、预后最好的最低级别，i级胶质瘤通常被认为是良性的。who分类的ii级是下一个最低级别。ii级胶质瘤高分化，而非间变性的(anaplastic)。尽管这些趋向于表现出良性趋势并且可能与有利的预后相关，但是它们具有复发和级别增加的倾向，并且因此在严重程度上随着时间的推移而增加。who分类中的高级别胶质瘤，iii级和iv级是未分化或间变性的，但明显是恶性的。这些级别的预后最差。胶质瘤也可以根据它们的位置进行分类，特别是它们是否在大脑的膜，即小脑幕上方或下方。小脑幕将大脑与小脑分开。幕上胶质瘤在成人中更常见，而幕下胶质瘤在儿童中更常见。某些类型的胶质瘤，例如室管膜下瘤或幼年型毛细胞性星形细胞瘤(jpa)往往是非侵入性的或较小侵入性的。
胶质瘤的症状通常取决于中枢神经系统的哪个部分受到影响。大脑中的胶质瘤由于肿瘤生长可引起头痛，呕吐，癫痫发作，局灶性无力，新记忆形成问题，言语问题以及颅神经障碍。视神经胶质瘤可引起视力障碍或视力丧失。脊髓胶质瘤可引起四肢中的一个或多个的疼痛，虚弱或麻木。通常，胶质瘤不会通过血流转移，但可以通过脑脊液传播并导致在脊髓中的向下转移。
胶质瘤的确切原因尚不清楚。某些遗传性遗传病，如1型或2型神经纤维瘤病或结节性硬化症，可能导致其发展。许多原癌基因可能参与胶质瘤的发生和发展。许多胶质瘤都感染有可以加速其发展的巨细胞病毒。dna修复基因ercc1，ercc2(xpd)和xrcc1的种系(遗传)多态性可增加胶质瘤的风险。这表明dna损伤的改变或缺陷修复可以促成胶质瘤的形成。过量的dna损伤可以通过跨损伤合成产生突变。此外，不完整的dna修复可以引起表观遗传改变或表观突变。这种突变和表观突变可以为细胞提供增殖优势，然后通过自然选择过程可以导致癌症进展。dna修复基因的表观遗传抑制通常在发展为散发性胶质母细胞瘤时发现。例如，在大部分胶质母细胞瘤中观察到dna修复基因mgmt启动子的甲基化。此外，在一些胶质母细胞瘤中，由于另一种类型的表观遗传改变，mgmt蛋白缺乏。由于抑制mgmt信使rna产生mgmt蛋白的能力的微rna水平增加，mgmt蛋白表达也可能降低。已经发现，在没有甲基化mgmt启动子的胶质母细胞瘤中，微rnamir-181d的水平与mgmt的蛋白质表达呈负相关，并且mir-181d的直接靶标是mgmtmrna3'utr。在许多胶质瘤中发现了另一种dna修复蛋白，ercc1，表达的表观遗传降低；在某些情况下，降低是由于ercc1蛋白表达降低或缺失。在其他情况下，降低是由于ercc1启动子的甲基化。在少数情况下，降低可能是由于影响ercc1表达的微rna的表观遗传改变。当dna修复基因的表达降低时，dna损伤可以在细胞中以增加的水平积累。在胶质瘤中，突变经常发生在异柠檬酸脱氢酶基因idh1和idh2中。这些突变可能导致产生过量的代谢中间体2-羟基戊二酸，其与关键酶中的催化位点结合，所述关键酶对于改变组蛋白和dna启动子甲基化是重要的。这可能导致dnacpg岛甲基化表型(cimp)，其可引起启动子高甲基化和伴随的肿瘤抑制基因沉默，例如dna修复基因mgmt和ercc1。另外，idh1和idh2的突变可能导致氧化应激增加，从而引发对dna的氧化损伤增加。
几种获得性基因突变常见于胶质瘤，包括p53和pten的突变；编码pten的基因也可能丢失。这些突变可导致egfr的过表达。然而，与胶质瘤相关的超突变不仅限于特定位置。
高级别胶质瘤是高度血管瘤，有渗透倾向。它们具有广泛的坏死和缺氧区域。通常，肿瘤生长导致肿瘤附近的血脑屏障破坏。通常，即使在完全手术切除后，高级别胶质瘤几乎总是会复发，因此通常被称为大脑复发性癌症。相比之下，低级别胶质瘤通常生长相对缓慢，无需积极治疗即可随踪，除非它们生长或引起症状。
胶质瘤的治疗取决于位置、细胞类型和恶性级别。经常采用组合方法，包括手术切除，放射疗法和化学疗法。经常使用的一种治疗剂是替莫唑胺，其可以穿过血脑屏障并且经常用于治疗较高级别的胶质瘤。还经常使用血管生成阻滞剂贝伐单抗，其为一种单克隆抗体。然而，越来越多的证据表明替莫唑胺的使用本身可能诱导突变并使相当一部分患者的预后恶化(b.e.johnsonetal.,"mutationalanalysisrevealstheoriginandtherapy-drivenevolutionofrecurrentglioma,"science343:189-193(2014),通过引用并入本文)。在计划胶质瘤治疗过程中，必须考虑替莫唑胺的潜在致突变作用。
胶质瘤很少可以治愈。高级别胶质瘤患者的预后通常较差，对老年患者尤其如此。在每年诊断出患有恶性胶质瘤的10,000名美国人中，基于cbtrus(表23，2015年版)，大约57％的人在诊断后一年存活，41％在两年后存活，在五年时仅31％存活。具有间变性星形细胞瘤的患者在两年时约为44％，在五年时为28％。多形性胶质母细胞瘤的预后较差，诊断后一年生存率为37％，两年生存率为15％。对于低级别胶质瘤，预后某种程度更为乐观，但考虑到年龄时,即使这些患者，其死亡率也远高于一般人群。
因此，非常需要改善胶质瘤的治疗方法。此外，特别需要提供能够避免或抵消常用的抗肿瘤药物如替莫唑胺的潜在致突变作用的治疗方法。如下所述，本发明提供的治疗原理通常也可用于恶性肿瘤，因为癌症的特征通常在于肿瘤细胞的突变。
技术实现要素：
本发明提供了治疗胶质瘤的新治疗方法。
本发明的一个方面是治疗胶质瘤的方法，其包括给予患有胶质瘤的受试者治疗有效量的依氟鸟氨酸或其衍生物或类似物以降低胶质瘤突变率，从而降低胶质瘤进展的步骤。通常，胶质瘤是whoi级，ii级，iii级或iv级胶质瘤。在一个替代方案中，胶质瘤选自由间变性胶质瘤，间变性少突胶质瘤和混合性间变性少枝星形细胞瘤构成的组。莱文在美国专利号6,553,351中公开了使用依氟鸟氨酸。
在一个替代方案中，依氟鸟氨酸或其衍生物或类似物是依氟鸟氨酸，例如是d-依氟鸟氨酸和l-依氟鸟氨酸的外消旋混合物，d-依氟鸟氨酸或l-依氟鸟氨酸。在另一个替代方案中，依氟鸟氨酸或其衍生物或类似物是依氟鸟氨酸的衍生物或类似物。
通常，伴随着烷化剂的给予，依氟鸟氨酸或其衍生物或类似物降低胶质瘤的突变速率。所述烷化剂可以是替莫唑胺或另一种常规使用的烷化剂。所有烷化剂在某种程度上都具有致突变性。
依氟鸟氨酸或其衍生物或类似物可以口服或注射给药。
在一个替代方案中，胶质瘤预先用放射疗法和烷化剂辅助疗法治疗，并且是复发性/难治性间变性胶质瘤。放射治疗的使用对于胶质瘤是常规的(m.d.pradosetal.,"phaseiiitrialofacceleratedhyperfractionationwithorwithoutdifluromethylornithine(dfmo)versusstandardfractionatedradiotherapywithorwithoutdfmofornewlydiagnosedpatientswithglioblastomamultiforme,"int.j.rad.oncol.biol.phys.49:71-77(2001))。
胶质瘤可以在选自由idh1，idh2，tp53，pten和atrx构成的组的一种或多种基因中具有突变。胶质瘤可具有用于mgmt甲基化的启动子。可以治疗的一种形式的胶质瘤是星形细胞瘤。
依氟鸟氨酸或其衍生物或类似物可与治疗有效量的一种或多种用于治疗胶质瘤的常规抗肿瘤剂一起给药。一种或多种用于治疗胶质瘤的常规抗肿瘤剂可选自由烷化剂，抗代谢物，抗血管生成剂，egfr抑制剂，含铂试剂，拓扑异构酶抑制剂和其它类别的试剂组成的组。在另一个替代方案中，依氟鸟氨酸或其衍生物或类似物与多胺转运抑制剂一起给药。在另一个替代方案中，依氟鸟氨酸或其衍生物或类似物与多胺类似物一起给药。在另一个替代方案中，依氟鸟氨酸或其衍生物或类似物与s-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂一起给药。在另一个替代方案中，依氟鸟氨酸或其衍生物或类似物与选自由以下组成的组的试剂一起给药：(1)类视黄醇；(2)蛋白酶体抑制剂syrbactin化合物；(3)环氧化酶-2抑制剂；(4)verinoid；(5)非甾体抗炎剂；(5)栗精胺或粟精胺酯；(6)氮丙啶基腐胺化合物；(7)干扰素；(8)芳基取代的木吡喃糖苷衍生物；(9)降低血液谷氨酸水平并增强脑部血液谷氨酸外排的试剂；(10)壳聚糖或壳聚糖衍生物和类似物；(11)2,4-二磺酰基苯基叔丁基硝酮；(12)3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮；(13)沙利度胺；(14)n-2-吡啶基-2-吡啶硫代甲酰胺；(15)坎苯达唑；以及(16)组蛋白去甲基化酶抑制剂。在另一个替代方案中，依氟鸟氨酸或其衍生物或类似物与增加依氟鸟氨酸或其衍生物或类似物通过血脑屏障能力的试剂一起给药。
本发明的另一方面是用于治疗胶质瘤的药物组合物，其包含：
(1)治疗有效量的依氟鸟氨酸或依氟鸟氨酸的衍生物或类似物；
(2)任选地，治疗有效量的至少一种可与依氟鸟氨酸或依氟鸟氨酸的衍生物或类似物一起使用的其他试剂；和
(3)药学上可接受的载体；
其中给予所述组合物以降低胶质瘤的突变率，从而减少胶质瘤的进展。
其他试剂如上所述。药物组合物可以配制用于口服给药或通过注射给药。
常规的药学上可接受的载体是本领域已知的，包括但不限于糖，溶剂，增稠剂，乳化剂，稀释剂，甜味剂，润湿剂，有机酸，着色剂，调味剂和防腐剂。
具体实施方式
一般而言，本发明涉及单独使用依氟鸟氨酸(“dfmo”)或与洛莫司汀和其他化学治疗剂组合使用依氟鸟氨酸(“dfmo”)治疗替莫唑胺复发/难治性间变性星形细胞瘤患者。如下面进一步详述的,除了依氟鸟氨酸之外，可以使用dfmo的衍生物或类似物。
也是aat6转运蛋白底物(例如dfmo)的中性非蛋白原氨基酸可以通过抑制由化学治疗剂引起的dna突变的进展来延长癌症患者的寿命。
通常，本发明的基础如下：(1)化学治疗剂引起dna突变；(2)dfmo中断细胞增殖和分化；以及(3)通过中断癌细胞中的细胞增殖和分化，dfmo抑制突变并因此限制癌症的进展。因此，由于化学治疗剂引起dna突变，因此使用dfmo与这些药物可抑制这些突变，从而提高癌症患者的存活率。
依氟鸟氨酸以两种对映体形式存在：d-依氟鸟氨酸和l-依氟鸟氨酸。d-依氟鸟氨酸显示在下面的式(ia)中。l-依氟鸟氨酸显示在下面的式(ib)中。
通常，依氟鸟氨酸作为d-依氟鸟氨酸和l-依氟鸟氨酸的外消旋混合物给药。然而，依氟鸟氨酸也可以在其中d-依氟鸟氨酸相对于l-依氟鸟氨酸而相对富集的混合物中，或在纯的或基本上纯的d-依氟鸟氨酸制剂中给药。
依氟鸟氨酸是氨基酸l-鸟氨酸的结构类似物(如下式(ii)所示)
已知鸟氨酸脱羧酶(odc)的催化是多胺合成中的限速步骤。多胺合成的途径始于l-鸟氨酸。这种天然氨基酸虽然通常不并入蛋白质中，但却是将精氨酸代谢成鸟氨酸和尿素的尿素循环的一部分。鸟氨酸被鸟氨酸脱羧酶(odc)转化为腐胺和二氧化碳，并被认为是多胺生产中的限速步骤。通过添加由s-腺苷甲硫氨酸提供的丙胺，腐胺转化为亚精胺。然后亚精胺通过精胺合成酶转化为精胺，再次与s-腺苷甲硫氨酸的脱羧有关。腐胺，亚精胺和精胺代表哺乳动物组织中的三种主要多胺。多胺存在于动物组织和微生物中，并且已知在细胞生长和增殖中起重要作用。尽管依氟鸟氨酸在治疗胶质瘤中的作用机制被认为主要涉及预防肿瘤细胞中的突变诱导，依氟鸟氨酸对多胺合成的影响可能起次要作用。
许多依氟鸟氨酸的衍生物和类似物是本领域已知的，并在下面进一步描述。
依氟鸟氨酸是鸟氨酸脱羧酶(odc)的不可逆抑制剂，最初开发用于治疗锥虫病(1-3)。它也被研究作为用于各种癌症的疗法(4)。依氟鸟氨酸可以口服或注射给药，如静脉注射或腹腔内注射。
虽然已确定依氟鸟氨酸的主要作用是抑制odc活性，从而从鸟氨酸生产腐胺，但其作为抗癌剂的多效性尚未完全实现或理解。已经提出许多作用来解释依氟鸟氨酸对肿瘤细胞的有效性(4-6)。由于多胺(腐胺，亚精胺和精胺)在dna和rna功能中发挥重要作用，因此抑制odc会抑制肿瘤生长，并可能抑制肿瘤细胞迁移,这是长期以来一直坚持的教条。依氟鸟氨酸还可以降低化学致癌物质对结肠，皮肤，膀胱组织和细胞系以及临床环境的影响(4,6)。
然而，在过去几年中出现了新的见解，其表明依氟鸟氨酸对cns胶质瘤的抗肿瘤活性不同于之前已经实现或建议的。本发明涉及这种抗肿瘤活性的新基础。具体而言，我们认为依氟鸟氨酸的主要抗癌益处在于其在缓慢生长的浸润性胶质瘤(whoii级和iii级肿瘤)中调节(下调)突变的能力。通过减少突变的发生和/或数量，我们认为患者的肿瘤生长将停止和/或减慢，因为癌症进展的突变激活驱动因素以及向更恶性的胶质母细胞瘤(whoiv级)的转变将不会发生或者随着时间的推移会减少。
在间变性胶质瘤患者中进行依氟鸟氨酸-pcv与pcv(丙卡巴肼/ccnu/长春新碱)辅助化疗的3期随机试验(7)为该假设提供了证据。该研究表明，与pcv化疗相比，依氟鸟氨酸-pcv化疗产生了无进展生存期(pfs)危险函数的偏移，该偏移在依氟鸟氨酸-pcv停止后持续约1-1.5年。从那时起，pfs和总生存(os)曲线保持平行，但十多年来没有交叉(7,8)。该假设包括依氟鸟氨酸防止间变性胶质瘤(特别是间变性星形细胞瘤)进展为更恶性表型(例如胶质母细胞瘤)的可能性。最近从对神经母细胞瘤细胞的研究得到了额外的支持，发现依氟鸟氨酸可以增加两种细胞内蛋白p21和p27kip-1，从而阻滞g1和有丝分裂开始之间的细胞分裂(9,10)。
总之，这两个观察结果表明，因为依氟鸟氨酸可以安全地每3周口服给药2周，每次持续数年，产生g1阻滞，并且细胞内p21和p27kip-1增加，依氟鸟氨酸很可能会减少原位胶质瘤肿瘤细胞中的突变率，从而为低级(whoii级)和中级(whoiii级)胶质瘤向胶质母细胞瘤(whoiv级)的转化提供新的和意想不到的效果。通过其作用，这种方法将限制突变，并为这些肿瘤患者产生长期存活增益，如临床试验所示(7,8)。它还表明，对于中低级别胶质瘤患者，依氟鸟氨酸的治疗应持续多年。通过给药依氟鸟氨酸引导的细胞内p21和p27kip-1的增加与该药物对突变的抑制相关，其具有预防或延迟胶质瘤进展至更高级别的临床效果。
其他结果支持这一假设(11)。这些结果表明突变对于将低级和中级胶质瘤转变为更恶性的肿瘤级别的重要性。该研究的前提是复发性或进展性胶质瘤的治疗失败，因为驱动复发生长的基因组改变与初始肿瘤中那些的不同。在这项研究中，对从相同患者切除的23个初始低级别胶质瘤和复发性肿瘤的外显子组进行了测序。结果发现，初诊时最常在2级胶质瘤中突变的三个基因是：该队列研究中100％(23/23)含idh1，83％(19/23)含tp53，78％(18/23)含atrx。下一个最常见的突变基因，smarca4在该队列的13％(3/23)初始肿瘤中被鉴定出来。他们还发现另外13个基因可以在队列的9％(2/23)中被鉴定出来。有趣的是，在43％的病例中，初始肿瘤中至少有一半的突变在肿瘤复发/进展中未被发现，包括tp53，atrx，smarca4和braf中的驱动突变，这表明复发肿瘤可能来源于在其进化的非常早期阶段的初始肿瘤。这强调了早期治疗这些肿瘤的重要性。另外值得注意的是，10名接受替莫唑胺(tmz)辅助化疗的患者中有6名遵循了另外的向高级别胶质瘤发展的进化途径：这些肿瘤显示出超突变并在rb和akt-mtor通路中包含驱动突变，具有tmz诱导的致突变的特征。这些研究扩展了对原发性gbm(多形性成胶质细胞瘤)(12,13)，未配对复发性肿瘤(14)和细胞培养模型(15)的早期观察和研究。
鉴于所有whoii级和iii级胶质瘤如果复发或进展将遵循突变的途径，控制这些胶质瘤的一种合理方法是减轻这些肿瘤可表达的突变率和程度。虽然如前所述，目前缺乏治疗间变性胶质瘤患者中依氟鸟氨酸损害突变率(7,8)的因果证据，但间接证据支持依氟鸟氨酸在减轻肿瘤细胞突变中的作用。为了回忆这些事实，依氟鸟氨酸可以通过增加细胞内p21和p27kip-1蛋白(9,10)在神经外胚层瘤如胶质瘤中产生g1阻滞，并且毫无疑问地影响肿瘤细胞突变率。先前发现(16)局部用依氟鸟氨酸治疗活检皮肤光化性角化病，与安慰剂治疗的皮肤相比，p53阳性细胞的百分比降低(22％；p＝0.04)，但不降低p53突变的频率。
这个假设可以通过实验来评估，这些实验可以证明或支持依氟鸟氨酸可以降低中低级别胶质瘤突变率的结论。然而，这些肿瘤通常在人类宿主外生长很差。另一种方法是使用一种或多种在三维培养中生长并且一开始就没有大量突变的常规细胞系。
另一种方法是在用于评估tmz致突变潜力的方法的相似的方法中使用bigbluerat-2细胞(15)。除了观察dna加合物外，他们还观察了bigbluerat-2细胞中的lacl突变，发现在0,0.5或1mmtmz下用tmz治疗的lacl突变频率从9.1到48.9和89.7的剂量依赖性增加。来自tmz治疗组的laci突变体的序列分析证明它们在非cpg位点处是gc->at转换，这与在对照治疗组中观察到的突变谱显著不同。因此可以想象，在给定tmz暴露的限定剂量和持续时间后，可以用依氟鸟氨酸处理bigbluerat-2细胞以启动突变级联。
另一种可能的方法是采用缓慢发展的、在约6个月的时间内杀死动物的ic啮齿动物肿瘤，并研究在2,4和6个月时发生的突变并将小鼠分成两组。第1组由饮用水中的依氟鸟氨酸(1.5-2％)组成，为2-6个月的3周/4周，而第2组未接受依氟鸟氨酸。在肿瘤植入后2,4和6个月，在安乐死获得的每个肿瘤组织样本上使用～500基因测序的这种方法可能足以提供关于突变频率的依氟鸟氨酸有效性的信息和证据。
先前描述的技术(23,24)用于在三维培养中生长胶质瘤或腺癌细胞，然后评估用单一试剂或药物组合治疗的效果。这些技术最初开发用于在血清饥饿或缺氧条件下从三维培养物中快速分离磷蛋白(25,26)，但这些技术对dna和rna分离株同样有效。一种方法是使用单官能烷化剂替莫唑胺来产生突变，然后以2剂量和2次给予依氟鸟氨酸来确定依氟鸟氨酸降低肿瘤细胞突变频率的程度。替莫唑胺和依氟鸟氨酸可以在这样的三维培养中进行研究，并且结果良好(23,24)，因此预期能够每次在每个剂量点使用500-800个基因芯片阵列来建立培养条件以观察突变频率。
bey等人的美国专利号5,614,557公开了式(iii)的依氟鸟氨酸的类似物：
其中：
(1)y是fch2-,f2ch-或f3c-；
(2)ra和rb独立地为氢、(c1-c4)烷基羰基或式(iii(a))的基团
其中，在式(iii(a))中，r2是氢，(c1-c4)烷基，苄基或对羟基苄基；
(3)r1是羟基，(c1-c8)烷氧基，或-nr4r5，其中r4和r5独立地是氢，(c1-c4)烷基或式(iii(b))的基团
其中，在式(iii(b))中，r3是氢，(c1-c4)烷基或对羟基苄基。
bowlin等人的美国专利号5,002,879公开了式(iv)和(v)的其他鸟氨酸脱羧酶抑制剂：
其中：
(1)x是-chf2或-ch2f；
(2)r为氢或-cor1；以及
(3)r1是-oh或(c1-c6)烷氧基。
hebert的美国专利申请公开号2002/0019338公开了具有聚阳离子如聚阳离子碳水化合物(壳聚糖，水溶性壳聚糖衍生物或其盐)或聚氨基酸，多胺，多肽，碱性聚合物或季铵化合物的依氟鸟氨酸的水溶性盐。依氟鸟氨酸及其衍生物，类似物和前体药物的所有药学上可接受的盐形式，水合物和溶剂化物可用于本发明的方法和组合物中。
本领域已知另外的依氟鸟氨酸衍生物，类似物和前体药物。xu的美国专利申请公开号2010/0120727公开了缀合物，其中为依氟鸟氨酸或依氟鸟氨酸的衍生物或类似物的第一部分与为非甾体抗炎剂(nsaid)的第二部分共价连接。nsaid可以是，例如，阿司匹林，醋氯芬酸，阿西美辛(acemethacin)，阿氯芬酸，阿莫西林，4-氨基安替比林，阿扎丙酮(azapropazone)，扑炎痛(benorylate)，溴芬酸，水杨酸胆碱镁，水杨酸胆碱，塞来昔布，氯非宗，双氯芬酸钾，双氯芬酸钠，双氯芬酸钠－米索前列醇，二氟尼柳，屈恶昔康，氯诺昔康，美洛昔康，替诺昔康，乙柳酰胺，依托度酸，非诺洛芬钙，菲斯胺(faislamine)，氟比洛芬，氟芬那酸，布洛芬，异丁普生，吲哚洛芬，氨基洛芬，卡洛芬，右布洛芬，右酮洛芬，芬布芬，氟诺昔芬，吲哚美辛，酮洛芬，酮咯酸，克布脲，洛索洛芬，水杨酸镁，甲氯芬那酸钠，安乃近，莫非保松，羟基保泰松，苯哌酮，磺吡酮，甲芬那酸，美洛昔康，水杨酸甲酯，萘丁酮，萘普生，萘普生钠，丁丙酮，恶丙秦，奥沙美辛，保泰松，丙谷美辛，吡罗昔康，吡洛芬，舒洛芬，罗非昔布，双水杨酸酯，水杨酸水杨酯，水杨酰胺，水杨酸钠，舒林酸，噻洛芬酸，托芬那酸，托美丁钠和伐地考昔。第一部分和第二部分可以通过共价键连接，所述共价键选自由酯键，酰胺键，亚胺键，氨基甲酸酯键，碳酸酯键，硫酯键，酰氧基氨基甲酸酯键，酰氧基碳酸酯键，酰氧基硫代氨基甲酸酯键，磷酸酯键，氨基磷酸酯键和酰氧基磷酸酯键构成的组。
zhu等人的美国专利申请公开号2015/0306241公开了式a-b-c的共聚物或其药学上可接受的盐，其中a包括水溶性聚合物；b包含基质金属蛋白酶(mmp)可裂解的多肽；c是化学治疗药物或其衍生物；a在第一末端通过第一共价键或第一连接部分与b连接，b在第二末端通过第二共价键或第二连接部分与c连接，并且其中共聚物不交联。通常，在该共聚物中，化学治疗药物是含氨基的治疗药物，例如依氟鸟氨酸。
shaked等人的美国专利公开号2002/0110590公开了用于给予依氟鸟氨酸的制剂，包括具有快速释放的含dfmo的颗粒和缓释颗粒的核，和包围核的包括ph响应涂层的外层。
teichberg等人的美国专利申请号9,034,319公开了将依氟鸟氨酸与降低血液谷氨酸水平并增强脑部血液谷氨酸外排的试剂的一起使用。降低血液谷氨酸水平并增强脑部血液谷氨酸外排的试剂可以是：(1)转氨酶，其可选自由谷氨酸草酰乙酸转氨酶，谷氨酸丙酮酸转氨酶，乙酰鸟氨酸转氨酶，鸟氨酸-氧-酸转氨酶，琥珀酰二氨基庚二酸转氨酶，4-氨基丁酸转氨酶，(s)-3-氨基-2-甲基丙酸转氨酶，4-羟基谷氨酸转氨酶，二碘酪氨酸转氨酶，甲状腺激素转氨酶，色氨酸转氨酶，二胺转氨酶，半胱氨酸转氨酶，l-赖氨酸6-转氨酶，组氨酸转氨酶，2-氨基己二酸转氨酶，甘氨酸转氨酶，支链氨基酸转氨酶，5-氨基戊酸转氨酶，二羟基苯丙氨酸转氨酶，酪氨酸转氨酶，磷酸丝氨酸转氨酶，牛磺酸转氨酶，芳香族氨基酸转氨酶，芳香族氨基酸-乙醛酸转氨酶，亮氨酸转氨酶，2-氨基己酸转氨酶，鸟氨酸(赖氨酸)转氨酶，犬尿氨酸-氧代戊二酸转氨酶，d-4-羟基苯甘氨酸转氨酶，半胱氨酸缀合物转氨酶，2，5-二氨基戊酸转氨酶，组氨醇-磷酸转氨酶，二氨基丁酸-2-氧代戊二酸转氨酶和udp-2-乙酰氨基-4-氨基-2,4,6-三脱氧葡萄糖转氨酶构成的组；(2)谷氨酸脱氢酶；(3)谷氨酸脱羧酶；(4)谷氨酸-乙胺连接酶；(5)转移酶，其可以选自由谷氨酸n-乙酰转移酶和腺苷酰转移酶构成的组；(6)氨基变位酶，可以是谷氨酸-1-半醛2,1-氨基变位酶；以及(7)消旋酶。所述酶可与辅因子一起使用。
shaked等人的美国专利号6,277,411公开了含有不同类型的依氟鸟氨酸的核的包含胶囊，片剂或其他剂型的制剂。
因此，如下文进一步详述，本发明的一个方面是治疗胶质瘤的方法，其包括给予患有胶质瘤的受试者治疗有效量的依氟鸟氨酸或其衍生物或类似物的步骤，以降低胶质瘤突变率，从而减少胶质瘤的进展。通常，胶质瘤是whoii级或iii级胶质瘤。在一个替代方案中，胶质瘤选自由间变性胶质瘤，间变性少突胶质瘤和混合性间变性少枝星形细胞瘤构成的组。
如上所述的依氟鸟氨酸或其衍生物或类似物可与其他试剂一起使用。依氟鸟氨酸及其衍生物，类似物和前体药物的药学上可接受的盐形式，水合物和溶剂化物可以单独使用或与其他试剂一起使用。
phanstiel，iv的美国专利号9,150,495公开了依氟鸟氨酸与多胺转运蛋白选择性化合物一起使用，包括用多胺二取代的芳族烃。
bachmann的美国专利号9,072,778公开了依氟鸟氨酸与sam486a(一种s-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂，4-(氨基亚氨基甲基)-2,3-二氢-1h-茚-1-酮-二氨基亚甲基腙)，verinoid和抗肿瘤药物一起使用。
bachmann等人的美国专利号8,597,904公开了依氟鸟氨酸与滑杆菌素(glidobactin)，丁香霉素(syringolin)和其他蛋白酶体抑制剂syrbactin化合物一起使用。
wong等人的美国专利号7,718,764公开了依氟鸟氨酸与包括vapeehptllteaplnpk(seqidno：1)及其片段和衍生物的肽的缀合物，用作抗肿瘤剂。
gupta等人的美国专利号7,655,678公开了依氟鸟氨酸与塞来昔布一起使用。masterrer的美国专利申请公开号2003/0203956公开了依氟鸟氨酸与环氧化酶-2抑制剂的用途，所述环氧化酶-2抑制剂选自由罗美昔布，塞来昔布，罗非昔布，依托考昔，伐地考昔，帕瑞考昔和地拉考昔构成的组。类似地，gerner等人的美国专利号6,258,845公开了依氟鸟氨酸与非甾体抗炎舒林酸一起使用。
burns等人的美国专利号7,432,302公开了多胺转运抑制剂与依氟鸟氨酸一起使用。多胺转运抑制剂可以是结构r-x-l-多胺的化合物，其中r是直链或支链c10-c50饱和或不饱和脂族基，羧烷基，烷氧羰基烷基或烷氧基；c1-c8脂环族部分；单环或多环芳基取代或未取代的脂族基；脂族基取代或未取代的单环或多环芳族基；单环或多环杂环基；单环或多环杂环脂族基；芳基磺酰基；x是-co-，-so2-或-ch2-；l是共价键或天然存在的氨基酸，赖氨酸，鸟氨酸或2,4-二氨基丁酸。
poulin等人的美国专利号7,425,579公开了多胺转运抑制剂与依氟鸟氨酸一起使用。多胺转运抑制剂可以是式(pt-i)或(pt-ii)的化合物：
其中：l是连接子；r1是氢，甲基，乙基或丙基；r2是氢或甲基；0<x<3；0<y<3；2<v<5；以及2<w<8。
vermeulin等人的美国专利号7,208,528公开了多胺转运抑制剂与依氟鸟氨酸一起使用。多胺转运抑制剂可以是n1-单取代的多胺类似物或式(pt-iii)的衍生物
r-co-nh-(ch2)3-nh-(ch2)4-nh-
(ch2)3-nh2(pt-iii)，
其中：r选自d或l氨基酸；d或l鸟氨酸，脂环族，单环或多环芳香族；脂肪族取代的单环或多环芳香族；和取代或未取代的单环或多环杂环基，其中当r是取代的单环或多环杂环时，杂环被至少一个由下列组成的组的成员取代：oh,卤素,no2,nh2,nh(ch2)nch3,n((ch2)nch3)2,cn,(ch2)nch3,o(ch2)nch3,s(ch2)nch3,nhco(ch2)nch3,或o(cf2)ncf3,coo(ch2)nch3,其中n为0-10。
vermeulin等人的美国专利号7,160,923公开了多胺转运抑制剂与依氟鸟氨酸一起使用。多胺转运抑制剂可具有式r1-x-r2，其中r1-x-具有式r-nh-cr'r"-co-；其中nh-cr'r"-co-为缬氨酸，天冬酰胺或谷氨酰胺的d-或l-形式，或赖氨酸或精氨酸的d-形式；其中r"是h，ch3，ch2ch3或chf2；其中r是h或选自由直链或支链c1-c10脂族基，脂环族基，单或多环芳族基，单或多环芳基取代的脂族基，脂肪族取代的单环或多环芳族基，单环或多环杂环基，单环或多环杂环取代的脂族基和脂族基取代的芳族基构成的组；其中r2是多胺。
burns等人的美国专利号7,144,920公开了多胺类似物，其诱导抗酶活性并抑制多胺转运蛋白活性，并且可以与依氟鸟氨酸一起使用，所述多胺类似物包括式(pt-iv)的化合物：
其中：n可以是0至8，氨基甲基官能团可以是邻位，间位或对位取代的，r是氢，2-氨基乙基，3-氨基丙基，4-氨基丁基，5-氨基戊基，6-氨基己基，7-氨基庚基，或8-氨基辛基，r1是氢，并且其中多胺是非对称的。
bergeron,jr的美国专利号7,094,808公开了式(pt-v)的多胺转运抑制剂：
其中：r1-r6可以相同或不同，并且是烷基，芳基，芳基烷基或环烷基，任选地具有被至少一个醚性氧原子间隔的烷基链，或氢；n1,n2,n3和n4是能够在生理ph下质子化的氮原子；a和b可以相同或不同，是1到4的整数；a，b和c可以相同或不同，并且是桥连基团，其有效地保持氮原子之间的距离，使得多胺：(i)在将多胺给予人或非人类动物时能够被靶细胞摄取；(ii)在被靶细胞摄取后，能够通过带正电的氮原子之间的静电相互作用竞争结合至与靶细胞中的细胞内天然多胺基本相同的生物反阴离子；多胺在与细胞中的生物反阴离子结合后，以与细胞内多胺生物学不同的方式起作用，多胺不是天然存在的。
ramesh等人的美国专利号7,030,126公开了多胺类似物n(1)，n(11)-二乙基去甲精胺(denspm)的使用，其可以与依氟鸟氨酸一起用作多胺合成抑制剂。
burns等人的美国专利号6,963,010公开了可与依氟鸟氨酸一起使用的疏水性多胺类似物的用途。这些类似物包括式(pt-vi)，(pt-vii)，(pt-viii)和(pt-ix)的类似物：
在式(pt-vi)的化合物中：a，b和c独立地在1至10之间；d和e独立地在0到30之间；每个x独立地为碳(c)或硫(s)原子，并且r1和r2独立地选自h，或独立地选自下列基团：直链或支链c1-c50饱和或不饱和脂族基，羧烷基，羧烷氧基烷基或烷氧基；c1-c8脂环族基；单环或多环芳基取代或未取代的脂族基；脂族基取代或未取代的单环或多环芳族基；单环或多环杂环基；单环或多环杂环脂族基；c1-c10烷基；芳基磺酰基；或氰基；或者r1x{o}n-和r2x{o}n-中的每一个独立地被h替换；其中*表示手性碳位置；其中如果x是c，那么n是1；如果x是s，那么n是2；如果x是c，那么xo基团可以是ch2，使得n是0。
在式(pt-vii)的化合物中：a，b和c独立地在1至10之间；d和e独立地在0至30之间；r1，r2，r3和r4可以相同或不同，并且独立地选自h，或独立地选自下列基团：直链或支链c1-c50饱和或不饱和脂族基，羧烷基，羧烷氧基烷基或烷氧基；c1-c8脂环族基；单环或多环芳基取代或未取代的脂族基；脂族基取代或未取代的单环或多环芳族基；单环或多环杂环基；单环或多环杂环脂族基；c1-c10烷基；芳基磺酰基；或氰基。
在式(pt-viii)的化合物中：a，b和c独立地在1至10之间，d和e独立地在0至30之间；r1，r2，r3和r4可以相同或不同，并且独立地选自h，或独立地选自下列基团：直链或支链c1-c50饱和或不饱和脂族基，羧烷基，羧烷氧基烷基或烷氧基；c1-c8脂环族基；单环或多环芳基取代或未取代的脂族基；脂族基取代或未取代的单环或多环芳族基；单环或多环杂环基；单环或多环杂环脂族基；c1-c10烷基；芳基磺酰基；或氰基。
在式(pt-ix)的化合物中：a，b和c独立地在1至10之间，d和e独立地在0至30之间；其中z1是nr1r3并且z2选自-r1，-chr1r2或-cr1r2r3或z2是nr2r4且z1选自r1，-chr1r2或-cr1r2r3，其中r1，r2和r3可以相同或不同，并且独立地选自h，或独立地选自下列基团：直链或支链c1-c50饱和或不饱和脂族基，羧烷基，羧烷氧基烷基或烷氧基；c1-c8脂环族基；单环或多环芳基取代或未取代的脂族基；脂族基取代或未取代的单环或多环芳族基；单环或多环杂环基；单环或多环杂环脂族基；c1-c10烷基；芳基磺酰基；或氰基。
burns等人的美国专利号6,872,852公开了可与依氟鸟氨酸一起使用的多胺类似物，其包括式r1-x-r2的化合物，其中r1和r2独立地为h,或独立地为选自由以下构成的组的部分：直链或支链c1-c10脂族基，脂环族基，单环或多环芳族基，单环或多环芳族基取代的脂族基，脂族基取代的单环或多环芳族基，单环或多环杂环基，单环或多环杂环取代的脂族基和脂族基取代的芳族基，及其卤化形式；x是具有两个末端氨基的多胺，-(ch2)3-nh-或-ch2-ph-ch2-。
vermeulen等人的美国专利号6,646,149公开了抑制多胺转运蛋白活性的多胺类似物，并且可以与依氟鸟氨酸一起使用，所述多胺类似物包括式r1-x-r2的化合物，其中r1和r2各自是多胺或多胺的类似物或衍生物，x是连接这两个多胺部分的连接体部分。
frydman等人的美国专利号6,392,098公开了可与依氟鸟氨酸一起使用的构象限制性多胺类似物，其包括式e-nh-d-nh-b-a-b-nh-d-nh-e的化合物，其中：a选自由c2-c6烯基和c3-c6环烷基，环烯基和环芳基构成的组；b独立地选自由单键和c1-c6烷基和烯基构成的组；d独立地选自由c1-c6烷基和烯基，和c3-c6环烷基，环烯基和环芳基构成的组；e独立地选自由h，c1-c6烷基和烯基构成的组；。
poulin等人的美国专利号6,083,496公开了可以与依氟鸟氨酸一起使用的多胺转运抑制剂，包括原始多胺二聚体的合成衍生物，其中原始多胺被修饰为包含与原始多胺的碳原子直接连接并位于两个内部原子之间的酰氨基，所述二聚体通过锚定在每个单体的酰氨基上的间隔侧链连接在一起。
basu等人的美国专利号5,880,161公开了可与依氟鸟氨酸一起使用的多胺类似物，包括具有式r1-nh-(ch2)w-nh-(ch2)x-nh-(ch2)y-nh-(ch2)z-nh-r2的分子，其中r1和r2是1至5个碳的烃链，w，x，y和z是1至10的整数；一种优选的分子是n1,n19-双-(乙基氨基)-5,10,15-三氮杂十一烷。
lau的美国专利号5,374,658公开了氧化多胺，包括n，n'-双-(3-丙醛)-1,4-二氨基丁烷(精胺双醛，sperminebisaldehyde)与依氟鸟氨酸的一起使用。
sunkara等人的美国专利号4,952,585公开了依氟鸟氨酸与栗精胺酯的一起使用。同样，sunkara等人的美国专利号4,792,558公开了依氟鸟氨酸与栗精胺的一起使用。
heston的美国专利号4,925,835公开了氮丙啶基腐胺化合物，例如1-(4-氨基丁基)氮丙啶，其可与依氟鸟氨酸一起使用。
sunkara等人的美国专利号4,499,072公开了依氟鸟氨酸与干扰素的一起使用。
towner等人的美国专利申请公开号2010/0076009公开了依氟鸟氨酸与2,4-二磺酰基苯基叔丁基硝酮(2,4-ds-pbn)在治疗胶质瘤中的用途。
zeldis的美国专利申请公开号2015/0094336公开了依氟鸟氨酸与3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮或沙利度胺在治疗胶质瘤中的用途。.
dunn,jr等人的美国专利申请公开号2010/0285012公开了依氟鸟氨酸与n-2-吡啶基-2-吡啶硫代甲酰胺或坎苯达唑在治疗胶质瘤中的用途。
casero,jr等人的美国专利申请公开号2013/0197088公开了依氟鸟氨酸与包括低聚胺和多胺的组蛋白去甲基化酶抑制剂在治疗恶性肿瘤中的用途。
burns等人的美国专利申请公开号2015/0050299公开了依氟鸟氨酸与包括amxt1426，amxt1501，amxt1505和amxt1569的多种多胺转运抑制剂之一的一起使用。
ellervik等人的美国专利申请公开号2008/0027023公开了依氟鸟氨酸与芳基取代的木吡喃糖苷衍生物的一起使用。
phanstiel,iv等人的美国专利申请公开号2015/0017231公开了具有增加的稳定性的依氟鸟氨酸与多胺转运抑制剂的一起使用。多胺转运抑制剂是二取代的芳基多胺化合物，具有结构r'hn-(ch2)x-nh-(ch2)y-nh-ch2-r-ch2-nh-(ch2)xx-nh-(ch2)yy-nhr"，其中r选自由蒽，萘和苯构成的组；其中r'和r"独立地选自h和烷基构成的组；其中x，xx，y和yy独立地选自3和4构成的组。
上述化合物能够可选地被进一步取代。通常，对于饱和碳原子上的可选的取代基，其中所述饱和碳原子例如是上述化合物的结构的一部分,可以使用以下取代基：c6-c10芳基，含选自n、o和s的1-4个杂原子的杂芳基，c1-c10烷基，c1-c10烷氧基，环烷基，f，氨基(nr1r2)，硝基，-sr，-s(o)r，-s(o2)r，—s(o2)nr1r2和-conr1r2，它们反过来能够可选地被取代。以下提供潜在的可选的取代基的进一步描述。
如上所述的在本发明范围内的可选的取代基基本上不影响衍生物的活性或衍生物的稳定性，特别是衍生物在水溶液中的稳定性。可用作可选的取代基的许多常见基团的定义如下；然而，不能认为省略来自这些定义的任何基团是指这样的基团不能用作可选的取代基，这样的基团只要满足可选的取代基的化学和药理学要求即可。
如本文所用，术语“烷基”是指具有可选地被取代的1至12个碳原子的无支链的、具有支链的或环状饱和烃基残基或其组合；当未被取代时，烷基残基仅含有c和h。通常，无支链的或具有支链的饱和烃基残基为1至6个碳原子，在本文中称为“低级烷基”。当烷基是环状且包括环时，应理解烃基残基包括至少三个碳原子，三是形成环的最小数目。如本文所用，术语“烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键的无支链的、具有支链的或环状烃基残基。如本文所用，术语“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键的无支链的、具有支链的或环状烃基残基；所述残基也能够包括一个或多个双键。关于“烯基”或“炔基”的使用，多个双键的存在不能产生芳香环。如本文所用，术语“羟烷基”、“羟烯基”和“羟炔基”分别表示包括一个或多个羟基作为取代基的烷基、烯基或炔基；如下所述，可以可选地包括其它取代基。如本文所用，术语“芳基”是指具有公知的芳香性特征的单环或稠合双环部分；实例包括能够被可选地取代的苯基、萘基、芴基和茚基。如本文所用，术语“羟芳基”是指包括一个或多个羟基作为取代基的芳基；如下面进一步详述的，可以可选地包括其它取代基。如本文所用，术语“杂芳基”是指具有芳香性特征的单环或稠合双环体系，并且包括一个或多个选自o、s和n的杂原子。杂原子的包含允许5元环以及6元环中的芳香性。典型的杂芳香族体系包括单环c5-c6杂芳基，例如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基，呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、恶唑基、三唑基、三嗪基，四唑基、四嗪基和咪唑基，以及稠合双环部分，其中所述稠合双环部分通过稠合这些单环杂芳基之一与苯环形成，或通过稠合这些单环杂芳基之一与任何单环杂芳基以形成c8-c10双环基团来形成，所述c8-c10双环基团包括例如吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、异喹啉基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、吡唑基吡啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基和本领域已知的其它环体系。在该定义中包括任何单环或稠合环双环系统，所述单环或稠合环双环系统在整个环系中的离域电子分布方面具有芳香性的特征。该定义还包括双环基团，其中至少与分子的其余部分直接连接的环具有芳香性的特征，所述双环基团包括具有芳香性特征的离域电子分布。通常环系包含5至12个环成员原子和至多4个杂原子，其中杂原子选自n、o和s。通常，单环杂芳基含有5至6个环成员和至多3个选自n、o和s的杂原子；通常，双环杂芳基含有8至10个环成员和至多4个选自n、o和s的杂原子。杂芳基环结构中杂原子的数目和位置与公知的芳香性和稳定性有关，其中稳定性要求杂芳基足够稳定以暴露于生理温度的水中而不会快速降解。如本文所用，术语“羟基杂芳基”是指包括一个或多个羟基作为取代基的杂芳基；如下面进一步详述的，可以可选地包括其它取代基。如本文所用，术语“卤代芳基”和“卤代杂芳基”是指分别被至少一个卤素基团取代的芳基和杂芳基，其中“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的卤素，通常，所述卤素选自氯、溴和碘；如下所述，可以可选地包括其它取代基。如本文所用，术语“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代炔基”是指分别被至少一个卤素基团取代的烷基、烯基和炔基，其中“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的卤素，通常，所述卤素选自氯、溴和碘；如下详述，可以可选地包括其它取代基。
如本文所用，术语“可选地取代的”表示被称为可选地取代的特定基团或多个基团可以不具有非氢取代基，或该基团或该多个基团可以具有一个或多个与所得分子的化学和药理活性一致的非氢取代基。如果没有另外规定，可以存在的这些取代基的总数等于存在于未取代形式的所述基团上的氢原子总数；可以存在少于取代基的最大数量的取代基。当可选的取代基通过双键连接时，例如羰基氧(c＝o)，该基团在可选的取代基所连接的碳原子上占据两个可用的价，因此可以包括的取代基的数目根据可用的价的数量减少。如本文所用，术语“取代的”，无论是用作“可选地取代的”的一部分或其它，当用于修饰特定基团、部分或自由基时，术语“取代的”是指一个或多个氢原子各自彼此独立地被相同或不同的取代基取代。
可用于取代特定基团、部分或自由基中的饱和碳原子的取代基包括但不限于—za,＝o,—ozb,—szb,＝s-,—nzczc,＝nzb,＝n—ozb,三卤甲基，—cf3,—cn,—ocn,—scn,—no,—no2,＝n2,—n3,—s(o)2zb,—s(o)2nzb,—s(o2)o-,—s(o2)ozb,—os(o2)ozb,—os(o2)o-,—os(o2)ozb,—p(o)(o-)2,—p(o)(ozb)(o-),—p(o)(ozb)(ozb),—c(o)zb,—c(s)zb,—c(nzb)zb,—c(o)o-,—c(o)ozb,—c(s)ozb,—c(o)nzczc,—c(nzb)nzczc,—oc(o)zb,—oc(s)zb,—oc(o)o-,—oc(o)ozb,—oc(s)ozb,—nzbc(o)zb,—nzbc(s)zb,—nzbc(o)o-,—nzbc(o)ozb,—nzbc(s)ozb,—nzbc(o)nzczc,—nzbc(nzb)zb和—nzbc(nzb)nzczc,其中za选自烷基、环烷基、杂烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；每个zb独立地是氢或za；并且每个zc独立地为zb，或者，两个zc可以与它们所键合的氮原子一起形成4-、5-、6-或7-元环杂烷基环结构，所述环杂烷基环结构可以可选地包括1至4个选自n、o和s的相同或不同的杂原子。作为具体实例，-nzczc意在包括-nh2、-nh-烷基、-n-吡咯烷基和-n-吗啉基，但不限于这些具体的替代物并且包括本领域已知的其它替代物。类似地，作为另一个具体实例，取代的烷基意在包括-亚烷基-o-烷基、-亚烷基-杂芳基，-亚烷基-环杂芳基、-亚烷基-c(o)ozb，-亚烷基-c(o)nzbzb和-ch2-ch2-c(o)-ch3，但不限于这些具体的替代物，并且包括本领域已知的其它替代物。一个或多个取代基与它们键合的原子一起可以形成环状环，包括但不限于环烷基和环杂烷基。
类似地，可用于取代特定基团、部分或自由基中的不饱和碳原子的取代基包括但不限于-za，卤素，-o-，-ozb，-szb，-s--，-nzczc，三卤甲基,—cf3,—cn,—ocn,—scn,—no,—no2,—n3,—s(o)2zb,—s(o2)o-,—s(o2)ozb,—os(o2)ozb,—os(o2)o-,—p(o)(o-)2,—p(o)(ozb)(o-),—p(o)(ozb)(ozb),—c(o)zb,—c(s)zb,—c(nzb)zb,—c(o)o-,—c(o)ozb,—c(s)ozb,—c(o)nzczc,—c(nzb)nzczc,—oc(o)zb,—oc(s)zb,—oc(o)o-,—oc(o)ozb,—oc(s)ozb,—nzbc(o)ozb,—nzbc(s)ozb,—nzbc(o)nzczc,—nzbc(nzb)zb和—nzbc(nzb)nzczc，其中za，zb和zc如上所定义。
类似地，可用于取代杂烷基和环杂烷基中的氮原子的取代基包括但不限于-za，卤素，-o-，-ozb，-szb，-s-，-nzczc，三卤甲基,—cf3,—cn,—ocn,—scn,—no,—no2,—s(o)2zb,—s(o2)o-,—s(o2)ozb,—os(o2)ozb,—os(o2)o-,—p(o)(o-)2,—p(o)(ozb)(o-),—p(o)(ozb)(ozb),—c(o)zb,—c(s)zb,—c(nzb)zb,—c(o)ozb,—c(s)ozb,—c(o)nzczc,—c(nzb)nzczc,—oc(o)zb,—oc(s)zb,—oc(o)ozb,—oc(s)ozb,—nzbc(o)zb,—nzbc(s)zb,—nzbc(o)ozb,—nzbc(s)ozb,—nzbc(o)nzczc,—nzbc(nzb)zb和—nzbc(nzb)nzczc，其中za，zb和zc如上所定义。
本文所述的化合物可以含有一个或多个手性中心和/或双键，因此可以以立体异构体的形式存在，例如双键异构体(即几何异构体如e和z)，对映体或非对映体。除非规定了特定的立体异构体，本发明包括分离的立体异构体形式(例如，对映体纯的异构体，e和z异构体以及立体异构体的其它替代物)中的每一个以及不同程度的手性纯度或e和z百分比的立体异构体的混合物，所述立体异构体的混合物包括外消旋混合物、非对映体的混合物、以及e和z异构体的混合物。因此，本文描述的化学结构包括所示化合物的所有可能的对映体和立体异构体以及对映体和立体异构体的混合物，所述化合物包括立体异构纯的形式(例如，几何纯的、对映体纯的或非对映体纯的)。使用本领域技术人员熟知的分离技术或手性合成技术，对映体和立体异构体混合物可以分解成它们的组分对映体或立体异构体。本发明包括各种分离的立体异构体形式以及具有不同程度手性纯度的立体异构体的混合物，所述混合物包括外消旋混合物。它还包括各种非对映体。其他结构可能描述了特定的异构体，但这仅仅是为了方便起见，并不意图将本发明限制于所描述的异构体。当化学名称没有指定化合物的异构形式时，它表示化合物的任何一种可能的异构形式或这些异构形式的混合物。如上所述，依氟鸟氨酸以两对映体形式存在。
化合物也可以以几种互变异构形式存在，并且这里描述的一种互变异构体仅为方便起见，并且还被理解为包括所示形式的其它互变异构体。因此，本文描述的化学结构包括所示化合物的所有可能的互变异构形式。本文所用的术语“互变异构体”是指非常容易变化为彼此的异构体，从而它们可以一起存在于平衡中；取决于稳定性考虑，所述平衡可能强烈地偏向于互变异构体中的一种。例如，酮和烯醇是一种化合物的两种互变异构形式。
如本文所用，术语“溶剂化物”是指通过溶剂化(溶剂分子与溶质的分子或离子的组合)形成的化合物或由溶质离子或分子构成的聚集体，即具有一种或多种溶剂分子的本发明的化合物。当水是溶剂时，相应的溶剂化物是“水合物”。水合物的实例包括但不限于半水合物，一水合物，二水合物，三水合物，六水合物和其它含水物质。本领域普通技术人员应当理解，本发明化合物的药学上可接受的盐和/或前体药物也可以以溶剂化物形式存在。溶剂化物通常通过水合(hydration)形成，其或者本发明化合物的制备的一部分，或者通过本发明的无水化合物自然吸收水分形成。
如本文所用，术语“酯”是指本发明化合物的任何酯，其中分子的任何-cooh官能团被-coor官能团替代，其中该酯的r部分是任何形成稳定酯部分的含碳基团，所述r部分包括但不限于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基及其取代衍生物。本发明化合物的可水解的酯是其羧基以可水解酯基的形式存在的化合物。也就是说，这些酯是药学上可接受的，并且可以在体内水解成相应的羧酸。
除了上述取代基之外，烷基、烯基和炔基可以另选地或另外地被c1-c8酰基、c2-c8杂酰基、c6-c10芳基、c3-c8环烷基、c3-c8杂环基或c5-c10杂芳基取代，所述烷基、烯基和炔基的每一个可以可选被取代。并且此外，当能够形成具有5-8个环成员的环的两个基团存在于相同或相邻的原子上时，所述两个基团能够可选地与它们所连接的取代基中的原子或多个原子一起来形成这样一个环。
“杂烷基”、“杂烯基”和“杂炔基”以及其类似物与对应的烃基(烷基、烯基和炔基)类似地被定义，但术语“杂”是指在主链残基内含有1-3个o，s或n杂原子或其组合；因此相应的烷基、烯基或炔基的至少一个碳原子被指定的杂原子中的一个替代，分别形成杂烷基、杂烯基或杂炔基。出于化学稳定性的原因，除非另有说明，否则这些基团不包括多于两个连续的杂原子，除非如果在硝基或磺酰基上，其中氧基团存在于n或s上。
尽管本文所用的“烷基”包括环烷基和环烷基烷基，但是术语“环烷基”在本文可用于描述通过环碳原子连接的碳环非芳香族基团，“环烷基烷基”可用于描述通过烷基连接体与所述分子连接的碳环非芳香族基团。
类似地，“杂环基”可以用于描述含有至少一个作为环成员的杂原子(通常选自n，o和s)并且经由环原子连接于所述分子的非芳香族环状基团，所述环原子可以是c(碳连接的)或n(氮连接的)；以及“杂环基烷基”可用于描述通过连接体与另一个分子相连接的这样的基团。杂环基可以是完全饱和的或部分饱和的，但是是非芳香族的。适用于环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基的尺寸和取代基与上述烷基基团相同。杂环基通常含有1,2或3个选自n，o和s的杂原子作为环成员；并且n或s可以被通常在杂环体系中的这些原子上发现的基团取代。如本文所用，这些术语还包括含有一个或两个的双键的环，只要所连接的环不是芳香族的。所述取代的环烷基和杂环基也包括与芳环或杂芳环稠合的环烷基或杂环，条件是该基团的连接点为环烷基环或杂环基环，而不是芳环或杂芳环。
如本文所用，“酰基”包括在羰基碳原子的两个可用价位连接的烷基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基的自由基，杂酰基是指相应的其中至少一个除羰基碳之外的碳已经被选自n，o和s的杂原子所取代的基团。
酰基和杂酰基通过羰基碳原子的开放价健合于它们所连接的任何基团或分子。通常，所述酰基和杂酰基是包括甲酰基、乙酰基、新戊酰基和苯甲酰基的c1-c8酰基以及包括甲氧基乙酰基、乙氧基羰基和4-吡啶基的c2-c8杂酰基。
类似地，“芳烷基”和“杂芳烷基”是指通过连接基团键合于其连接点的芳环和杂芳环系统，所述连接基团例如包括取代或未取代的、饱和或不饱和的、环状或非环状的亚烷基。通常连接体是c1-c8烷基。这些连接体还可以包括羰基，因此使它们能够提供作为酰基或杂酰基部分的取代基。芳烷基或杂芳基烷基中的芳环或杂芳环可以被与上述芳基相同的取代基取代。优选地，芳烷基包括可选地被上述对芳基定义的基团取代的苯环和未被取代或被一个或两个c1-c4烷基或杂烷基取代的c1-c4亚烷基，其中所述烷基或杂烷基可以可选地环化形成例如环丙烷、二氧戊环或氧杂环戊烷的环。类似地，杂芳基烷基优选包括可选地被作为芳基上典型的取代基的上述基团取代的c5-c6单环杂芳基和未被取代或被一个或两个c1-c4烷基或杂烷基取代的c1-c4亚烷基；或所述杂芳基烷基包括可选地取代的苯环或c5-c6单环杂芳基和未被取代或被一个或两个c1-c4烷基或杂烷基取代的c1-c4杂亚烷基，其中烷基或杂烷基可以可选地地环化以形成例如环丙烷、二氧戊环或氧杂环戊烷的环。
当芳烷基或杂芳基烷基被描述为可选地取代时，取代基可以在所述基团的烷基或杂烷基部分上或在芳基或杂芳基部分上。可选地存在于所述烷基或杂烷基部分上的取代基通常与上述烷基的取代基相同；可选地存在于所述芳基或杂芳基部分上的取代基通常与上述芳基的取代基相同。
如果本文所使用的“芳基烷基”是未被取代的，则所述“芳基烷基”为烃基，并且通过环和亚烷基或类似连接体中的碳原子总数来描述。因此苄基是c7-芳基烷基，苯基乙基是c8-芳基烷基。
如上所述的“杂芳基烷基”是指包括通过连接基团连接的芳基的部分，且所述“杂芳基烷基”与“芳基烷基”的不同在于，芳基部分的至少一个环原子或连接基团中的一个原子是选自n，o和s的杂原子。根据环和结合的连接体中的原子总数来描述杂芳基烷基，且所述杂芳基烷基包括通过杂烷基连接体连接的芳基；通过如亚烷基的烃基连接体连接的杂芳基；和通过杂烷基连接体连接的杂芳基。因此，例如，c7-杂芳基烷基会包括吡啶基甲基、苯氧基和n-吡咯基甲氧基。
本文所用的“亚烷基(alkylene)”是指二价烃基；因为它是二价的，它可以将两个其它基团连接在一起。通常，其指—(ch2)n—，其中n为1-8，优选n为1-4，尽管在规定的情况下，亚烷基也可以被其它基团取代，并且可以是其他长度，并且开放价态需要不在链的相对端。
通常，取代基中包含的任何烷基、烯基、炔基、酰基或芳基或芳基烷基本身可可选地被另外的取代基取代。如果没有另外描述取代基，这些取代基的性质类似于关于伯取代基本身所列举的那些取代基的性质。
本文所用的“氨基”是指-nh2，但是当氨基被描述为“取代的”或“可选地取代的”时，该术语包括nr'r"，其中，每个r'和r"独立地为h，或者为烷基、烯基、炔基、酰基、芳基或芳基烷基，并且所述烷基、烯基、炔基、酰基、芳基或芳基烷基中的每一个可选地被本文所描述的适用于相应基团的取代基取代；r'和r"基团和它们所连接的氮原子能够可选地形成3至8元环，所述3至8元环可以是饱和的、不饱和的或芳香族的，并且含有1-3个独立地选自n，o和s的作为环成员的杂原子，并且所述3至8元环可选地被所述适用于烷基的取代基取代，或者如果nr'r"为芳香族基团，则所述3至8元环可选地被所述适用于杂芳基的取代基取代。
本文所用的术语“碳环”、“碳环基”或“碳环的”是指在环中仅含有碳原子的环，而术语“杂环”或“杂环的”是指包含杂原子的环。所述碳环基可以是完全饱和的或部分饱和的，但是是非芳香族的。例如，所述碳环基包括环烷基。所述碳环和杂环结构包括具有单环、双环或多环体系的化合物；并且这样的体系可以混合芳香族环、杂环和碳环。根据与所描述的化合物的其余部分连接的环来描述混合环体系。
如本文所用，术语“杂原子”是指不是碳或氢的任何原子，例如氮、氧或硫。当所述杂原子是链或环的主链或骨架的一部分时，杂原子必须至少为二价，并且通常选自n，o，p和s。
如本文所用，术语“烷酰基”是指与羰基(c＝o)共价连接的烷基。术语“低级烷酰基”是指其中烷酰基的烷基部分为c1-c6的烷酰基。所述烷酰基的所述烷基部分可以如上所述可选地被取代。也可以使用术语“烷基羰基”。类似地，术语“烯基羰基”和“炔基羰基”分别指与羰基连接的烯基或炔基。
本文所用的术语“烷氧基”是指与氧原子共价连接的烷基；所述烷基可以被认为取代羟基的氢原子。术语“低级烷氧基”是指烷氧基的烷基部分为c1-c6的烷氧基。所述烷氧基的所述烷基部分可以如上所述可选地被取代。如本文所用，术语“卤代烷氧基”是指烷基部分被一个或多个卤素基团取代的烷氧基。
本文所用的术语“磺基”是指磺酸(-so3h)取代基。
如本文所用，术语“氨磺酰基”是指具有-s(o2)nh2结构的取代基，其中该基团的nh2部分的氮可以如上所述任选地被取代。
如本文所用，术语“羧基”是指结构-c(o2)h的基团。
如本文所用，术语“氨甲酰基”是指结构-c(o2)nh2的基团，其中该基团的nh2部分的氮可以如上所述任选地被取代。
本文所用的术语“单烷基氨基烷基”和“二烷基氨基烷基”是指结构式-alk1-nh-alk2和-alk1-n(alk2)(alk3)的基团，其中alk1，alk2和alk3是指如上所述的烷基。
本文所用的术语“烷基磺酰基”是指结构-s(o)2-alk的基团，其中alk是指如上所述的烷基。术语“烯基磺酰基”和“炔基磺酰基”类似地指分别与烯基和炔基共价健合的磺酰基。术语“芳基磺酰基”是指结构-s(o)2-ar的基团，其中ar表示如上所述的芳基。术语“芳氧基烷基磺酰基”是指结构-s(o)2-alk-o-ar的基团，其中alk是如上所述的烷基，ar是如上所述的芳基。术语“芳基烷基磺酰基”是指结构-s(o)2-alkar的基团，其中alk是如上所述的烷基，ar是如上所述的芳基。
如本文所用，术语“烷氧羰基”是指包括烷基的酯取代基，其中羰基碳是分子连接点。一个实例是乙氧基羰基，它是ch3ch2oc(o)—。类似地，术语“烯氧基羰基”，“炔氧基羰基”和“环烷基羰基”表示分别包括烯基、炔基或环烷基的相似酯取代基。类似地，术语“芳氧羰基”是指包括芳基的酯取代基，其中羰基碳是分子连接点的芳基。类似地，术语“芳氧基烷基羰基”是指包括烷基的酯取代基，其中烷基本身被芳氧基取代。
取代基的其它组合是本领域已知的，并且描述于例如jung等人的美国专利8,344,162中，通过引用并入本文。例如，术语“硫代羰基”和包括“硫代羰基”的取代基组合包括羰基，其中双键硫取代基团中的普通双键氧。术语“烷叉基(alkylidene)”和类似术语是指特定的烷基、烯基、炔基或环烷基，所述烷基、烯基、炔基或环烷基的两个氢原子从单个碳原子除去，使得该基团与结构的剩余部分双键键合。
本文公开的化合物可以在生理ph范围或其他范围内以盐形式存在。这些盐在下面进一步描述。通常，术语“药学上可接受的盐”意指包括用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐，这取决于本文所述化合物上发现的特定取代基。当本发明的化合物含有相对酸性的官能团时，可以通过使这些化合物的中性形式与足量的所需碱(无论是净的或在合适的惰性溶剂中)接触而获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠，钾，钙，铵，有机氨或镁盐，或类似的盐。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时，可以通过使这些化合物的中性形式与足量的所需酸(无论是净的或在合适的惰性溶剂中)接触而获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自如盐酸，氢溴酸，硝酸，碳酸，一氢碳酸，磷酸，一氢磷酸，二氢磷酸，硫酸，单氢硫酸，氢碘酸或亚磷酸等无机酸的那些盐，以及衍生自相对无毒的如乙酸，丙酸，异丁酸，草酸，马来酸，丙二酸，苯甲酸，琥珀酸，辛二酸，富马酸，扁桃酸，邻苯二甲酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，柠檬酸，酒石酸，甲磺酸等有机酸的盐。还包括氨基酸盐如精氨酸盐等，以及有机酸盐如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见，例如，berge,s.m.,etal.,"pharmaceuticalsalts",journalofpharmaceuticalscience,1977,66,1-19)。本发明的某些特定化合物含有碱性和酸性官能团，其允许化合物转化成碱或酸加成盐。
因此，本发明的一个方面是治疗胶质瘤的方法，其包括给予治疗有效量的依氟鸟氨酸或其衍生物或类似物，以通过抑制由化学治疗剂引起的dna突变的进展来治疗胶质瘤，从而减少胶质瘤的进展或降低其恶性级别。在该方法中可以使用依氟鸟氨酸及其衍生物、类似物和前体药物的所有药学上可接受的盐形式，水合物和溶剂化物。
通常，胶质瘤预先用放射疗法和烷化剂辅助疗法治疗，并且是复发性/难治性间变性胶质瘤。胶质瘤可以在选自由idh1，idh2，tp53，pten和atrx构成的组的一种或多种基因中具有突变。胶质瘤可具有用于mgmt甲基化的启动子。
依氟鸟氨酸或其衍生物或类似物可以单独给药或与治疗有效量的一种或多种用于治疗胶质瘤的常规抗肿瘤剂一起给药。这些试剂可包括但不限于烷化剂，抗代谢物，抗血管生成剂，egfr抑制剂，含铂试剂，拓扑异构酶抑制剂或其他类型的试剂。例如，但不作为限制，这些试剂可包括洛莫司汀(ccnu)，卡莫司汀(bcnu)，替莫唑胺，丙卡巴肼，泼尼松，长春新碱，pcv(洛莫司汀，丙卡巴肼和长春新碱的组合)，卡铂，卡铂加胸苷，卡莫司汀加替莫唑胺，厄洛替尼，卡铂加厄洛替尼，氯他嗪(cloretazine)，洛莫司汀加氯他嗪，伊马替尼，羟基脲，羟基脲加伊马替尼，伊立替康，沙利度胺，替莫唑胺加沙利度胺，利妥木单抗，西仑吉肽，顺式维生素a酸，塞来昔布，顺式维生素a酸加塞来昔布，恩扎妥林，西罗莫司，厄洛替尼加西罗莫司，芬维a胺，吉非替尼，拉帕替尼，替西罗莫司(temsirolimus)，替比法尼，伏立诺他，地吖醌，甲氨蝶呤，美法仑，长春新碱、泼尼松和丙卡巴肼的组合，硫鸟嘌呤，tpdcv(硫鸟嘌呤，丙卡巴肼，二溴二十二醇，洛莫司汀，长春新碱)，氮芥、长春新碱和丙卡巴肼的组合，替诺甙，以及卡铂加替普甙。其他试剂和试剂组合是本领域已知的。
在一个替代方案中，依氟鸟氨酸或其衍生物或类似物降低与烷化剂(例如但不限于替莫唑胺)的给药相关联的胶质瘤的突变率。
依氟鸟氨酸或其衍生物或类似物，无论是单独或与一种或多种如上所述的其他试剂一起，也可与放射疗法一起使用。
另外，依氟鸟氨酸或其衍生物或类似物，无论是单独或与一种或多种如上所述的其他试剂一起，也可以与如上所述的多胺转运抑制剂或多胺类似物一起使用。
另外，依氟鸟氨酸或其衍生物或类似物，无论是单独或与一种或多种如上所述的其他试剂一起，也可以与如上所述的s-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂一起使用。
依氟鸟氨酸或其衍生物或类似物也可以与其他试剂一起给药，例如但不限于：(1)类视黄醇；(2)滑杆菌素(glidobactin)，丁香霉素(syringolin)和其他蛋白酶体抑制剂syrbactin化合物；(3)塞来昔布和其他环氧化酶-2抑制剂；(4)verinoid；(5)非甾体类抗炎剂如舒林酸；(5)栗精胺和栗精胺酯；(6)氮丙啶基腐胺化合物如1-(4-氨基丁基)氮丙啶；(7)干扰素；(8)芳基取代的木吡喃糖苷衍生物；(9)降低血液谷氨酸水平并增强脑部血液谷氨酸外排的试剂；(10)壳聚糖和壳聚糖衍生物和类似物；(11)2,4-二磺酰基苯基叔丁基硝酮；(12)3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮；(13)沙利度胺；(14)n-2-吡啶基-2-吡啶硫代甲酰胺；(15)坎苯达唑；以及(16)组蛋白去甲基化酶抑制剂。
在另一个替代方案中，所述依氟鸟氨酸或其衍生物或其类似物与增加所述依氟鸟氨酸或其衍生物或类似物通过血脑屏障能力的试剂一起给药。一般地,所述增加所述依氟鸟氨酸或其衍生物或类似物通过血脑屏障能力的试剂是选自由以下构成的组的试剂：
(a)结构式为(d-iii)的嵌合肽：
其中：
(a)a是生长激素抑制素、促甲状腺激素释放激素(trh)、血管加压素、α干扰素、内啡肽、胞壁酰二肽或acth4-9类似物；以及(b)b是胰岛素、igf-i、igf-ii、转铁蛋白、阳离子化(碱性)白蛋白或催乳素；或结构式为(d-iii)的嵌合肽，其中a和b之间的二硫共轭桥被子式(d-iii(a))的桥替代：
a-nh(ch2)2s-s-b(可裂解键)(d-iii(a))，
其中所述桥是通过半胱胺和edac作为桥试剂形成的；或者结构式为(d-iii)的嵌合肽，其中a和b之间的二硫共轭桥被子式(d-iii(b))的桥替代：
a·nh＝ch(ch2)3ch＝nh-b(非可裂解键)(d-iii(b))，
其中所述桥是通过戊二醛作为桥试剂形成的；
(b)包括与生物素化的依氟鸟氨酸或其类似物或衍生物结合的亲和素或亲和素融合蛋白以形成亲和素-生物素-试剂复合物的组合物，所述亲和素-生物素-试剂复合体其中包括选自由胰岛素、转铁蛋白、抗受体单克隆抗体、阳离子化蛋白质和凝集素构成的组的蛋白；
(c)中性脂质体，其被聚乙二醇化并包含入所述依氟鸟氨酸或其类似物或衍生物，其中所述聚乙二醇链与至少一种可运输肽或靶向剂缀合；
(d)结合于人胰岛素受体的人源化鼠抗体，所述人胰岛素受体通过亲和素-生物素键与所述依氟鸟氨酸或其类似物或衍生物连接；以及
(e)包括第一区段和第二区段的融合蛋白：所述第一区段包括识别细胞表面上的抗原的抗体的可变区，所述抗原在与所述抗体的可变区结合后经历抗体-受体介导的内吞作用，并且所述第一区段可选地进一步包括至少一个的抗体的恒定区的结构域；并且所述第二区段包括选自由亲和素、亲和素突变蛋白、化学修饰的亲和素衍生物、链霉亲和素、链霉亲和素突变蛋白和化学修饰的链霉亲和素衍生物构成的组的蛋白质结构域，其中融合蛋白通过与生物素的共价连接来与所述依氟鸟氨酸或其类似物或衍生物连接。
当给药多种治疗剂时，每种治疗剂可以单独给药，或者两种或更多种治疗剂可以在单一药物组合物中给药。例如，当要对三种治疗剂进行给药时，存在以下可能性。(1)三种治疗剂各自单独给药；在这种情况下，每种试剂可以在单独的药物组合物中给药或作为单独试剂给药而不使用试剂组合物。以下提供关于药物组合物的组成和制备的进一步细节。在该替代方案中，可以使用0，1，2或3种单独的药物组合物。(2)两种治疗剂一起以单一药物组合物给药，而第三种治疗剂分开给药，或者单独给药，或者作为单独的药物组合物给药。(3)所有三种治疗剂在单一药物组合物中一起给药。
本发明的另一方面是用于治疗胶质瘤的药物组合物，其包括：
(1)治疗有效量的如上所述的依氟鸟氨酸或依氟鸟氨酸的衍生物或类似物；
(2)可选地，治疗有效量的至少一种如上所述的可以与依氟鸟氨酸或依氟鸟氨酸的衍生物或类似物一起使用的另外的试剂；以及
(3)药学上可接受的载体。
常规的药学上可接受的载体是本领域已知的，包括但不限于糖，溶剂，增稠剂，乳化剂，稀释剂，甜味剂，润湿剂，有机酸，着色剂，调味剂和防腐剂。
在一个替代方案中，根据本发明的组合物能够进一步包括增加所述依氟鸟氨酸或其衍生物或类似物通过血脑屏障能力的试剂。一般地,所述增加所述依氟鸟氨酸或其衍生物或类似物通过血脑屏障能力的试剂是选自由以下构成的组的试剂：
(a)结构式为(d-iii)的嵌合肽：
其中：
(a)a是生长激素抑制素、促甲状腺激素释放激素(trh)、血管加压素、α干扰素、内啡肽、胞壁酰二肽或acth4-9类似物；以及(b)b是胰岛素、igf-i、igf-ii、转铁蛋白、阳离子化(碱性)白蛋白或催乳素；或结构式为(d-iii)的嵌合肽，其中a和b之间的二硫共轭桥被子式(d-iii(a))的桥替代：
a-nh(ch2)2s-s-b(可裂解键)(d-iii(a))，
其中所述桥是通过半胱胺和edac作为桥试剂形成的；或者结构式为(d-iii)的嵌合肽，其中a和b之间的二硫共轭桥被子式(d-iii(b))的桥替代：
a-nh＝ch(ch2)3ch＝nh-b(非可裂解键)(d-iii(b))，
其中所述桥是通过戊二醛作为桥试剂形成的；
(b)包括与生物素化的依氟鸟氨酸或其类似物或衍生物结合的亲和素或亲和素融合蛋白以形成亲和素-生物素-试剂复合物的组合物，所述亲和素-生物素-试剂复合物其中包括选自由胰岛素、转铁蛋白、抗受体单克隆抗体、阳离子化蛋白质和凝集素构成的组的蛋白；
(c)中性脂质体，其被聚乙二醇化并包含入所述依氟鸟氨酸或其类似物或衍生物，其中所述聚乙二醇链与至少一种可运输肽或靶向剂缀合；
(d)结合于人胰岛素受体的人源化鼠抗体，所述人胰岛素受体通过亲和素-生物素键与所述依氟鸟氨酸或其类似物或衍生物连接；以及
(e)包括第一区段和第二区段的融合蛋白：所述第一区段包括识别细胞表面上的抗原的抗体的可变区，所述抗原在与所述抗体的可变区结合后经历抗体-受体介导的内吞作用，并且所述第一区段可选地进一步包括至少一个的抗体的恒定区的结构域；并且所述第二区段包括选自由亲和素、亲和素突变蛋白、化学修饰的亲和素衍生物、链霉亲和素、链霉亲和素突变蛋白和化学修饰的链霉亲和素衍生物构成的组的蛋白质结构域，其中融合蛋白通过与生物素的共价连接来与所述依氟鸟氨酸或其类似物或衍生物连接。
作为一种替代方案，根据本发明的药物组合物能够包括一种前体药物。当根据本发明的药物组合物包括一种前体药物时，可使用本领域中已知的常规技术鉴定化合物的多种前体药物和活性代谢物。参见例如bertolinietal.,j.med.chem.,40,2011-2016(1997)；shanetal.,j.pharm.sci.,86(7),765-767；bagshawe,drugdev.res.,34,220-230(1995)；bodor,advancesindrugres.,13,224-331(1984)；bundgaard,designofprodrugs(elsevierpress1985)；larsen,designandapplicationofprodrugs,drugdesignanddevelopment(krogsgaard-larsenetal.,eds.,harwoodacademicpublishers,1991)；dearetal.,j.chromatogr.b,748,281-293(2000)；sprauletal.,j.pharmaceutical&biomedicalanalysis,10,601-605(1992)；以及proxetal.,xenobiol.,3,103-112(1992).
当根据本发明的药物组合物中的药理学活性化合物具有足够的酸性的官能团、足够的碱性的官能团，或足够酸性和足够碱性的官能团，这些基团可以相应地与任何数目的无机或有机碱、和无机和有机酸反应，以形成药学上可接受的盐。示例性的药学上可接受的盐包括通过药理学活性化合物与无机酸或有机酸或无机碱的反应制备的那些盐，如包括以下的盐：硫酸盐，焦硫酸盐，硫酸氢盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，磷酸盐，磷酸一氢盐，磷酸二氢盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，氯化物，溴化物，碘化物，乙酸盐，丙酸盐，癸酸盐，辛酸盐，丙烯酸盐，甲酸盐，异丁酸盐、已酸盐，庚酸盐，丙炔酸盐，草酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐，癸二酸酯，富马酸盐，马来酸盐，丁炔-1,4-二酸盐，己炔-1,6-二酸盐，苯甲酸盐，含氯苯酸类化合物，甲基苯甲酸乙盐，硝基苯甲酸乙盐，羟基苯甲酸盐，甲氧基苯甲酸盐，邻苯二甲酸盐，磺酸盐，二甲苯磺酸盐，苯乙酸盐，苯丙酸盐，丁酸苯盐类，柠檬酸盐，乳酸盐，β-羟基丁酸盐，甘醇酸盐，酒石酸盐，甲烷磺酸盐，吡啶丙烷磺酸内盐，萘-1-磺酸盐，萘-2-磺酸盐以及扁桃酸盐。如果药理学活性化合物具有一个或多个碱性官能团，则期望的药学上可接受盐可通过本领域可用的任何合适方法来制备，例如，用无机酸处理游离碱，所述无机酸例如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；或者用有机酸处理游离碱，所述有机酸例如乙酸，马来酸，琥珀酸，扁桃酸，富马酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，乙醇酸，水杨酸，吡喃糖苷酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸，α-羟基酸如柠檬酸或酒石酸，氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸，芳族酸如苯甲酸或肉桂酸，磺酸如对甲苯磺酸或乙磺酸，或类似物。如果药理学活性化合物具有一个或多个酸性官能团，则期望的药学上可接受的盐可通过本领域可用的任何合适方法来制备，例如，用无机或有机碱处理游离酸，所述无机或有机碱例如胺(伯，仲或叔)，碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等等。合适的盐的说明性实例包括衍生自氨基酸的有机盐例如甘氨酸和精氨酸，氨，伯，仲和叔胺，以及环胺，例如哌啶，吗啉和哌嗪，以及衍生自钠，钙，钾，镁，锰，铁，铜，锌，铝和锂的有机盐。
在药剂是固体的情况下，由本领域技术人员可以理解的是，发明化合物和盐可以以不同的晶体或多晶型形式存在，所有这些都旨在在本发明和指定式的范围之内。
受试者的血浆浓度可以在约60μm到约1000μm之间。在一些实施方案中，血浆浓度可以在约200μm到约800μm之间。在其它实施方案中，浓度为约300μm到约600μm。在另外的其它实施例中，血浆浓度可以在约400μm到约800μm之间。在另一替代方案中，血浆浓度可以是在约0.5μm至约20μm之间，典型地为1μm至约10μm之间。
本发明的组合物可以使用通常已知的用于制备药物组合物的技术制造，例如，通过常规技术如混合，溶解，制粒，制备糖丸、悬浮(levitating)、乳化、包封、包埋或冻干工艺。药物组合物可以以常规方式使用一种或多种生理学上可接受的载体配制，所述载体可以从赋形剂和促进活性化合物加工成在药学上可使用的制剂的助剂进行选择。
适当的制剂取决于选择的给药途径。对于注射，本发明的试剂可以配制成水溶液，优选在生理学上可相容的缓冲液如汉克(hanks’s)溶液、任氏(ringer’s)溶液或生理盐水缓冲液中配制。对于经粘膜给药，在配制中使用适合于待渗透的屏障的渗透剂。这样的渗透剂在本领域中通常是已知的。
对于口服给药，所述化合物可以容易地通过用本领域已知的药学上可接受的载体与活性化合物组合来配制。这样的载体使得本发明的化合物能够被配制为片剂，丸剂，糖衣丸，胶囊，液体，凝胶，糖浆，浆液，溶液，悬浮液等，用于待治疗的患者口服摄入。可以使用混合的固体赋形剂与活性成分(药剂)，可选地研磨所得混合物，并且需要时加入合适的助剂后加工颗粒混合物以获得片剂或糖衣丸芯，来获得用于口服使用的药物制剂。合适的赋形剂包括：填充剂，例如糖，包括乳糖，蔗糖，甘露醇，或山梨醇；纤维素制剂，例如，玉米淀粉，小麦淀粉，大米淀粉，马铃薯淀粉，明胶，树胶，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，或聚乙烯吡咯烷酮(pvp)。需要时可以添加崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮，琼脂，或藻酸或其盐例如藻酸钠。
糖衣丸芯具备合适的包衣。为了这个目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可选含有阿拉伯胶，聚乙烯吡咯烷酮，卡波普凝胶，聚乙二醇和/或二氧化钛，漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料或颜料可以加入片剂或糖衣丸包衣以用于辨识或鉴定活性试剂的不同组合。
可以口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入配合式胶囊，以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的软密封胶囊。推入配合式胶囊可以包含混合的活性成分与诸如乳糖的填充剂、诸如淀粉的粘合剂，和/或诸如滑石粉或硬脂酸镁的润滑剂，以及可选的稳定剂。在软胶囊中，活性试剂可被溶解或悬浮在合适的液体中，例如脂肪油，液体石蜡，或液体聚乙二醇。另外，可以加入稳定剂。口服给药的所有制剂应该为适于这种给药的剂量。对于口腔给药，组合物可以采取以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
用于胃肠外给药的药物制剂可包括水溶液或悬浮液。合适的亲脂溶剂或媒介物包括诸如芝麻油的脂肪油，或诸如油酸乙酯或甘油三酯的合成脂肪酸酯。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠，山梨醇，或葡聚糖。可选地，悬浮液还可以含有合适的的稳定剂或增加所述组合物的溶解性或分散性以允许制备高浓缩溶液的调节剂，或者可以含有悬浮剂或分散剂。用于口服使用的药物制剂可以通过将药物活性试剂与固体赋形剂组合，可选地研磨所得混合物，并且在需要时加入合适的助剂后加工颗粒混合物，以获得片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂是，特别是诸如糖的填充剂，包括乳糖，蔗糖，甘露醇，或山梨醇；诸如，例如，玉米淀粉，小麦淀粉，大米淀粉，马铃薯淀粉，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠的纤维素制剂，和/或聚乙烯吡咯烷酮(pvp)。如果需要的话，可以加入崩解调节剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮，琼脂或藻酸或其盐如藻酸钠。
可使用诸如稳定剂的其它的成分，例如，抗氧化剂，诸如柠檬酸钠，抗坏血酸棕榈酸酯，棓酸丙酯，还原剂，抗坏血酸，维生素e，亚硫酸氢钠，丁基化羟基甲苯，bha，乙酰半胱氨酸，一硫代甘油，苯基α萘胺，或卵磷脂。此外，可以使用螯合剂如edta。可以使用药物组合物和制剂领域常规的其它成分，例如在片剂或丸剂中的润滑剂，着色剂或矫味剂。此外，可以使用常规的药物赋形剂或载体。药物赋形剂可包括，但不一定限于，碳酸钙，磷酸钙，各种糖或各种类型的淀粉，纤维素衍生物，明胶，植物油，聚乙二醇和生理学上可相容的溶剂。其它药物赋形剂是本领域公知的。示例性的药学上可接受的载体包括，但不限于，任何和/或所有的溶剂，包括水性和非水性溶剂，分散介质，包衣，抗菌和/或抗真菌剂，渗剂和/或吸收延迟剂，和/或类似物等。使用这些介质和/或试剂用于药物活性物质在本领域中是公知的。除非在任意常规的介质，载体或试剂与活性成分或成分不相容的情况下，否则便可预期其在根据本发明的组合物中的使用。如上所述的补充的活性成分也可包含入组合物中，特别是如上所述的组合物中。对于任何在本发明中使用的化合物的给药，制剂应当满足生物制剂标准的fda办公室或其它调控药品的监管机构所要求的无菌、致热原性、一般安全性和纯度标准。
对于鼻内给药或通过吸入给药，通过使用合适的推进剂，根据本发明使用的化合物可以方便地从加压包装或喷雾器以气溶胶喷雾呈递的形式递送，例如，二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合适的气体。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可通过提供用以递送计量的量的阀门来确定。可配制例如用于吸入器或吹入器的明胶的胶囊和药筒(cartridge)，其包含化合物和诸如乳糖或淀粉的适当的粉末基质的粉末混合物。
可配制化合物以用于通过注射，例如通过单次大剂量静脉注射(bolusinjection)或连续输注进行胃肠外给药。用于注射的制剂可以以单位剂型存在，例如，存在于加入了防腐剂的安瓿中或多剂量容器中。所述组合物可采取这样的形式如油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液，并且可包含配方剂例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
用于胃肠外给药的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，活性试剂的悬浮液可以制备为适当的油性注射悬浮液。合适的亲脂溶剂或媒介物包括脂肪油例如芝麻油或合成脂肪酸酯类例如油酸乙酯或甘油三酯类，或脂质体。水性注射悬浮液可包含增加悬浮液粘度的物质例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。可选地，悬浮液还可包含合适的稳定剂或增加化合物的稳定性以允许制备高浓缩液的试剂。
可替代地，所述活性成分可以以粉剂形式存在，在使用前利用适当的媒介物例如无菌无热原水构建。还可将化合物配制在直肠组合物例如栓剂或保留灌肠剂(例如包含常规栓剂基质，例如可可脂或其它甘油酯)中。
除了上述的制剂外，化合物也可配制成长效制剂(depotpreparation)。通过植入(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射给药。这种长效制剂可通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射给药。因此，例如，可用适当的聚合物或疏水物质(例如以可接受的油中的乳液形式)或离子交换树脂，或以微溶的衍生物形式例如以微溶的盐形式配制所述化合物。
药物组合物还可以包括合适的固相或凝胶相载体或赋形剂。这样的载体或赋形剂的实例包括碳酸钙，磷酸钙，糖，淀粉，纤维素衍生物，明胶和诸如聚乙二醇的聚合物。
药物组合物可通过多种本领域已知的方法给药。给药途径和/或方式根据所期望的结果而不同。根据给药途径，药理学活性试剂可以用材料包裹以保护治疗剂免于酸和其它灭活试剂的化合物。可以采用常规的药物实施为这样的药物组合物给受试者的给药提供合适的制剂或组合物。任何合适的给药途径，可以采用，例如，但不限于，静脉内，肠胃外，腹腔内，静脉内，经皮，皮下，肌内或口服给药。根据不同的恶性肿瘤的严重程度或待治疗其它的疾病，病症或病况以及影响待治疗对象的其它病况，所述药物组合物的全身或局部递送可以在治疗过程中使用。可以将如上所述的药物组合物与其它的用于治疗特定的疾病或病症的治疗剂一起施用，所述特定的疾病或病症可以是与所述药物组合物被用于治疗的相同的疾病或病症，可以是相关的疾病或病症，或者甚至可以是不相关的疾病或病症。
如上所述，已经描述了依氟鸟氨酸及其衍生物或类似物对于治疗胶质瘤是有效的，特别是在抑制或减缓胶质瘤向更高级别的进展方面。然而，所有形式的癌症都与恶性细胞中的突变相关，因此可以类似地给药依氟鸟氨酸或其衍生物或类似物以通过防止恶性细胞中的突变来抑制或减缓其他恶性肿瘤的发展。虽然依氟鸟氨酸或其衍生物或类似物可用于减缓许多类型癌症的发展和预防许多类型癌症的突变，特别地，依氟鸟氨酸或其衍生物或类似物可用于治疗神经母细胞瘤。依氟鸟氨酸或其衍生物或类似物增加p21(waf1/cip1)和p27kip-1的浓度，这可作为细胞周期阻滞的原因。已经进行这种观察的肿瘤类型包括白血病，胰腺癌，神经母细胞瘤，乳腺肿瘤和胃癌。这在以下参考文献中得到解决：(i)p.m.baueretal.,"roleofp42/p44mitogen-activated-proteinkinaseandp21waf1/cip1intheregulationofvascularsmoothmusclecellproliferationbynitricoxide,"proc.natl.acad.sci.usa98:12802-12807(2001)；(ii)s.h.choietal.,"polyamine-depletioninducesp27kip1andenhancesdexamethasone-lnducedg1arrestandapoptosisinhumantlymphoblasticleukemiacells,"leuk.res.24:119-127(2000)；(iii)h.guoetal.,"rhoastimulatesiec-6cellproliferationbyincreasingpolyamine-dependentcdk2activity,"am.j.physiol.gastrointest.liverphysiol.285:g704-713(2003)；(iv)l.lietal.,"jundstabilizationresultsininhibitionofnormalintestinalepithelialcellgrowththroughp21afterpolvaminedepletion,"gastroenterology123:764-779(2002)；(v)m.lietal.,"chemopreventionofmammarycarcinogenesisinatransgenicmousemodelbyalpha-difluoromethylornithine(dfmo)inthedietisassociatedwithdecreasedcyclind1activity,"oncogene22:2568-2572(2003)；(vi)a.mohammedetal.,"eflornithine(dfmo)preventsprogressionofpancreaticcancerbymodulatingornithinedecarboxylasesignaling,"cancerprev.res.7:1198-1209(2014)；(vii)t.nemotoetal.,"p53independentg(1)arrestinducedbydl-alpha-difluoromethylornithine,"biochem.biophys.res.commun.280:848-854(2001)；(viii)"r.m.rayetal.,"polyaminedepletionarrestscellcycleandinducesinhibitorsp21(waf1/cip1),p27(kip1),andp53iniec-6cells,"am.jphysiol.276:c684-691(1999)；(ix)r.j.rounbehleretal.,"targetingornithinedecarboxylaseimpairsdevelopmentofmycn-amplifiedneuroblastoma,"cancerres.69:547-553(2009)；(x)j.singhetal.,"modulationofazoxymethane-lnducedmutationalactivationofrasprotooncogenesbychemopreventiveagentsincoloncarcinogenesis,"carcinogenesis15:1317-1323(1994)；(xi)r.singhetal.,"activationofcaspase-3activityandapoptosisinmda-mb-468cellsbyn(omega)-hydroxy-l-arginine,aninhibitorofarginase,isnotsolelydependentonreductioninintracellularpolyamines,"carcinogenesis22:1863-1869(2001)；(xii)l.taoetal.,"alteredexpressionofc-myc,p16andp27inratcolontumorsanditsreversalbyshort-termtreatmentwithchemopreventiveagents."carcinogenesis23:1447-1454(2002)；(xiii)c.j.wallicketal.,"keyroleforp27kip1,retinoblastomaproteinrb,andmycninpolyamineinhibitor-inducedg1cellcyclearrestinmycn-amplifiedhumanneuroblastomacells,"oncogene24:5606-5618(2005)；(xiv)q.xiangetal.,"[apoptoticinductionofhumanlungcarcinomaa549cellsbydfmothroughfas/faslpathway,"aizheng12:1260-1263(2003)；和参考文献(9)和(10)，见下文。
通过以下实施例说明本发明。包括该实施例仅用于说明目的，并不意图限制本发明。
实施例
依氟鸟氨酸的毒性
表1示出了由来自对于复发治疗的ag(血管中心型胶质瘤)和gbm患者的初始2期随机研究(莱文等，1992)的依氟鸟氨酸产生的毒性。在该研究中，在21天的时间内，依氟鸟氨酸以每8小时3.6g/m2的剂量给药，持续14天。在该剂量下，13％，16％，3％和1％的接受依氟鸟氨酸治疗的患者分别报告毒性级别为1至4的腹泻。在特殊情况下，注意到将每日依氟鸟氨酸剂量从每日3次分成4至6次较小剂量证明可有效缓解腹泻，腹泻被认为是由于口服依氟鸟氨酸在胃肠道上的渗透负荷引起的。在这项研究中，血液学毒性显示出是非常可接受的，几乎不需要减少依氟鸟氨酸的剂量。
表1
针对肿瘤复发/进展的2期研究中归因于依氟鸟氨酸的相关不良事件总结(n＝89)
*白细胞减少主要反映中性粒细胞和淋巴细胞的减少
**粒细胞减少＝中性粒细胞减少
在表2中总结了用于新诊断的ag和gbm患者的术后辅助放化疗的与pcv联合的依氟鸟氨酸在3期研究(7)中产生的毒性与单独pcv的情况的对比(n＝500)。如本文所用，术语“毒性”是指上文表2中提到的任何一种副作用，无论副作用的严重程度或其对治疗过程的可能影响如何。在该表中，总结了可归因于依氟鸟氨酸的差异毒性，其中在28天的时间内，以每8小时3.0g/m2的剂量给予所述依氟鸟氨酸，持续14天。与仅有pcv组相比，依氟鸟氨酸与pcv联合组中统计学显著升高的唯一不良事件是腹泻(p＝0.013)。
表2
依氟鸟氨酸-pcv治疗对比pcv治疗的3期ag和gbm研究中归因于依氟鸟氨酸的相关不良事件的总结(n＝500)
*白细胞减少主要反映中性粒细胞和淋巴细胞的减少
**粒细胞减少＝中性粒细胞减少
以下出版物通过引用并入本文。这些出版物在本文中由下面提供的数字引用。在该出版物列表中包括任何出版物不应被视为承认本文提及的任何出版物是现有技术。
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本发明的优点
本发明包括本文所述的方法和组合物，提供了治疗胶质瘤，特别是低级别(whoii级)和中级(whoiii级)胶质瘤的新颖有效的方法，并且能够防止这些胶质瘤进展到更高的级别。本发明的方法和组合物可以防止间变性胶质瘤(尤其是间变性星形细胞瘤)进展到更恶性的表型，如胶质母细胞瘤。这些方法和组合物具有良好的耐受性，不会产生明显的副作用，并且可以与其他抗肿瘤剂一起使用。
根据本发明的方法具有用于制备用于治疗胶质瘤的药物的工业适用性。根据本发明的组合物具有作为药物组合物的工业实用性，特别是作为用于治疗胶质瘤的药物组合物。
本发明的方法权利要求提供了远超过本质上的一般应用的具体方法步骤，并且要求除了在权利要求书中陈述或暗示的本质上的具体应用之外，实施方法步骤的人采用除了本领域中常规已知的方法之外的步骤，因此将权利要求书的范围限制在其中列举的具体应用中。在某些情景下，这些权利要求涉及使用现有药物的新方法。
在这里说明性描述的本发明可以适当地在没有任何在这里没有具体公开的元素或元件，限制或约束的情况下实施。因此，例如，术语“含有”，“包括”，“包含”等应当被广泛而非限制地理解。此外，本文中使用的术语和表达已经被用作说明而不是限制的术语，并且没有意图使用这样的术语和表达来排除未来示出和描述的任何等同物或其任何部分，并且可以认识到，在所要求保护的本发明的范围内可以进行各种修改。因此，应当理解，尽管通过优选实施例和可选特征具体公开了本发明，但是本领域技术人员可以采用本文所公开的发明的改进和变型，并且将这些改进和变型视为在本文公开的发明的范围内。本发明已经在本文中广泛和一般地进行了描述。属于通用公开范围的每个较窄的种类和次属组合也构成了这些发明的一部分。这包括每个发明的一般描述，具有从该属移除任何主题的附带条件或负面限制，而不管该切除材料是否特别驻留在其中。
此外，在按照马库什群组的方式描述本发明的特征或方面的情况下，本领域技术人员将认识到，本发明也因此就马库什群组的任何个体成员或成员的亚组描述。还应当理解，上述描述旨在是说明性的而不是限制性的。通过回顾以上描述，许多实施例对于本领域技术人员将是显而易见的。因此，本发明的范围不应参照上述描述来确定，而应该参考所附权利要求以及这些权利要求的等同物的全部范围来确定。包括专利出版物在内的所有文章和参考文献的公开内容通过引用并入本文。