专利名称：一种l-鸟氨酸-l-天门冬氨酸盐的制备方法
技术领域：
本发明涉及医药化工技术，更具体地说涉及一种L-鸟氨酸-L-天门冬氨酸盐的制 备方法。
背景技术：
L-鸟氨酸-L-天门冬氨酸盐是一个治疗肝性脑病及其他慢性肝病的药物，主要用 于因急、慢性肝病(如各型肝炎、肝硬化、脂肪肝、肝炎后综合症)引发的血氨升高及治疗肝 性脑病，如伴发或继发于肝脏解毒功能受损或发作期肝性脑病，尤其适用于治疗肝昏迷早 期或肝昏迷期的意识模糊状态。L-鸟氨酸-L-天门冬氨酸盐的化学合成文献报道有以下几种方法德国Degussa公司的德国专利DE4020980采用精氨酸酶使精氨酸转化为鸟氨酸， 再与L-天门冬氨酸反应而得。由于精氨酸酶价格昂贵，工业化供应困难，该工艺成本极高， 尚不具有工业化价值。日本TANABE SEIYAKU公司于60年代申请了英国专利GB965637，方法一是将L-鸟 氨酸盐酸盐溶解于水，通过“Amberlite”IR-120阳离子交换树脂(铵盐型)吸附洗脱，再 用氨水解离，蒸馏除去氨，得到游离鸟氨酸，与L-天门冬氨酸在水溶液中，通过加入甲醇析 晶；方法二是梯度结晶法，采用消旋的游离DL-鸟氨酸与L-天门冬氨酸先在水中溶解，加 入甲醇析出D-鸟氨酸-L-天门冬氨酸盐。过滤后的母液继续加入甲醇，则析出了 L-鸟氨 酸-L-天门冬氨酸盐。方法一采用了离子交换树脂，操作复杂；方法二梯度结晶法不容易控 制，得到的产品品质较差，且成盐拆分收率低。日本的KY0WA公司于1967年申请了英国专利GB1067742，是采用强酸性(H-型) 离子交换树脂来使L-鸟氨酸盐酸盐游离，再与L-天门冬氨酸成盐，经过结晶处理，最后得 到收率52%的L-鸟氨酸-L-天门冬氨酸盐一水合物。该工艺同样采用树脂柱脱盐，且收率 较低，三废产生量较大。1992年，日本KY0WA公司申请了欧洲专利EP477991，也是先将L-鸟氨酸盐酸盐水 溶液通过Diaion SKIB树脂吸附，氨水解吸附，脱氨后与L-天门冬氨酸成盐，加入甲醇回流 处理，结晶而得。该法仍然具有三废产生量大、需要过树脂柱、成本偏高等缺点。上海依福瑞公司的许云生等人2006年申请了中国专利CN101100435A，采用的方 法是将L-鸟氨酸硫酸盐溶于蒸馏水中，加入L-天门冬氨酸，加热溶解后，用氢氧化钡中和 硫酸，过滤；再用D403树脂鳌合残余的钡离子；过滤除去鳌合树脂，溶液减压浓缩，活性炭 脱色，加入无水乙醇在搅拌、加热、回流状态下结晶。该方法用到了剧毒的钡离子，且仍需要 树脂柱来去除重金属离子。因此该操作工艺复杂，工业化生产难度较大。
发明内容
本发明主要解决了现有L-鸟氨酸-L-天门冬氨酸盐生产工艺中三废产生量大、收 率低、成品质量差等问题，特别是采用了非离子交换树脂柱法来去除产物中的无机盐，得到高品质的L-鸟氨酸-L-天门冬氨酸盐。本发明成功地利用了醋酸铵易溶于醇和水的混合 溶液的特性，通过工艺参数控制，得到质量可靠的L-鸟氨酸-L-天门冬氨酸盐结晶。本发 明具有工艺简单、三废产生量少、收率高、质量好等优点。本发明的目的是提供一种L-鸟氨酸-L-天门冬氨酸盐的制备方法。本发明采用了下列技术方案本发明提供了一种L-鸟氨酸-L-天门冬氨酸盐的制备方法，特点是以L-鸟氨酸 醋酸盐为原料，将L-鸟氨酸醋酸盐与L-天门冬氨酸在水中反应。这里，所述反应的条件进一步包括向所述的反应混合物中滴加氨水或者通入氨 气，以调节pH值至6 9，优选地7 8. 5，更优选地7 8。此外，所述的反应是在加热的条件下进行的，使得L-鸟氨酸醋酸盐与L-天门冬氨 酸形成的复盐溶解于水，优选的温度为30 100°C，更优选的温度为40 95°C，特别优选 的温度为60 80°C。在上述的反应中，L-鸟氨酸醋酸盐与水的重量比为1 1 1 10，优选地为 1 1.5 1 2.5 ;L-鸟氨酸醋酸盐与L-天门冬氨酸重量比为1 1 4 1，优选地为
1.21～2.31在本发明的上述制备方法中，进一步地包括向所述反应中加入活性炭脱色。活性 炭的使用比例按照L-鸟氨酸醋酸盐重量的0. 50%，优选1 10%，特别优选为3 8%。在本发明的上述制备方法中，在所述反应中加入活性炭脱色后进一步地包括过 滤步骤。在过滤步骤后，进一步地包括向滤液中加入易溶于水的有机溶剂以得到L-鸟氨 酸-L-天门冬氨酸盐结晶，易溶于水的有机溶剂与水的体积比为1 1 10 1，优选地为
2 1 6 1。上述制备方法中，过滤步骤后加入的易溶于水的有机溶剂选自丙酮、四氢呋喃、或 者C1-C4直链或支链醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、或异丙醇等)中的一种或者两种以上混合 物。优选甲醇或乙醇。特别优选地，本发明提供了一种L-鸟氨酸-L-天门冬氨酸盐的制备方法，包括将 L-鸟氨酸醋酸盐投入水中搅拌溶解(1 1.5 1 2.5，L-鸟氨酸醋酸盐与水重量比)， 按L-鸟氨酸醋酸盐与L-天门冬氨酸重量比为1.2 1 2.3 1的比例加入L-天门冬 氨酸，滴加氨水或通入氨气调节PH值至7 8，经搅拌加热升温至60 80°C使溶解，加入 L-鸟氨酸醋酸盐重量比为5%的活性炭，保持上述温度搅拌0. 5 1小时后趁热过滤；其滤 液在搅拌中按与水的体积比例为2 1 6 1滴加甲醇/乙醇，滴加完毕保持回流0.5 2小时使充分结晶，自然冷却至室温后过滤，在50 105°C下真空干燥得到产品。和现有技术相比，本发明具有如下有益技术效果①产品质量好，由于几乎完全去 除了无机盐，成品灼烧残渣(R0I，小于0. 1%)合格率大大提高；②不使用离子交换树脂，工 艺简单易操作，重现性好，更适于工业化生产；③废水产生量大大减少；④产率高，生产成 本大大降低。
具体实施例方式下面通过实施例来进一步描述本发明的技术方案，对于本领域的普通技术人员而言，下列实施例不构成对本发明的保护范围的限制。在下列实施例中的HPLC色谱条件色谱柱氨基柱Inertsil HPLC COLUMN，4. 6X250mm，粒度 5um ；柱温30°C流动相乙腈-0.lmol/ 磷酸二氢钾(58 42)流速1. Oml/min ；检测波长205nm；进样量20ill。实施例1 将L-鸟氨酸醋酸盐30g加入到60ml蒸馏水中，搅拌溶解后，加入L_天门冬氨酸 17. 6g，加入氨水调节pH值至7. 0，加热升温至60°C，反应液澄清，加入活性炭1. 5g，保持上 述温度搅拌脱色半小时后趁热过滤除去活性炭。将上述所得滤液加热升温至74°C，在此温度下搅拌滴加甲醇270ml，加毕保持温 度回流0. 5小时，降温抽滤，甲醇水溶液(体积比5 1) 40ml X 3洗涤，40ml X 2甲醇洗涤， 80°C下真空干燥2小时得到成品32. 4g。产品收率92. 2%，含量98. 7%，R0I为0. 02%，比 旋光度[a ]D20+26. 8 °。'HNMR :1. 8(2H, m)，1.9(2H，m), 2. 67 (1H, m)，2.8(lH，d)，3. 0 (2H， t)，3. 8(1H，t)，3. 9(1H，t)。实施例2 将L-鸟氨酸醋酸盐30g加入到50ml蒸馏水中，搅拌溶解后，加入L_天门冬氨酸 16. lg，加入氨水调节pH值至7.0，加热升温至65°C，反应液澄清，加入活性炭1.5g，保持上 述温度搅拌脱色半小时后趁热过滤除去活性炭。在所得滤液中滴加乙醇共160ml，加热升温至72°C回流，并保持回流1小时，然后 自然冷却至室温，抽滤，乙醇水溶液(体积比3 1) 40ml X 3洗涤，40ml X 2乙醇洗涤，80°C 下真空干燥3小时得到成品29. 3g。产品收率91%，含量98. 8%，R0I为0. 03%，比旋光度 [a]D20+26.4°。实施例3 将L-鸟氨酸醋酸盐30g加入到60ml蒸馏水中，搅拌溶解后，加入L_天门冬氨 酸17. 6g，通入氨气调节溶液pH值至7. 8左右，加热升温至45°C，反应液澄清，加入活性炭 1. 5g，保持上述温度搅拌脱色半小时后趁热过滤除去活性炭。室温搅拌下，在上述滤液中滴加甲醇120ml，升温至72°C回流1小时，降温抽滤，甲 醇水溶液(体积比5 1) 40ml X 3洗涤，40ml X 2甲醇洗涤，80°C下真空干燥2小时得到成 品 33. 4g。产品收率 95. 0%，含量 99. 1%，R0I 为 0. 02%，比旋光度[a]D2°+26. 5°。实施例4 将L-鸟氨酸醋酸盐30g加入到70ml蒸馏水中，搅拌溶解后，加入L_天门冬氨 酸17. 6g，通入氨气调节溶液pH值至7. 8左右，加热升温至45°C，反应液澄清，加入活性炭 1. 5g，保持上述温度搅拌脱色半小时后趁热过滤除去活性炭。室温下，在上述滤液中滴加乙醇共120ml，升温至78°C回流0. 5小时，降温抽滤，乙 醇水溶液(体积比2 1) 40ml X 3洗涤，40ml X 2乙醇洗涤，80°C下真空干燥3小时得到成 品 31.5g。产品收率 89. 6%，含量 98. 8%，R0I 为 0. 03%，比旋光度[a]D2°+26. 8°。
权利要求
一种L-鸟氨酸-L-天门冬氨酸盐的制备方法，其特征在于采用L-鸟氨酸醋酸盐为原料，将L-鸟氨酸醋酸盐与L-天门冬氨酸在水中反应。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述反应进一步包括在向所述的反应混合物中 滴加氨水或者通入氨气以调节pH值至6 9。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的反应是在30 100°C条件下进行的，使得 L-鸟氨酸醋酸盐与L-天门冬氨酸形成的复盐溶解于水。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的反应中L-鸟氨酸醋酸盐与水的重量比为 1 1 10 1 ;L-鸟氨酸醋酸盐与L-天门冬氨酸重量比为1 1 4 1。
5.根据权利要求1所述的方法，进一步地包括向所述反应中加入L-鸟氨酸醋酸盐重量 比为0. 1 50%的活性炭以脱色。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，在所述反应中加入活性炭脱色后进一步地包 括过滤步骤；而且在过滤步骤后，进一步地包括加入易溶于水的有机溶剂析晶，过滤得到 L-鸟氨酸-L-天门冬氨酸盐结晶。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述易溶于水的有机溶剂选自丙酮、四氢呋喃、或 者C1-C4的直链或支链醇中的一种或两种以上的混合物。
8.根据权利要求7所述的有机溶剂为甲醇或乙醇。
9.按照权利要求8所述的方法，其特征在于甲醇或乙醇与水的体积比是1 1 10 1。
10.一种L-鸟氨酸-L-天门冬氨酸盐的制备方法，其特征在于该工艺包括以下步骤1)在反应器中加入L-鸟氨酸醋酸盐、水、L-天门冬氨酸，其中L-鸟氨酸醋酸盐与水 的重量比为1 1.5 1 2.5，L-鸟氨酸醋酸盐与L-天门冬氨酸重量比为1.2 1 2. 3 1 ；2)加入氨水或通入氨气调节pH值至6 9，加热至60°C搅拌溶解；3)加入5%的活性炭脱色，趁热过滤；4)在搅拌下，向滤液中滴加甲醇或乙醇使其充分结晶；5)结晶析出完全后，降温过滤、干燥得成品。
全文摘要
本发明公开了一种L-鸟氨酸-L-天门冬氨酸盐的制备方法，特点是以L-鸟氨酸醋酸盐为原料，将其与L-天门冬氨酸在水中反应。具体地，该方法包括将L-鸟氨酸醋酸盐溶于水后，加入L-天门冬氨酸，然后用氨调节pH值至6～9，加入活性炭脱色过滤，滤液中加入适量的乙醇或甲醇，搅拌结晶，过滤、干燥得成品。本发明的优点是利用醋酸铵易溶于醇的水溶液的特性，改进了现有技术存在的缺陷，该工艺具有收率高、反应条件温和、操作简便、产品质量稳定等优点。
文档编号C07C229/26GK101798275SQ20091000692
公开日2010年8月11日 申请日期2009年2月9日 优先权日2009年2月9日
发明者付飞, 匡昆久, 徐霞, 李佩杰, 李子清, 陈小勇 申请人:重庆礼邦药物开发有限公司