专利名称:吗氟喹啉盐酸盐的制备方法
吗氟喹啉盐酸盐-赤-α-2-哌啶基-2，8-双(三氟甲基)-4-喹啉甲醇盐酸盐一是治疗抗氯喹型疟疾的一种有价值的活性物质。在制备吗氟喹啉的方法中，其中最后一步是对2-吡啶基-2，8-双(三氟甲基)-4-喹啉基酮催化加氢，这些方法除得到具有生物活性的赤式外，均伴有较少量(约5～15%)非活性的，因而不合需要的苏式。
用甲醇或乙醇水溶液(约含60～95%体积水)处理从氢化得到的赤-和苏-α-2-哌啶基-2，8-双(三氟甲基)-4-喹啉甲醇盐酸盐的混合物，能够分离苏式和赤式，并使赤式纯化。在处理过程中，苏式进入溶液，赤式不溶。第二步处理可将残留的苏式化合物及付产物通过进一步提纯去除，例如用丙酮处理(即通过丙酮络合物)。
采用这种方法，已知可得不同形式的，纯净的吗氟喹啉盐酸盐，它们的结晶形成以及由此产生的红外光谱各不相同。如用乙腈提纯得到A型，吗氟喹啉盐酸盐，其特征由红外光谱A(图1)所示;而用丙酮进行简单处理，则得到B型，吗氟喹啉盐酸盐丙酮;用水和醇的混合物处理，得到C型，含 1/2 结晶水的吗氟喹啉盐酸盐(见图2和图3，B和C的红外光谱)。如果用含50%到80%体积水和醇的混合物对吗氟喹啉盐酸盐进行较长时间的处理，则形成D型，含 1/2 结晶水的吗氟喹啉盐酸盐，这为热力学最稳定型(见图4，红外光谱D)。
目前已经发现，用含小于30%体积水的甲醇和/或乙醇溶液处理，吗氟喹啉盐酸盐转变成具有特别令人感兴趣的性质的多晶型E型。
因此，含有E型吗氟喹啉盐酸盐的药片较之含有D型吗氟喹啉盐酸盐(上面已提到，这是热力学最稳定型)的药片有更好的溶解度和生物利用度。
E型的红外光谱特性如图5所示。将红外光谱图进行比较可以看出，E型和A到D型之间主要区别明显在于1100～1240Cm-1波长范围内。
E型也可由X射线衍射图形表明其特征，如图6，不仅谱线位置而且其相对强度都具有符合该结晶晶格和组成的特征。
最后，E型的特征也可由根据测量图6中X射线衍射图而得到的d值表示。通过布莱哥方程(Bragg′s equation)可得到d值d＝λ2Sinλ＝X射线的波长＝衍射角(图6中，4mm相当于10衍射角)其结果由图6示出。
本发明因此涉及E型的吗氟喹啉盐酸盐，其特征为图5的红外光谱和/或图6的X射线衍射图形，和/或根据此X射线衍射图形测量的D值。
此外，本发明也涉及制备纯E型吗氟喹啉盐酸盐的过程，该过程包括用含水量低于30%(体积)的甲醇和/或乙醇处理至少含部分其他型的吗氟喹啉盐酸盐。
根据本发明的方法，E型的制备最好在室温下进行。据此，几分钟处理过程一般是足够的。但为保险起见，最好连续处理至少半小时。
对于甲醇或乙醇，或甲醇乙醇的混合物，可含有小于30%体积的水，水含量最好少于10%(体积)。使用不加水的纯甲醇和纯乙醇尤其适宜。
做为起始原料，吗氟喹啉盐酸盐-至少含有部分非E型的其他型晶体-的制备可通过用甲醇或乙醇水溶液处理赤-或苏-α-2-哌啶基-2，8-双(三氟甲基)-4-喹啉甲醇混合物，其间，苏式进入溶液。该处理过程可在室温下搅拌30分钟至几个小时，或者在搅拌下加热到约80℃，然后冷却到约5℃(以便增加产率)。溶剂混合物的水含量可以有很宽的变化范围，合适的体积含量为60～95%，较好为70～90%(体积)。在处理制备时所得的甲醇反应溶液，例如，在含有盐酸的甲醇溶液中对2-吡啶-2，8-双(三氟甲基)-4-喹啉基酮催化加氢时的甲醇反应液，首先可很方便地将部分甲醇蒸出，然后加入相当量的水。由此得到的吗氟喹啉盐酸盐(粗品)-此物很容易用冷水洗涤后干燥-实际上不含苏式并且适于做本发明方法的起始原料。
这种粗品从化学成分上讲实际上是均一的，但它的结晶形状即不均一，也不以热力学上最稳定的形式(D型)存在，此型是最优的起始原料。D型可通过将粗品与含水醇(约含50～80%体积水)较长时间搅拌而得到，例如，至少约6小时至约12小时。醇可以是甲醇、乙醇、异丙醇，最好是甲醇。该处理可以在室温下进行，或者为了增加产率，可以冷却到温度稍稍高于零度。当然A至C型均可做为起始原料。
含有E型吗氟喹啉盐酸盐的药物也是本发明的内容。除了制剂上可采用的载体材料外，本发明的药物也可包括其它有治疗价值的物质，如周效磺胺(磺胺邻二甲氧嘧啶)和乙胺嘧啶。如，含有250毫克E型吗氟喹啉盐酸盐，500毫克周效磺胺和25毫克的乙胺嘧啶的片剂是特别有价值的抗疟药。
本发明提供的药物，含其他型的吗氟喹啉盐酸盐比含E型吗氟喹啉盐酸盐的量最好小于10%。本药物可做为在惰性有机或无机载体材料的混合物中直接或延迟释放出活性物质的剂型加以应用。所用惰性载体材料适于口服，如水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、植物油、聚烯二醇、凡士林等。这些剂型最好为固态，如片剂、糖衣丸、胶囊剂。如果需要，可将其消毒并且/或者再加入辅药，如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、调味剂，改变渗透压的盐类，或缓冲物质。药物制剂的制备方法对本领域中的技术人员来说是熟悉的。
使用E型吗氟喹啉盐酸盐较合适的剂量为1到15毫克/公斤。
本发明提供的药物制剂适于治疗疟疾(所有形式)，一次用药，例如以剂片形式。根据患者的体重和医嘱，服一片或多片最好含250毫克吗氟喹啉盐酸盐的片剂。此药也适于预防和抑制疗法，每隔1至4周服用。
例1将1.5克吗氟喹啉盐酸盐(D型)悬浮于5毫升纯乙醇中，并于25℃温度下在振荡混合器中平衡30分钟，经离心后，吸掉上层清液，残渣于真空干燥器中在室温下干燥2小时，所得到的吗氟喹啉盐酸盐为E型。
例2将1.5克吗氟喹啉盐酸盐(D型)悬浮于5毫升纯甲醇中，并于振荡混合器中于25℃温度下平衡30分钟。离心之后，吸掉上层清液，残液于真空干燥器中在室温下干燥2小时，得到E型吗氟喹啉盐酸盐。
例3将1.5克吗氟喹啉盐酸盐(D型)悬浮于5毫升不同比例的乙醇和水的混合物中，于25℃温度下及振荡混合器中平衡30分钟，24小时或72小时。离心之后，吸掉上层清液，残渣于真空干燥器中在室温下干燥2小时。表1明显表明，所得到的吗氟喹啉盐酸盐为E型。平衡时间取决于溶剂混合物中的水含量。
表1溶剂 吗氟喹啉盐酸盐的结晶型乙醇∶水 30分钟之后 24小时之后 72小时之后70∶30 D型 E型 E型90∶10 D+E型 E型 E型92∶8 D+E型 E型 E型95∶5 E型 E型 E型例4将1.5克吗氟喹啉盐酸盐(A型)悬浮于5毫升纯乙醇中，并于25℃温度下在振荡混合器中平衡30分钟，离心之后，吸掉上层清液，残渣于真空干燥器中在室温下干燥2小时。所得到的吗氟喹啉盐酸盐为E型。
例5将1.5克吗氟喹啉盐酸盐(C型)悬浮于5毫升纯乙醇中，并于振荡混合器中在25℃温度下平衡30分钟。离心之后，吸掉上层清液，残渣于真空干燥器中于室温下干燥2小时。所得到的吗氟喹啉盐酸盐为E型。
例6片剂含E型吗氟喹啉盐酸盐 274.12毫克(相当于250毫克吗氟喹啉)甲基烷氧乙烷聚合物 2.94毫克微晶纤维素 63.02毫克交联聚乙烯吡咯酮 40.0毫克藻酸铵钙盐 11.76毫克玉米淀粉 28.88毫克乳糖 50.58毫克滑石粉 11.0毫克硬脂酸镁 11.0毫克493.3毫克用Poloxalkol的醇溶液湿润吗氟喹啉盐酸盐(D型)，并将其捏和;然后干燥过筛，得到含E型吗氟喹啉盐酸盐颗粒。
将该颗粒与微晶纤维素、乳糖、玉米淀粉、交联聚乙烯吡咯酮(部分)以及藻酸铵钙盐混合。所得的粉末混合物用醇/水混合物湿润，并将其捏和，然后制粒、干燥、过筛。
制得的颗粒中加入交联聚乙烯吡咯酮(第二部分)及过筛的滑石粉和硬脂酸镁混合物。将全部粉末组份进行混合，然后将混合物压缩成适当规格的片剂。
例7片剂含吗氟喹啉盐酸盐，E型 274.12毫克(相当250毫克吗氟喹啉)周效磺胺 500.0毫克乙胺嘧啶 25.0毫克二辛基硫代琥珀酸钠 1.0毫克甲基纤维素 7.5毫克羧甲基淀粉钠 35.0毫克微晶纤维素 48.38毫克硬脂酸镁 9.0毫克900.0毫克用醇润湿吗氟喹啉盐酸盐(D型)，并将其捏和;然后干燥过筛。所得到的颗粒含E型吗氟喹啉盐酸盐。
将周效磺胺、乙胺嘧啶、羧甲基淀粉钠和吗氟喹啉盐酸盐颗粒放于二辛基硫代琥珀酸钠和甲基纤维素中，捏合该混合物。然后制成颗粒，干燥、过筛。
将过筛的微晶纤维素和过筛的硬脂酸镁加入到上述颗粒中，混合全部粉末组份，将所得到的混合物压缩成片。
权利要求
1.一项制备纯E型吗氟喹啉盐酸盐的方法。该方法包括将至少含有部分其他型结晶的吗氟喹啉盐酸盐用含水量小于30%(体积)的甲醇和/或乙醇处理。
2.根据权项1所述的方法，其中含水量(体积)小于10%。
3.根据权项1或2所述的方法，其中使用纯甲醇。
4.根据权项1或2所述的方法，其中使用纯乙醇。
5.根据权项1至4中任一项所列的方法，其中热力学上最稳定的D型吗氟喹啉盐酸盐用为起始原料。
专利摘要
具有特征红外光谱和X射线衍射图形的E型吗氟喹啉盐酸盐及其制备方法，该法任意用含水量小于30％(体积)的甲醇和乙醇处理吗氟喹啉盐酸盐，该吗氟喹啉盐酸盐至少部分含有其它型晶体。
文档编号A61K31/47GK85100626SQ85100626
公开日1986年7月9日 申请日期1985年4月1日
发明者赫尔穆特·博姆切斯, 布鲁诺·哈迪格 申请人:弗哈夫曼—拉罗彻公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan