取代的苯并呋喃及其制备方法

专利名称：取代的苯并呋喃及其制备方法
技术领域：
本发明涉及制备2-正烷基-3-(4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃的新方法 和实施该方法的中间体。
背景技术：
人们不断寻求制备2-正烷基-3-(4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃的替代 路线，特别是制备用作抗心律失常药决奈达隆中间体的2-正丁基-3-(4-羟基苯曱酰基)-5-硝基苯并呋喃的替代路线。
在FR-A-2 665 444中，2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并 呋喃通过在四氯化锡存在下在二氯乙烷中使2-正丁基-5-硝基苯并呋 喃(NBBF)与甲氧基苯甲酰氯反应，随后在二氯乙烷中与氯化铝反应制 备。
该合成的主要问题为使用昂贵反应物对甲氧基苯曱酸或其酰氯。
此外，可根据FR-A-2 803 846公开的技术，由2-香豆冉酮或2-羟基苯曱醛来制备NBBF。
根据FR-A-2 803 846, NBBF可通过以下方法获得使2-香豆冉 酮与戊酸酐和戊酸盐反应制备互变异构体(3-(]-羟基亚戊基)-5-硝基 -3H-苯并呋喃-2-酮与3-戊酰基-5-硝基-3H-苯并呋喃-2-酮)的混合物， 该混合物在乙酸中受40%硫酸作用制备所需的NBBF。
因此，希望得到一种制备2-正烷基-3-(4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃、
3特别是2-正丁基-3-(4-羟基苯曱酰基)-5-硝基苯并呋喃的可行方法，该 方法应具有良好产率、简单易行并且产物的纯度高。

发明内容
实际上，经过充分研究之后，本申请公司惊讶地发现在浓酸催化 剂存在下3-(]-羟基亚烷基)-3H-苯并呋喃-2-酮化合物或其酮互变异构 形式3-烷酰基-3H-苯并呋喃-2-酮的反应有利于形成2-正烷基-3-羧基 苯并吹喻。
该合成路线的另一个令人惊讶的地方是在Friedel-Craft反应中在 苯酚醚对位选择性反应而不在2和6位上取代，使得可能主要获得4-烷氧基衍生物和非常少的2-烷氧基衍生物。
这种独特的特点使得不必预先分离即可进行4-烷氧基衍生物和 2-烷氧基衍生物的混合物的脱烷基步骤，并获得优良产率和优良纯度 的所需产物。
因为这个原因，本申请的主题是制备一种式(I)的2-正烷基-3-(4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃的方法
其中R代表包含]-5个碳原子的直链或支链的烷基，Rl代表包 含1-3个碳原子的直链或支链的烷基、包含]-3个碳原子的直链或支 链的烷氧基、卣素原子或硝基，
a)将式(II)的2-烷基-3-羧基苯并呋喃与卣化剂反应制备式(III)的 化合物，
其中:其中R和R1如上定义,
其中X代表卣素原子，R和R]如上定义；
b)随后在路易斯酸-醚反应制备式(IV)的2-烷基-3-(4-烷氧基苯曱酰基)苯并呋喃与式(IVa) 的2-烷基-3-(2-烷氧基苯曱酰基)笨并呋喃的混合物，
-R2
其中R2代表包含1-5个碳原子的直链或支链的烷氧基.
O —
R2
(IV)
(IVa)
其中R、 R]和R2如上定义；
c)将所述混合物进行脱烷基反应制备式(I)的产物，如果需要，将 式(I)的产物分离。
在式(I)和下文中，术语"包舍1-3个碳原子的直链或支链的烷基" 例如代表丙基、乙基或曱基。术语"包含1-5个碳原子的直链或支链 的烷基"例如代表正戊基、正丙基或乙基，优选正丁基。术语"包含 1-5个碳原子的直链或支链的烷氧基"例如代表丙氧基或乙氧基，优 选甲氧基。术语"卣素原子"或"X取代基"例如代表碘或溴原子，优选氯原子。
所述苯并呋喃环体系可包含4个R]基团，优选2个Rl基团， 特别是仅1个R]基团。
所述R1基团优选在5或7位上，特别是在5位上。
以下试剂可用作面化剂，例如三氯化磷PCl3、五氯化磷PCls、磷 酰氯POCl3、草酰氯(COC1)2、碳酰氯COCl2，特别是亚硫酰氯SOCl2。
实施本发明的优选条件是所使用卣化剂的量使得卣化剂与式(II) 的化合物的摩尔比为]-5,优选1.1-2。
实施本发明的其他优选条件是使卣化反应在室温与反应介质回 流温度之间的温度下进行。
实施本发明的其他优选条件是使式(II)的2-烷基-3-羧基苯并呋喃 与卣化剂的反应在有机溶剂存在下进行，所述有机溶剂最好为卣代脂 族烃和/或芳族烃，特别是氯苯或烷基苯基醚，特別是苯甲醚。
实施本发明的优选条件是所使用烷基苯基醚的量使得烷基苯基 醚与式(m)的化合物的摩尔比为1-10，优选1-2,特别是等于约].2。
反应温度为-5 °C与室温之间，优选0 °C与5 "C之间。
该反应最好在有机溶剂存在下进行，该有机溶剂优选卣代脂族烃 和/或芳族烃，特别是氯苯或烷基苯基醚，特别是苯甲醚。
式(m)的化合物与烷基苯基醚的反应中使用的路易斯酸例如可为 卣化铝、卣化硼、囟化钛、卣化锡、卣化铋或卣化铁，优选氯化铝。 实施本发明的优选条件是所使用路易斯酸的量使得路易斯酸与
式(III)的化合物的摩尔比为1-10,优选1-1.5,特别是等于约1.2。
月尤少克基例j口可采用Greene, T. W., Protective Groups in Organic
Synthesis(有机合成中的保护基团)，第三章，John Wileyand Sons, New
York，第三版，]999,250-254页所描述的技术进行。
优选使用吡啶盐酸盐、盐酸或氢溴酸作为脱烷基化剂，特別是在
路易斯酸存在下加热。
6脱烷基反应中使用的路易斯酸例如可为卣化铝、卣化硼、卣化钛、 卣化锡、卣化铋或卣化铁，优选氯化铝。
得路易斯酸与式(IV)和(IVa)的化合物的摩尔比为l-]O,优选2-5,特 别是等于约3。
脱烷基步骤的加热温度可为40°C-]00°C,优选50。C-65"C。 脱烷基特别是在有机溶剂存在下进行，该有机溶剂优选卣代脂族 烃和/或芳族烃，更特别为氯苯。
式(n)的化合物可通过以下方法制备优选在羧酸并且特别是在
乙酸中，使用80-95%浓水溶液形式的酸催化剂(例如使用90%浓硫酸) 处理3-(l-羟基亚烷基)-3H-苯并呋喃-2-酮化合物或其酮互变异构形式 3-烷酰基-3H-苯并呔喃-2-酮。
式(II)和式(HI)的中间体化合物具有非常有利的性质。通过 Fnedel-Crafts反应容易地主要生成4-烷氧基衍生物和非常少的2-烷氧 基衍生物，二者的比率通常为95/5到97/3。
该意外特点使得可能在不必预先分离即可进行4-烷氧基衍生物 和2-烷氧基衍生物的混合物的脱烷基步骤，并获得优良产率和优良纯 度的所需产物。
因为这个原因，本申请的另一主题是式(V)的化合物
其中R3代表羟基或者优选具有X的含义，R4代表包含2-5个碳 原子的直链或支链的烷基且R、代表硝基。
术语"包含2-5个碳原子的直链或支链的烷基"例如代表乙基、 正丙基或戊基，优选正丁基。
所述苯并呋喃环体系可包含2个R、基团，优选仅1个R、基团。
'各易斯酸的量使优选该R',基团在5或7位上，特别是在5位上。 最后，本申请的主题是一种制备式(II)的2-正烷基-3-羧基苯并呋 喃的方法，其特征在于优选在羧酸特别在乙酸中，用至少80。/。重量、 优选80-95。/o重量浓水溶液形式的酸催化剂加热处理式(VI)的3-(l-羟 基亚烷基)-3H-苯并呋喃-2-酮或其酮互变异构形式式(VII)的3-烷酰基 -3H-苯并呋喃-2-酮，所述酸催化剂例如为80%-95%重量，特别是90% 重量的浓布朗斯特酸(Br加sted acid),如盐酸且特别是石克酸，
OH
(VI)
-cr 、o (vi!)
其中R4如上定义，R、如上定义， 其特征还在于随后分离式(II)的所需产物。 该反应可在大气压或加压条件下进行。
实施上文所述方法的优选条件亦适用于本发明上文所指的其他 主题，特别是适用于式(V)的化合物。 下面实施例说明本专利申请。
具体实施方式
实施例1
制备2-正丁基-3-〖4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃 步骤A
在搅拌和无水气氛中将133g 2-正丁基-3-羧基-5-硝基苯并呋喃装 入包含400g氯苯的反应器中。
使混合物达到80。C后，在约20分钟内将108g亚硫酰氯加入，随 后将反应介质保持在8(TC下搅拌9小时。
8在蒸馏容器中温度不超过8crc下真空蒸发过量的亚硫酰氯和一 部分氯苯。
蒸除]50g混合物后，将酰氯溶液(约360g)冷却并直接用于下面 步骤中。
步骤B
将350g氯苯和80g氯化铝弓1入另 一反应器中，随后冷却至0。C 。 在该温度下在]5分钟内加入61g苯甲醚，随后在约小时内将 得自步骤A的酰氯溶液加入，同时保持反应介质温度低于5°C。 在约]小时内让温度升至约20°C。
在室温下搅拌3小时后，通过HPLC(高效液相色i普)夕卜标法定量 测得生成了 171g 2-正丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃和 4g 2-正丁基-3-(2-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃。
步骤C
加入680g氯苯和120g氯化铝，并在60。C下将反应物加热7小时。 随后用400g水将该反应物水解。在6(TC下进行沉淀分离，且在 60"C下有机相用600g水萃取三次。
在减压、6(TC下将所得有机相通过共沐蒸馏千燥。 让介质冷却至室温，随后保#^在3"C下2小时。 将固体产物过滤出，随后用360g氯苯洗涤。 在减压下千燥至恒重后，获得138.5g灰褐色固体形式的2-正丁 基-3-(4-羟基苯曱酰基)-5-硝基苯并呋喃，产物经酸滴定分析为99.5%。 1H NMR (CDCi3):5 0.8 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 5 1.3 (s, J = 7.6 Hz, 2H); 5 1.7 (q, J =
7.6 Hz, 2H); 5 2.8 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 5 5.5 (s, 1H); 5 7.7 and 6.9 (AB system, JAB - 7 Hz' 4H); 5 7.5 (d, J = 9 Hz, 1H) ; 5 8.15 (dd, J = 2.4 Hz, J = 9 Hz, 1H); S 8.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H)
制备2-正丁基-3-羧基-5-硝基苯并呋喃
原料2-正丁基-3-羧基-5-硝基苯并呋喃由以下方法制备
将263g 3-(]-羟基亚戊基)-5-硝基-3H-苯并呋喃-2-酮、480g乙酸和〗90g 90%浓硫酸装入三颈圆底烧弁瓦中。
在搅拌下使混合物回流2小时，内部温度保持在127-128°C。 将反应物冷却至]0°C ，随后将沉淀过滤出。 将所获得固体用l.Og乙酸洗涤，随后用300g水洗涤。 千燥后，获得202.5g浅褐色产物，产物经酸滴定分析为99%。 熔点207。C(DSC, Mettler2673, 3'C/分钟)
'H NMR (d6-DMSO): S 0.90 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 5 1.30 (m, 2H); S 1.70 (m, 2H); 5 3.f9
实施例2
制备2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃 步骤A
在搅拌和无水气氛下将56g 2-正丁基-3-羧基-5-硝基苯并呋喃装 入包含116g苯曱醚的反应器中。
使混合物达到80。C后，在约20分钟内将28g亚硫酰氯加入，随 后将反应介质保持在8(TC下搅拌3小时。
在蒸馏容器中温度不超过80"C下真空蒸发过量亚硫酰氯和一部 分苯曱醚。
蒸除6g混合物后，将酰氯溶液(约170g)冷却。 步骤B
将80g苯甲醚引入另一反应器中，冷却至约0。C，随后加入34g 氯化铝，并在反应物不超过5。C、搅拌下在约]小时内将冷却至0。C
的前述酰氯溶液加入，随后让反应物升回到室温。
在该温度下搅拌1小时后，通过HPLC(高效液相色语)夕卜标法定 量测得形成了 7]g 2-正丁基-3-(4-曱氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃和 2.4g 2-正丁基-3-(2-曱氧基苯曱酰基)-5-硝基苯并呋喃。
步骤C
在40mm汞柱下蒸馏该悬浮液，以便保持反应物的温度低于65
(t, J = 7.6 Hz, 2H); 5 7.83 (d' 、J = 9 Hz, 1H); 6 8.20 (dd, J = 2.5 Hz, J - 9 Hz, 1H); 5 8.66 (d, J = 2.5 Hz, 1H).
10°C。蒸除130g苯甲醚后，将残余物置于550g氯苯中，随后加入69g 氯化铝加入并在搅拌下使反应物达到6(TC。
在该温度下保持7小时后，将该反应物用170g水水解同时保持 温度为约60°C ,随后在沉淀分离后，在60°C下用250g水洗涤有机相 三次。
HPLC分析所得有机相显示形成66.4g 2-正丁基-3-(4-羟基苯曱酰 基)-5-硝基苯并呋喃和2.3g 2-正丁基-3-(2-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并 口夫喻。
采用与实施例2相同的方法，回收了 53.8g2-正丁基-3-(4-羟基苯 曱酰基)-5-硝基苯并呋喃，产物经酸滴定分析为99.4%。
实施例3
制备2-正丁基-3-氯羰基-5-硝基苯并呋喃
在搅拌和无水气氛下将133g 2-正丁基-3-羧基-5-硝基苯并呋喃装 入包含400g氯苯的反应器中。
使混合物达到8(TC后，在约20分钟内将]08g亚i5克酰氯加入，随 后将反应介质保持在80'C下搅拌9小时。
在蒸馏容器中温度不超过8CTC下真空蒸发过量亚硫酰氯和一部 分氯苯。
蒸除]50g混合物后，将酰氯溶液(约360g)冷却。
在搅拌下加入850g正庚烷并将反应混合物在0。C下冷却〗小时。
将所获得沉淀物过滤出，用1升正庚烷洗涤，随后在排除湿气的真空
中干燥。
获得85g所需酰氯。
熔点66.2。C(DSC, Mettler 2673， 5。C/分钟) 1H NMR (CDCI3):S 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3H); S 1.45 (m, J = 7.6 Hz, 2H); 5 1.8 (m， J - 7.6 Hz, 2H); 5 3.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 5 7.6 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 5 8.3 (dd, J1- 9.1 Hz, J2 = 2.3 Hz, 1H); 5 9.0 (d, J = 2.3 Hz, 1H).
权利要求
1. 一种式(V)的化合物其中R3代表羟基或卤素原子，R4代表包含2-5个碳原子的直链或支链的烷基且R′1代表硝基。
2. 权利要求l的化合物，其特征在于R、代表在5位的硝基，R4代表正丁基。
3. —种制备式(II)的2-正烷基-3-羧基苯并呋喃的方法，其特征在于用至少80。/。重量浓水溶液形式的酸催化剂加热处理式(VI)的3-(]-羟基亚烷基)-3H-苯并呋喃-2-酮或其酮互变异构形式式(VII)的3-烷酰基-3H-苯并呋喃-2-酮，其中R4和R'，如权利要求16中定义，其特征还在于随后分离式(II)的所需产物。
4. 权利要求3的方法，其特征在于式(VI)或式(VII)的化合物的加热处理在羧酸中进行。
5. 权利要求3和4中任一项的方法，其特征在于所述浓水溶液形式的酸催化剂为80-95%重量的浓硫酸。
全文摘要
本发明涉及式(V)的取代的苯并呋喃及其制备方法，其中R3代表羟基或卤素原子，R4代表包含2-5个碳原子的直链或支链的烷基且R′₁代表硝基。
文档编号C07D307/80GK101486698SQ20091000674
公开日2009年7月22日 申请日期2004年12月15日 优先权日2003年12月24日
发明者A·肖特滕, F·布勒热, F·莫尔达克, J·皮隆 申请人:克莱里安特法国公司