一种门冬氨酸鸟氨酸晶型iv及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种门冬氨酸鸟氨酸新晶型IV，其特征在于：所述晶型的粉末X-衍射图谱中，衍射角度2θ为：13.780±0.2、15.459±0.2、16.640±0.2、19.538±0.2、20.740±0.2度处有特征峰。此外，本发明还公开了该新晶型的制备方法和药物组合物。本发明所描述的门冬氨酸鸟氨酸新晶型IV具有理化性质优异、稳定性好、更适于工业化规模制备等优点。
【专利说明】
一种门冬氨酸鸟氨酸晶型IV及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于医药技术领域，更具体地说，是涉及门冬氨酸鸟氨酸晶型IV及其制备 方法，含有它的药物组合物及其在制备治疗肝性脑病、慢性乙型肝炎药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 门冬氨酸鸟氨酸最先于20世纪70年代在德国用于临床，1991年收载德国药典， 并被美国FDA批准用于治疗肝性脑病。门冬氨酸鸟氨酸有两种剂型，即门冬氨酸鸟氨酸颗 粒剂（Ornithine Aspartate Granules)和门冬氨酸鸟氨酸注射剂（Ornithine Aspartate for Injection)。本品化学名称为（S)-2, 5-二氨基戊酸（s)-2-氨基丁二酸盐，即L-天 门冬氨酸和L-鸟氨酸的盐。分子式：C9H19N 306。分子量：265. 27。其结构式如式I为： 式I。
[0003] 随着临床应用经验的积累，逐步发现了门冬氨酸鸟氨酸在肝病相关治疗中更广泛 的应用。临床应用于治疗肝性脑病一一种终末期肝病的严重并发症之一；治疗慢性乙型肝 炎；肝癌病人术中及术后的治疗，对肝性脑病尤其有效。
[0004] 英国专利GB965637公开了将L-鸟氨酸盐酸盐溶解于水，通过"Amberlite"IR-120 阳离子交换树脂(铵盐型）吸附洗脱，再用氨水解离，蒸馏除去氨，得到游离鸟氨酸，与L-天 门冬氨酸在水溶液中，通过加入甲醇析晶；方法二是梯度结晶法，采用消旋的游离DL-鸟氨 酸与L-天门冬氨酸先在水中溶解，加入甲醇析出D-鸟氨酸-L-天门冬氨酸盐。过滤后的母 液继续加入甲醇，则析出了 L-鸟氨酸-L-天门冬氨酸盐（晶型I)。方法一采用了离子交换 树脂，操作复杂；方法二梯度结晶法不容易控制，得到的产品品质较差，且成盐析分收率低。
[0005] Kim，Y等人采用溶析结晶方式，用无水甲醇作为溶析剂，获得了门冬氨酸鸟氨酸 半水化物（晶型II)。采用常规加料方式时，当结晶温度低于50°C，将无水甲醇滴加到门冬 氨酸鸟氨酸料液中可以获得纯的门冬氨酸鸟氨酸半水化合物；采用反滴加方式，将门冬氨 酸鸟氨酸水溶液以流加速率4 ml/min加入到无水甲醇中，结晶温度低于30°C可以析出门 冬氨酸鸟氨酸半水化合物。
[0006] 中国专利CN102516106公开了一种门冬氨酸鸟氨酸一水化合物（晶型III)的制 备方法：将门冬氨酸鸟氨酸固体加入到7-9倍(重量-体积比）异丙醇：二氧六环：水=6-4 : 3-1 :3-1的混合液中，并将溶液加热至80°C -85°C。然后再向溶液加入质量为门冬氨酸鸟 氨酸0. l%-0. 3%的醇酸铵，趁热过滤，自然冷却至室温，再保温5-7小时，析出结晶，过滤，干 燥后得到一水化合物晶体(晶型III)。
[0007] 对于药物的多晶型而言，不同的多晶型可以具有不同的化学和物理特性，包括熔 点、化学稳定性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸汽压和密度。这些性质可以直 接影响原料药和制剂的处理或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。因 此，药物的多晶型对于药物制剂的质量、安全性和有效性具有重要的意义。对于门冬氨酸鸟 氨酸而言，本领域存在着这样的需求：适合工业化规模生产、理化性能优异的新多晶型。
【发明内容】
[0008] 本发明的一个目的是提供一种门冬氨酸鸟氨酸晶型IV。
[0009] 本发明的另一个目的是提供门冬氨酸鸟氨酸晶型IV的制备方法。
[0010] 本发明还有一个目的是提供门冬氨酸鸟氨酸晶型IV作为有效成分，以及含有一 种或多种药学上可接受的载体的药用组合物，及其在制备治疗肝性脑病、慢性乙型肝炎药 物中的应用。
[0011] 现结合本发明目的对本
【发明内容】
进行具体描述。
[0012] 本发明的门冬氨酸鸟氨酸具有下述结构式：
[0013] 门冬氨酸鸟氨酸晶型IV具有以下特征： 用D/max-3A型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu/Ka^ (入al=l. 54056人）单色福射， 40 kV，40 mA激发，其图谱具有下列衍射角（2 0)，晶面间距（d值）和强度（%)，2 0的误差 为0. 2 (参见附图1)
[0014] 门冬氨酸鸟氨酸晶型IV，用溴化钾（KBr)压片，测得的红外光谱具有如下的特 征吸收峰：3423cm \3052cm \2123cm \ 1643cm \ 1451cm \ 1367cm \ 1326cm \ 1234cm \ 1154cm1、1496cm1 (参见附图 2)。
[0015] 热重分析（TG)显示门冬氨酸鸟氨酸晶型IV中不含结晶水(参见附图3)。
[0016] 差示扫描量热法（DSC)显示门冬氨酸鸟氨酸晶型IV其扫描图在203°C处有一个吸 热峰(参见附图4)。
[0017] 门冬氨酸鸟氨酸晶型IV放置22天、27天X-粉末衍射XRPD图显示其稳定性良好 (参见附图5)。
[0018] 本发明中门冬氨酸鸟氨酸晶型IV是采用溶析结晶方式获得的，包括如下步骤： (1)将门冬氨酸鸟氨酸溶入水中； (2 )将步骤（1)中的水溶液和溶析剂加热； (3) 将步骤（2)中的水溶液加入到步骤（2)中的溶析剂中； (4) 搅拌下析出固体； (5) 过滤收集固体，并干燥。
[0019] 其中，溶析剂为甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇。
[0020] 作为优先的实施方式，步骤（1)中门冬氨酸鸟氨酸的浓度为0. 5 mol/L ;步骤（2) 中溶析剂为甲醇，加热的温度为40°C至65°C，水溶液与溶析剂的体积比为1:9。
[0021] 具体操作过程为： 首先，配制0. 5 mol/L的门冬氨酸鸟氨酸水溶液，同时分别将门冬氨酸鸟氨酸水溶液以 及溶析剂甲醇加热至40°C至80°C，控制溶液和溶析剂的体积比为1 :9,然后用反滴加的方 式将门冬氨酸鸟氨酸水溶液加入到溶析剂中并适当搅拌，待析出固体，过滤，干燥得到晶型 IV。
[0022] 本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂 学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结 合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂、注射剂。
[0023] 药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物）的量可以根据患者 的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内 调节，通常，活性化合物的量范围为组合物的〇. 5%~90% (重量)，更优选的范围为0. 5%~70%。
[0024] 本发明还提供了门冬氨酸鸟氨酸晶型IV在制备治疗肝性脑病、慢性乙型肝炎的 药物中的应用。
[0025] 本发明所述的门冬氨酸鸟氨酸IV晶型，稳定性良好，制备方法操作简便，收率高， 成本低，适合于工业化生产。
【附图说明】
[0026] 图1为门冬氨酸鸟氨酸晶型IV的X-粉末衍射XRPD图。
[0027] 图2为门冬氨酸鸟氨酸晶型IV的红外光谱IR图。
[0028] 图3为门冬氨酸鸟氨酸晶型IV的热重分析TG图。
[0029] 图4为门冬氨酸鸟氨酸晶型IV的差示扫描量热法DSC图。
[0030] 图5为门冬氨酸鸟氨酸晶型IV放置22天、27天X-粉末衍射XRPD图。
【具体实施方式】
[0031] 下面结合实施例对本发明做进一步地说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它 以任何方式限制本发明的范围。
[0032] 门冬氨酸鸟氨酸晶型IV制备方法： 实施例1 首先，配制〇. 5 mol/L的门冬氨酸鸟氨酸水溶液，同时分别将门冬氨酸鸟氨酸水溶液以 及溶析剂甲醇加热至60°C，控制溶液和溶析剂的体积比为1 :12,然后采用反滴加的方式将 门冬氨酸鸟氨酸水溶液加入到溶析剂中并适当搅拌，待析出固体，过滤，干燥得到晶型IV。
[0033] 实施例2 首配制1. 0 mol/L的门冬氨酸鸟氨酸水溶液，同时分别将门冬氨酸鸟氨酸水溶液以及 溶析剂甲醇加热至55°C，控制溶液和溶析剂的体积比为1 :9,然后采用反滴加的方式将门冬 氨酸鸟氨酸水溶液加入到溶析剂中并适当搅拌，待析出固体，过滤，干燥得到晶型IV。
[0034] 实施例3 首先，配制1. 5 mol/L的门冬氨酸鸟氨酸水溶液，同时分别将门冬氨酸鸟氨酸水溶液以 及溶析剂甲醇加热至65°C，控制溶液和溶析剂的体积比为1 :6,然后采用反滴加的方式将门 冬氨酸鸟氨酸水溶液加入到溶析剂中并适当搅拌，待析出固体，过滤，干燥得到晶型IV。
[0035] 实施例4 门冬氨酸鸟氨酸晶型IV稳定性试验 试验方法：留样观察法 将制备出的门冬氨酸鸟氨酸新晶型IV存放在3-5°C的恒温箱中，每隔一段时间，取样 观察其外观及含量的变化。
[0036] 结论：门冬氨酸鸟氨酸新晶型IV放置22天，27天X-粉末衍射XRD图（见附图5) 显示其稳定性好。
【主权项】
1. 一种口冬氨酸鸟氨酸晶型IV，其特征在于：所述晶型的粉末X-衍射图谱中，衍射角 度 2 0 为：13. 780 + 0. 2、15. 459 + 0. 2、16. 640 + 0. 2、19. 538 + 0. 2、20. 740 + 0. 2 度处有特 征峰。2. 根据权利要求1所述的口冬氨酸鸟氨酸晶型IV，其特征在于：所述晶型的粉末X-衍 射图谱中，衍射角度2 0为：13. 780、15. 459、16. 640、19. 538、20. 740度处有特征峰。3. 根据权利要求1所述的口冬氨酸鸟氨酸晶型IV，其特征在于：所述晶型的粉末X-衍 射图谱中，其特征峰如下：O4. 根据权利要求1所述的口冬氨酸鸟氨酸晶型IV，其特征在于：所述晶型的粉末红 外光谱显示的特征吸收如下：3423cm 1、3052cm 1、2123cm 1、1643cm 1、1451cm 1、1367cm 1、 1326cm 1、1234cm 1、1154cm 1、1496cm 1。5. 根据权利要求1所述的口冬氨酸鸟氨酸晶型IV，其特征在于：其粉末X-射线衍射 图谱如说明书附图1所示。6. -种口冬氨酸鸟氨酸晶型IV的制备方法，其特征在于：采用溶析结晶方式获得。7. 根据权利要求6所述的口冬氨酸鸟氨酸晶型IV的制备方法，包括如下步骤： (1)将口冬氨酸鸟氨酸溶入水中； (2 )将步骤（1)中的水溶液和溶析剂加热； (3)将步骤（2)中的水溶液加入到步骤（2)中的溶析剂中； (5)过滤收集步骤（3)中固体，并干燥。8. 根据权利要求7所述的口冬氨酸鸟氨酸晶型IV的制备方法，其特征在于：步骤（1) 中所述的口冬氨酸鸟氨酸水溶液的浓度为0.1~1.5 mol/L。9. 根据权利要求7所述的口冬氨酸鸟氨酸晶型IV的制备方法，其特征在于：步骤（2) 中所述的溶析剂为甲醇、乙醇、丙酬、异丙醇。10. 根据权利要求7所述的口冬氨酸鸟氨酸晶型IV的制备方法，其特征在于：步骤（2) 中所述的加热溫度为40°C~65乂。11. 根据权利要求7所述的口冬氨酸鸟氨酸晶型IV的制备方法，其特征在于：步骤（2) 中所述的水溶液与溶析剂的体积比为1:6~1:12。12. -种药物组合物，其特征在于：包含作为活性成分的权利要求1-5中任一权利要求 所述的口冬氨酸鸟氨酸晶型IV和药学上可接受载体。13. 权利要求1-5中任一权利要求所述的口冬氨酸鸟氨酸晶型IV在制备治疗肝性脑 病、慢性乙型肝炎药物中的应用。
【文档编号】A61P1/16GK105985252SQ201510071457
【公开日】2016年10月5日
【申请日】2015年2月11日
【发明人】朱亮, 李先朝, 沙作良, 张海红, 刘勇, 潘新, 王朝东
【申请人】上海美悦生物科技发展有限公司, 武汉启瑞药业有限公司, 武汉中有药业有限公司