富马酸非索罗定晶型及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及治疗膀胱过度活动症(OAB)富马酸非索罗定一种晶型及其制备方法。所述晶型的制备方法采用丁酮、乙酸乙酯、正庚烷、环己烷等常用溶剂。
【专利说明】
富马酸非索罗定晶型及其制备方法
技术领域
[0001]本发明涉及富马酸非索罗定晶型及其制备方法。
【背景技术】
[0002]富马酸非索罗定为一蕈毒碱受体竞争性阻断剂，化学名:2-{(lR)-3-双(1-甲基乙基)氨基]-1_苯基丙基}-4-(羟基甲基)]苯基-2-甲基丙酸酯富马酸盐，用于治疗膀胱过度活动症(OAB)，制剂为控释片剂。
[0003]富马酸非索罗定可作为控释片剂的原料药，美国专利2012220655对富马酸非索罗定的晶型制备进行了研究，发现富马酸非索罗定有晶型A、B、C、I和无定型5种晶型。在该专利中，将非索罗定(或者富马酸非索罗定)溶于3-戊酮(或者异丁基甲基酮、丁酮、丙酮、二氯甲烷)溶液中，然后加入异丁基甲基酮(或环己烷)中，搅拌析晶，分别得到了富马酸非索罗定A、B、C、I和无定型5种晶型。本发明人在研究富马酸非索罗定的过程中，发现了一种稳定的新晶型，命名为D型。
【发明内容】
[0004]本发明的目的提供了一种富马酸非索罗定的新晶型。
[0005]本发明的富马酸非索罗定的新晶型，该晶型定名为D型，其X-射线粉末衍射图在反射角 2 Θ 约为 9.2，10.5，11.6，16.6，17.4，18.6，19.8，28.6 处有特征吸收峰。
[0006]本发明中，2Θ值的测定使用CuKa光源，精度为±0.2°，因此，上述“X_射线粉末衍射图特征吸收峰反射角2 Θ约为”中的“约”应定义为2 Θ ±0.2°，代表上述所取的2Θ值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。
[0007]本发明同时公开了富马酸非索罗定新晶型的制备方法。
[0008]本发明的富马酸非索罗定晶型D的制备方法，其过程包括:将非索罗定(或者富马酸非索罗定)用丁酮溶解，加入富马酸，然后加入乙酸乙酯、正庚烷、环己烷等另一种溶剂，搅拌析晶。其特征在于，丁酮的用量为非索罗定(或富马酸非索罗定)重量的2?30倍，另一种溶剂用量为丁酮用量的0.1?50倍。
[0009]一种药物组合物，由富马酸非索罗定的晶型D和合适的药用辅料组成，该组合物在制备治疗膀胱过度活动症药物中的用途。
【具体实施方式】
[0010]通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的发明并不限于下面的实施例，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。本领域的技术人员在权利要求的范围内所作出的某些改变和调整也应认为属于本发明的范围。
[0011]实施例1
[0012]非索罗定20.0Og(4.86mmol)、富马酸 5.64g(4.86mmol)、丁酮 160ml，加热至固体全溶解，缓慢降温析晶，40°C加入320ml乙酸乙酯，搅拌析晶2_3小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。50°C干燥8h，得产品20.50g，得富马酸非索罗定晶型D。
[0013]实施例2晶型D的制备
[0014]将Ig富马酸非索罗定加热溶于8ml 丁酮中，加入32ml乙酸乙酯，搅拌析晶4小时。析出晶体，过滤，滤饼50°C鼓风干燥8h，得产品0.70g，得富马酸非索罗定晶型D。
[0015]实施例3
[0016]将Ig富马酸非索罗定加热溶于1ml 丁酮中，加入20ml环己烷，搅拌析晶4小时。析出晶体，过滤，滤饼50°C鼓风干燥8h，得产品0.75g，得富马酸非索罗定晶型D。
[0017]实施例4
[0018]将Ig富马酸非索罗定加热溶于12ml 丁酮中，加入24ml正庚烷搅拌析晶4小时。析出晶体，过滤，滤饼50°C鼓风干燥8h，得产品0.82g，得富马酸非索罗定晶型D。
[0019]实施例5富马酸非索罗定新晶型物理特性的测定
[0020]通过X —射线衍射方法将新晶型的富马酸非索罗定粉末置于粉末衍射仪上，以4度/分的扫描速率在3?36度2 Θ角之间进行扫描，使用Cu - Ka 40Kv?10mAX射线辐射。
[0021]附图1晶型D的X —射线粉末衍射图谱。
【主权项】
1.一种富马酸非索罗定的晶型D，其特征在于:该晶型D具有如说明书附图1所示的X-射线粉末衍射图。2.如权利要求1所述的晶型D，其特征在于该晶体的X-射线粉末衍射图在反射角2Θ约为 9.2，10.5，11.6，16.6，17.4，18.6，19.8，28.6 处有特征吸收峰。3.一种制备权利要求1所述晶型D的方法，其特征在于:通过将富马酸非索罗定或非索罗定固体和富马酸，用丁酮溶解，然后加入另一种溶剂，搅拌析晶；所述另一种溶剂包含:环己烷、正庚烷、乙酸乙酯、正己烷、石油醚或其中任意两种或三种组成的混合溶剂。4.权利要求3所述的制备方法，其特征在于，丁酮的用量为非索罗定重量或富马酸非索罗定的2?30倍，另一种溶剂用量为丁酮用量的0.1?50倍。5.权利要求3?4所述的任一制备方法，其特征在于:将富马酸非索罗定或非索罗定固体和富马酸加热溶于丁酮中，加入乙酸乙酯，搅拌析晶3?5小时，析出晶体，过滤，滤饼40°C?60°C鼓风干燥7?9h，得富马酸非索罗定晶型D。6.权利要求3?4所述的任一制备方法，其特征在于:将富马酸非索罗定或非索罗定固体和富马酸加热溶于丁酮中，加入环己烷，搅拌析晶3?5小时。析出晶体，过滤，滤饼40°C?60°C鼓风干燥7?9h，得富马酸非索罗定晶型D。7.权利要求3?4所述的任一制备方法，其特征在于:将富马酸非索罗定或非索罗定固体和富马酸加热溶于丁酮中，加入正庚烷搅拌析晶3?5小时，析出晶体，过滤，滤饼40°C?60°C鼓风干燥7?9h，得富马酸非索罗定晶型D。8.—种药物组合物，其特征在于:该药物组合物含有权利要求1?4所述的任一富马酸非索罗定的晶型D。9.根据权利要求8所述的药用组合物，其特征在于:该药物组合物由富马酸非索罗定的晶型D和合适的药用辅料组成。10.权利要求9所述的药用组合物在制备治疗膀胱过度活动症药物中的用途。
【文档编号】C07C213/10GK105985250SQ201510093854
【公开日】2016年10月5日
【申请日】2015年3月3日
【发明人】刘山
【申请人】北京阜康仁生物制药科技有限公司