α-取代苯乙酸酯类化合物α-糖苷酶抑制作用及其应用
【专利摘要】本发明涉及式(Ⅰ)的α-取代苯乙酸酯类化合物的合成和这类化合物在治疗糖尿病药物中的应用。体外抑制α-糖苷酶的筛选结果表明：所合成的部分α-取代苯乙酸酯类化合物对α-糖苷酶有抑制作用。所述α-取代苯乙酸酯衍生物的化学结构式如下式所示，其中R1, R2, R3如说明书所定义。
【专利说明】
a -取代苯乙酸酯类化合物a -糖苷酶抑制作用及其应用
技术领域
[0001] 本发明涉及一种a -糖苷酶抑制剂化合物以及含有该化合物的组合物及其应用， 具体地，涉及a _羟甲基苯乙酸酯衍生物、a _甲酰基苯乙酸酯衍生物以及含有该衍生物的 组合物及其在a-糖苷酶抑制药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 山莨菪碱属于M胆碱受体拮抗剂主要用于治疗中毒性休克，平滑肌痉挛，血管性 疾病，各种神经痛、眩晕病，以及眼底疾患等。a-羟甲基苯乙酸酯是山莨菪碱的重要活性 单元之一（药学学报? 1998,33(11):832-835)。Zhu-Ping Xiao等合成了 a-取代对苯乙 酸乙酯席夫碱衍生物，讨论了其抗菌的构效关系。（Bioorganic & Medicinal Chemistry-15 (2007) 4212 - 4219 ;European Journal of Medicinal Chemistry. 43 (2008) 1828-1836)1997年S Dei等人合成了 a-取代苯乙酸酯类衍生物，考察了它们的止痛活性。 (Eur. J. Med. Chem. (1997) 32，595-605) a-取代苯乙酸酯类衍生物开发和研究得并 不多，根据现有的研究成果，以a -取代苯乙酸酯为母环进行结构修饰，开发具有前景抗菌 药物、抗肿瘤药物及酶抑制剂。
【发明内容】
1.式（I)的化合物以及这些化合物的盐
其中 Ri是氣、羟基、烷氧基、经基、硝基、齒原子、环烷基 私是C fQ烷基； R3是羟甲基、醛基以及醇、醛的衍生物； 其中，&优选为氢、羟基、氟、甲基、甲氧基、硝基、三氟甲基、四氢吡喃基。
[0003] 其中，私优选甲基、乙基， 其中，R3优选为羟甲基(其结构式如式（II)所示）
当札为氢、羟基、氟、甲基、甲氧基、硝基、三氟甲基、四氢吡喃基。
[0004] R2为甲基、乙基， 其中心定义如下： r4为氢，酰基衍生物，优选苯甲酰基、水杨酰基、肉桂酸酰基、磺酰基、苯乙酰基。（其结 构式如式（III)所示）
式（I)中，当私为醛基时，其结构式如式（IV)所示
札是羟基、烷氧基、烃基、硝基、卤原子、环烷基；优选为氢、羟基、氟、甲基、甲氧基、硝 基、三氟甲基、四氢吡喃基。
[0005] 私是C「C6烷基；优选甲基、乙基 式（I)中，当r3为醛衍生物时，其结构式如式（IV)所示
式（V) 其中1?5定义如下： 羟基、烃基、烃氧基、
优选为其中优选为CfQ；烷基、C i-Cf；烷氧基、苄基、苄氧基、 具体选自下列化合物：
a-甲酰基苯乙酸甲酯、a-羟甲基苯乙酸甲酯、a-羟甲基苯乙酸甲酯苯甲酸酯、 a-羟甲基苯乙酸甲酯3, 4-二甲氧基肉桂酸酯、a-羟甲基苯乙酸甲酯苯乙酸酯、a-羟 甲基苯乙酸甲酯水杨氨基硫脲酸酯、a -甲酰基苯乙酸甲酯缩氨基硫脲席夫碱、a -甲酰基 对三氟甲基苯乙酸乙酯缩甲氧胺席夫碱、a _甲酰基对甲基苯乙酸乙酯缩氨基脲席夫碱、 a _甲酰基对甲氧基苯乙酸乙酯缩氨基胍席夫碱、a _甲酰基对氟基苯乙酸乙酯缩苄氧胺 席夫碱、a _甲酰基对氟基苯乙酸乙酯缩乙氧胺席夫碱。
[0006] 本发明还提供式（I)的化合物在制备治疗糖尿病药物中应用。
[0007] 本发明的另一个方面，还提供一种药物组合物，其包括（I)的化合物以及药学上 可接受的载体。
[0008] 反应式1
本反应适用于，Ri是羟基、烷氧基、烷基、硝基、卤原子、环烷基。化合物I在浓硫酸的作 用下发生酯化反应得到II，化合物II用金属钠或氢化钠做缩合剂同甲酸乙酯发生克莱森缩 合反应得到III，化合物III经硼氢化钠还原得到IV，化合物IV在环二己基碳二酰亚胺和对二 甲氨基吡啶的作用下与阿司匹林、苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸反应得到化合物V，VI，W，W. 反应式2
本反应适用于，&是羟基、烷氧基、烷基、硝基、卤原子、环烷基。化合物I在浓硫酸的作 用下发生酯化反应得到II，化合物II用金属钠或氢化钠做缩合剂同甲酸乙酯发生克莱森缩 合反应得到III，化合物III与各类伯胺发生缩合反应得到a -取代苯乙酸酯类席夫碱IV。
[0009] 定义 本文中"芳基"包括芳基和在任何合适位置发生取代的芳基； 所述"烷基"是指直链或支链烷基，以及所有可能的异构体，优选含有1-6个碳原子的 烷基。
[0010] 所述"席夫碱"是指各类胺、取代胺、二胺、氨基酸，优选脂肪族胺。
[0011] 另外，本文提及的单位、符号或缩写都具有本领域技术人员所熟知的含义。
[0012]
【具体实施方式】
[0013] 一、仪器与药品 核磁共振仪 Mercury-Plus300 (美国 VARIAN) 质谱仪 LCMS-2010A(日本岛津） 熔点仪 WRS-1B数字熔点仪（上海精密科学仪器有限），未校正 红外光谱分析仪 VECTOR 22 (德国BRUKER) 化学试剂购自上海达瑞化学品公司； 柱层析用硅胶购自青岛海洋化工厂。
[0014] 二、制备实施例 实施例一：a -甲酰基苯乙酸甲酯的合成 将3g苯乙酸甲酯加入到100mL反应瓶中，加入3mL甲酸乙酯和50mL甲苯，加入0. 55g 金属钠，在室温下搅拌反应。反应12小时后。金属钠完全消失，体系呈橙红色。加入5毫升 无水乙醇，搅拌20min后，加入60mL水，搅拌5min,分层。有机层以2*50mL水洗，合并水相， 以3*25mL二氯甲烷洗。水层以稀盐酸酸化至PH为3,以3*30mL二氯甲烷萃取，以2*30mL 饱和碳酸氢钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得2. 352g橙红色油状物。
[0015] 'HNMR ：7, 47-7. 26 (m, 5H, Ph-H), 6.40 (d, 1H, ^7. 2Hz, CH), 3. 85 (s, 3H, CH3) ;13CNMR: 175.0, 167.3, 129.3, 128.6, 128.2, 128.1, 61.1, 52. 2〇IR(cm1, KBr): 2981, 1733 , 1684, 1653, 1597, 1450, 1375, 1168; 实施例二：a -羟甲基苯乙酸甲酯的合成 将2. 352ga -甲酰基苯乙酸甲酯加入到l〇〇mL反应瓶中。加入70mL甲醇搅拌、冰浴冷 却。加入硼氢化钠，加入瞬间产生大量气泡。加完体系呈淡黄色，保温反应l〇h。减压蒸除 甲醇。加入60mL二氯甲烷，充分搅拌。分别经20mL水洗，20mL饱和食盐水洗，无水碳酸钠 干燥。减压蒸除溶剂，剩余物柱层析，得到产物1. 756g。
[0016] 'HNMR: 7. 35-7. 25 (m, 5H, Ph-H), 4. 14-4. 09 (m, 2H, CH2), 3. 86-3. 82 (m, 1H, CH), 3.91 (s, 3H), 2.86(s, 1H, OH); 13CNMR: 173.6, 135.7, 128.8, 128.2, 127.7, 64.6, 54.2, 52.1. IRCcm1, KBr): 2972, 2950, 2879, 1732, 1601, 1454, 1249, 1163, 1048 实施例三：a -羟甲基苯乙酸甲酯乙酰水杨酸酯的合成 将3g苯乙酸甲酯加入到100mL反应瓶中，加入3mL甲酸乙酯和50mL甲苯，加入0. 55g 金属钠，在室温下搅拌反应。反应12小时后。金属钠完全消失，体系呈橙红色。加入5毫升 无水乙醇，搅拌20min后，加入60mL水，搅拌5min,分层。有机层以2*50mL水洗，合并水相， 以3*25mL二氯甲烷洗。水层以稀盐酸酸化至PH为3,以3*30mL二氯甲烷萃取，以2*30mL 饱和碳酸氢钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得2. 352g橙红色油状物。
[0017] 将2. 352ga -甲酰基苯乙酸甲酯加入到lOOmL反应瓶中。加入70mL甲醇搅拌、冰 浴冷却。加入硼氢化钠，加入瞬间产生大量气泡。加完体系呈淡黄色，保温反应10h。减压 蒸除甲醇。加入60mL二氯甲烷，充分搅拌。分别经20mL水洗，20mL饱和食盐水洗，无水碳 酸钠干燥。减压蒸除溶剂，剩余物柱层析。得到a-羟甲基苯乙酸甲酯1.756g。
[0018] 将1. 017ga -轻甲基苯乙酸酯，1. 3g环二己基碳二亚胺，1. 017g乙酰水杨酸， 0. 021g对二甲氨基吡啶加入到反应瓶当中，加入60mL二氯甲烷，搅拌，与-10°C保温反应。 反应7h后，抽滤。滤液减压蒸馏。剩余物柱层析分离(硅胶100-200目），洗脱剂乙酸乙酯： 石油醚=1:3,得1. 152g无色油状物。
[0019] ^匪尺：了. 94 (d，/=10. 8Hz, 1H，Ph-H), 7. 59(t, /=7. 6Hz，1H，Ph-H)， 7. 39-7. 28 (m，6H，Ph-H), 7.21 (d，/=8.4Hz，1H，Ph-H), 5.30，3.73 (s, 3H， CH3), 4. 84(t, 1H, /=9. 2Hz, CH), 4. 24-4. 07 (m, 2H, CH2), 2. 35(s, 3H, CH3). 13CNMR:171.9, 169.6, 164.0, 150.8, 134.9, 134.0, 131.8, 129.2, 128.9, 128.1, 126.0, 123.9, 122.9, 65.7, 52.3, 50.6, 21.0.1 R (cm \ KB) : 2943, 2898, 1733, 1695, 1652, 1601, 1505, 1456 实施例四：a _羟甲基苯乙酸甲酯3, 4-二甲氧基肉桂酸酯的合成 将3g苯乙酸甲酯加入到100mL反应瓶中，加入3mL甲酸乙酯和50mL甲苯，加入0. 55g 金属钠，在室温下搅拌反应。反应12小时后。金属钠完全消失，体系呈橙红色。加入5毫升 无水乙醇，搅拌20min后，加入60mL水，搅拌5min,分层。有机层以2*50mL水洗，合并水相， 以3*25mL二氯甲烷洗。水层以稀盐酸酸化至PH为3,以3*30mL二氯甲烷萃取，以2*30mL 饱和碳酸氢钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得2. 352g橙红色油状物。
[0020] 将2. 352ga -甲酰基苯乙酸甲酯加入到lOOmL反应瓶中。加入70mL甲醇搅拌、冰 浴冷却。加入硼氢化钠，加入瞬间产生大量气泡。加完体系呈淡黄色，保温反应10h。减压 蒸除甲醇。加入60mL二氯甲烷，充分搅拌。分别经20mL水洗，20mL饱和食盐水洗，无水碳 酸钠干燥。减压蒸除溶剂，剩余物柱层析。得到a-羟甲基苯乙酸甲酯1.756g。
[0021] 将1.8ga-羟甲基苯乙酸酯，2. 3g环二己基碳二亚胺，2.08g3,4_二甲氧基肉桂 酸，0.037g对二甲氨基吡啶加入到反应瓶当中，加入80mL二氯甲烷，搅拌，与-10°C保温反 应。反应4h后，抽滤。滤液减压蒸馏，剩余物柱层析分离(硅胶100-200目），洗脱剂乙酸 乙酯：石油醚=1:3,得1. 822g淡黄色粘稠物体。
[0022] 'HNMR:?. 62 (d, /=16Hz, 1H, =CH), 7. 35-7. 29 (m, 5H, Ph-H), 7. 08 (d, 1H, ^8. 4Hz, Ph-H), 7. 02 (s, 1H, Ph-H), 6. 85 (d, ^8. 4Hz, 1H, Ph-H), 6. 29 (d, J=imz, =CH, 1H), 4. 74(t, ^9. 6Hz, CH, 1H), 4.49 (dd, /=5.6Hz, 9. 6Hz, 1H, CH2), 4.05(dd, ^5.6Hz, 9.6Hz, 1H, CH2), 3.89 (s, 6H, 0CH3), 3. 71(s, 3H, CH3.). 13CNMR:171. 5, 166.7, 151.1, 149.1, 145.2, 135.0, 128.8, 128.0, 127.8, 127.2, 122.7, 115.1, 110.9, 109.5, 65.0, 61.1, 55.9, 50.9. IRCcm1, KBr): 2966, 2845, 1711, 1693, 1631, 1598, 1555, 1467, 1385, 852, 816, 762 实施例五：a -羟甲基苯乙酸甲酯苯甲酸酯的合成 将3g苯乙酸甲酯加入到100mL反应瓶中，加入3mL甲酸乙酯和50mL甲苯，加入0. 55g 金属钠，在室温下搅拌反应。反应12小时后。金属钠完全消失，体系呈橙红色。加入5毫升 无水乙醇，搅拌20min后，加入60mL水，搅拌5min,分层。有机层以2*50mL水洗，合并水相， 以3*25mL二氯甲烷洗。水层以稀盐酸酸化至PH为3,以3*30mL二氯甲烷萃取，以2*30mL 饱和碳酸氢钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得2. 352g橙红色油状物。
[0023] 将2. 352g a -甲酰基苯乙酸甲酯加入到lOOmL反应瓶中。加入70mL甲醇搅拌、冰 浴冷却。加入硼氢化钠，加入瞬间产生大量气泡。加完体系呈淡黄色，保温反应10h。减压 蒸除甲醇。加入60mL二氯甲烷，充分搅拌。分别经20mL水洗，20mL饱和食盐水洗，无水碳 酸钠干燥。减压蒸除溶剂，剩余物柱层析。得到a-羟甲基苯乙酸甲酯1.756g。
[0024] 将l.Oga-羟甲基苯乙酸酯，1. 13g环二己基碳二亚胺，0.67g3,4_二甲氧基肉桂 酸，0. 02g对二甲氨基吡啶加入到反应瓶当中，加入50mL二氯甲烷，搅拌，与-10°C保温反 应。反应l〇h后，抽滤。滤液减压蒸馏，剩余物柱层析分离(硅胶100-200目），洗脱剂乙酸 乙酯：石油醚=1:4,得0. 8g淡黄色粘稠物体。
[0025] 7.99 (d，/=8.4Hz，1H，Ph-H)，7.56 (t，1H，/=7.6Hz，Ph-H)， 7.43-7.31 (m, 7H, Ph-H), 4.86 (t, /=9. 2Hz, 1H, CH), 4. 62-4. 58 (m, CH2, 1H), 4.21-4.08 (m, CH2 1H), 3. 71(s, 2H, CH3.). 13CNMR: 171.96, 166.07, 135.03, 133.0, 129.56, 128.89, 128.84, 128.32, 128.12, 128.01, 65.63, 52.27, 50.88 实施例六：a _甲酰基苯乙酸甲酯缩氨基硫脲席夫碱的合成 将3g苯乙酸甲酯加入到100mL反应瓶中，加入3mL甲酸乙酯和50mL甲苯，加入0. 55g 金属钠，在室温下搅拌反应。反应12小时后。金属钠完全消失，体系呈橙红色。加入5毫升 无水乙醇，搅拌20min后，加入60mL水，搅拌5min,分层。有机层以2*50mL水洗，合并水相， 以3*25mL二氯甲烷洗。水层以稀盐酸酸化至PH为3,以3*30mL二氯甲烷萃取，以2*30mL 饱和碳酸氢钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得2. 352g橙红色油状物。
[0026] 将3. lga-甲酰基苯乙酸甲酯置于50mL反应瓶当中，加入30mL无水乙醇，加入 1.6g硫代氨基脲，在80°C下回流反应。反应3h后，减压蒸除溶剂。剩余物用15mL95%的乙 醇重结晶，抽滤，滤饼，自然干燥。得到白色固体3. 38g。
[0027] 'HNMR: 10. 134 (d, /=13. 6Hz, 1H, =CH), 7.63-7.28 (m, 6H, Ph-H, NH), 7. 02(s, 1H, NH), 6. 67(s, 1H, NH), 4. 50 (dd, J=7. 2Hz, 2. 4Hz, 1H), 4. 23-3. 74 (CH3, 3H). 13C MMR:178.6，170.7，144.1，143.8，129.1，128.2，128.1，61.8，52.7. IRCcm^KBr): 2971, 1724, 1641, 1600, 1586, 1500, 1452, 1083 实施例七：a _甲酰基对甲基苯乙酸甲酯的合成 将10. 0g对甲基苯乙酸加入到反应瓶中，加入40mL无水甲醇，加入3mL浓硫酸，室温搅 拌7h后，减压蒸除溶剂。剩余物加入40mL水，搅拌，3*20mL二氯甲烷萃取，30mL饱和氯化 钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，得无色液体9. 4g。
[0028] 称取3. 28g对甲基苯乙酸甲酯加入到100mL的反应瓶当中，加入2. 5mL甲酸乙酯 和40mL甲苯，加入0. 5g金属钠。在RT下搅拌保温反应。21h，金属钠完全消失。加入5mL 无水乙醇，搅拌l〇min，加入40mL水，搅拌5min,分层。有机层以2X30mL水洗，合并水相， 以2X25mL二氯甲烷洗。水层以稀盐酸酸化至PH=3，以3X25mL二氯甲烷萃取，合并有机 相。以2X30mL饱和NaHCCV冼，无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，得1. 77g淡红色油液体。 'HNMR:?. 89-7. 92(d, 1H, ^6. 3Hz, -CH0), 7. 14-7. 32 (m, 4H, Ph-H), 4.41-4.48 (q, 1H, /=7. 2Hz, -CH), 4. 1-4. 17 (q, 2H, /=7. 2Hz, -CH2), 2. 34(s, 3H, CH3), 1.4-1.44(t, 3H, ^7. 2Hz, CH3). IRCcm1, KBr) : 2959, 2927, 2866, 1729, 1661, 1601, 1511, 1444, 819, 717 实施例八：a _羟甲基对甲基苯乙酸甲酯的合成 将10. 0g对甲基苯乙酸加入到反应瓶中，加入40mL无水甲醇，加入3mL浓硫酸，室温搅 拌7h后，减压蒸除溶剂。剩余物加入40mL水，搅拌，3*20mL二氯甲烷萃取，30mL饱和氯化 钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，得无色液体9. 4g。
[0029] 称取3. 28g对甲基苯乙酸甲酯加入到100mL的反应瓶当中，加入2. 5mL甲酸乙酯 和40mL甲苯，加入0. 5g金属钠。在RT下搅拌保温反应。21h，金属钠完全消失。加入5mL 无水乙醇，搅拌l〇min，加入40mL水，搅拌5min,分层。有机层以2X30mL水洗，合并水相， 以2X25mL二氯甲烷洗。水层以稀盐酸酸化至PH=3，以3X25mL二氯甲烷萃取，合并有机 相。以2X30mL饱和NaHCCV冼，无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，得1. 77g淡红色油液体。 将2. 7ga-甲酰基苯乙酸甲酯加入到100mL反应瓶当中，加入50mL甲醇溶解，冰浴冷却 至-l〇°C。分批加入0.6g硼氢化钠，加入瞬间产生大量的气泡。保温，搅拌反应。5. 5个小 时后，蒸出甲醇。剩余物加入40mL水，以2X30mL二氯甲烷萃取，2X25mL饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得橙黄色液体2. 15g。1HNMR:7. 15-7. 12(s，4H，Ph-H)， 4. 09-4. 2 (m, 4H, 2CH2), 3. 71-3. 86 (m, 1H, CH), 2. 34(s, 1H, OH), 1.19-1. 24 (t, 3H, ^7. 2Hz, CH3). IRCcm1, KBr) : 3419, 2978, 2932, 2875, 1731, 1513, 1457, 1371, 1340, 1249, 1175, 1041, 817. 实施例九：a _甲酰基对甲基苯乙酸甲酯缩氨基硫脲席夫碱的合成 将10. 0g对甲基苯乙酸加入到反应瓶中，加入40mL无水甲醇，加入3mL浓硫酸，室温搅 拌7h后，减压蒸除溶剂。剩余物加入40mL水，搅拌，3*20mL二氯甲烷萃取，30mL饱和氯化 钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，得无色液体9. 4g。
[0030] 称取3. 28g对甲基苯乙酸甲酯加入到100mL的反应瓶当中，加入2. 5mL甲酸乙酯 和40mL甲苯，加入0. 5g金属钠。在RT下搅拌保温反应。21h，金属钠完全消失。加入5mL 无水乙醇，搅拌lOmin，加入40mL水，搅拌5min,分层。有机层以2X30mL水洗，合并水相， 以2X25mL二氯甲烷洗。水层以稀盐酸酸化至PH=3，以3X25mL二氯甲烷萃取，合并有机 相。以2X30mL饱和NaHCCV冼，无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，得1. 77g淡红色油液体。
[0031] 将1. llga-甲酰基对甲基苯乙酸甲酯和0.6g氨基硫脲置于100mL反应瓶当中，加 入30mL无水乙醇，在常温下搅拌2min.置于56°C回流反应，原料在加热过程中，全部溶解。 76min后，蒸出溶剂。用20mL 95%的乙醇重结晶，得到1. 25g白色晶体。
[0032] 'HNMR: 9. 12(d, ^6. 3Hz, 1H, =CH), 7. 16-7. 48 (m, 4H, Ph-H), 6. 27 (s, 1H, NH), 4.21-4.25 (m, 2H, CH2), 3. 77 (d, 1H, CH), 2. 36-2. 37 (m, 3H, CH3), 1.62(s, 2H, NH2), 1.26-1.29(m, CH3, 3H). IR(cm-l, KBr) : 1721, 1707, 1599, 1517, 1463, 1363, 1291, 1201, 1110 实施例十：a _甲酰基对甲氧基苯乙酸甲酯的合成 称取7. 8g对甲氧基苯乙酸甲酯加入到100mL反应瓶当中，加入8mL甲酸乙酯和50mL 甲苯，加入1.15g金属钠。在RT下搅拌保温反应。体系逐渐由土黄色变成淡棕黄色。反应 4. 5h后，金属钠完全消失。加入10mL无水乙醇，搅拌10min，加入40mL水，搅拌5min,体系 呈乳浊液，分层。有机层以2X30mL水洗，合并水相，以3X20mL二氯甲烷洗。水相以稀盐 酸酸化至PH=3,以3X20mL二氯甲烷萃取，合并有机相。无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂， 得金棕色液体5g 'HNMR: 7. 99-8. 0 (d, J=6. 3Hz, 1H, -CH0), 6. 84-7. 26 (4H, PH-H), 4. 4-4. 47 (m, 1H, -CH-), 3. 79 (s, 3H, -CH3), 3. 9(s, 3H, -CH3). IRCcm1, KBr): 2980, 2932, 2902, 2836, 1732, 1652, 1610, 1513, 1245, 1175, 1032, 834. 实施例十一：a _羟甲基对甲氧基苯乙酸甲酯的合成 将8. 3g对甲氧基苯乙酸置于反应瓶当中，加入40mL甲醇，加入15mL浓硫酸，室温搅拌 反应2h.减压蒸除部分溶剂。加入50mL水，用3*20mL二氯甲烷萃取。30mL饱和氯化钠溶 液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到液体7. 8g。
[0033] 称取7. 8g对甲氧基苯乙酸甲酯加入到100mL反应瓶当中，加入8mL甲酸乙酯和 50mL甲苯，加入1. 15g金属钠。在RT下搅拌保温反应。体系逐渐由土黄色变成淡棕黄色。 反应4. 5h后，金属钠完全消失。加入10mL无水乙醇，搅拌10min，加入40mL水，搅拌5min, 体系呈乳浊液，分层。有机层以2X30mL水洗，合并水相，以3X20mL二氯甲烷洗。水相以 稀盐酸酸化至PH=3,以3X20mL二氯甲烷萃取，合并有机相。无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶 剂，得金棕色液体5g。
[0034] 将3ga_甲酰基对甲氧基苯乙酸甲酯加入到100mL反应瓶当中，加入40mL甲醇溶 解，冰浴冷却至-10°c。分批加入0.7g硼氢化钠，加入瞬间产生大量的气泡。保温，搅拌。 10个小时后，蒸出甲醇。剩余物加入40mL 7K，以2 X 30mL二氯甲烷萃取，2 X 25mL饱和食盐 水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得棕色液体1. 33g。
[0035] iHNMR: 7. 17-7. 26 (m, 2H，Ph-H)，6.85-6.88 (m, 2H，Ph-H)，4.14-4.25 (q， 2H, ^7. 2Hz, -CH2), 3. 76-3. 8 (s, 3H, ^3. 2Hz, -〇CH3), 1.20-1. 25 (t, 6H, ^1. 2Hz, -CH3). IR(cm \ KBr):3419,2978,2929,2881,1731,1513,1456,1249,1175,1041 实施例十二：a -羟甲基对甲氧基苯乙酸甲酯苯乙酸酯的合成 将8. 3g对甲氧基苯乙酸置于反应瓶当中，加入40mL甲醇，加入15mL浓硫酸，室温搅拌 反应2h.减压蒸除部分溶剂。加入50mL水，用3*20mL二氯甲烷萃取。30mL饱和氯化钠溶 液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到液体7. 8g。
[0036] 称取7. 8g对甲氧基苯乙酸甲酯加入到100mL反应瓶当中，加入8mL甲酸乙酯和 50mL甲苯，加入1. 15g金属钠。在RT下搅拌保温反应。体系逐渐由土黄色变成淡棕黄色。 反应4. 5h后，金属钠完全消失。加入10mL无水乙醇，搅拌lOmin，加入40mL水，搅拌5min, 体系呈乳浊液，分层。有机层以2X30mL水洗，合并水相，以3X20mL二氯甲烷洗。水相以 稀盐酸酸化至PH=3,以3X20mL二氯甲烷萃取，合并有机相。无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶 剂，得金棕色液体5g。
[0037] 将3ga_甲酰基对甲氧基苯乙酸甲酯加入到100mL反应瓶当中，加入40mL甲醇溶 解，冰浴冷却至-l〇°C。分批加入0.7g硼氢化钠，加入瞬间产生大量的气泡。保温，搅拌。 10个小时后，蒸出甲醇。剩余物加入40mL 7K，以2 X 30mL二氯甲烷萃取，2 X 25mL饱和食盐 水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得棕色液体1. 33g。
[0038] 将0. 49g对甲氧基苯乙酸，0. 54ga_轻甲基对甲氧基苯乙酸甲酯，0. 7g DCC, 0.0 lg DMAP置于100mL反应瓶当中，加入30mL二氯甲烷。于-10°C下保温搅拌反应。llh后，过 滤，蒸除溶剂。剩余物柱层析（乙酸乙酯：石油醚=1:5)，得到青色透明黏液0.39g。
[0039] iHNMRi. 86-7. 10(m，4H，Ph-H), 7. 26-7. 29(m, 4H，Ph-H), 4. 12-4. 27(m, 1H， CH)，4. 47-4. 57 (m, 2H，CH2)，4. 74-4. 78 (t, 2H，CH2)，3. 70 (s, 6H，2CH3)，3. 46 (m， 2H, CH2), 1.19-1. 22(m, 3H, CH3). IR(cm-l, KBr) : 2933, 2851, 1769, 1743, 1709, 1650, 1608, 1513, 1451, 1368, 1246, 1133, 1078, 1033 实施例十三：a -甲酰基对甲氧基苯乙酸甲酯缩氨基硫脲席夫碱的合成 将8. 3g对甲氧基苯乙酸置于反应瓶当中，加入40mL甲醇，加入15mL浓硫酸，室温搅拌 反应2h.减压蒸除部分溶剂。加入50mL水，用3*20mL二氯甲烷萃取。30mL饱和氯化钠溶 液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到液体7. 8g。
[0040] 称取7. 8g对甲氧基苯乙酸甲酯加入到100mL反应瓶当中，加入8mL甲酸乙酯和 50mL甲苯，加入1. 15g金属钠。在RT下搅拌保温反应。体系逐渐由土黄色变成淡棕黄色。 反应4. 5h后，金属钠完全消失。加入10mL无水乙醇，搅拌10min，加入40mL水，搅拌5min, 体系呈乳浊液，分层。有机层以2X30mL水洗，合并水相，以3X20mL二氯甲烷洗。水相以 稀盐酸酸化至PH=3,以3X20mL二氯甲烷萃取，合并有机相。无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶 剂，得金棕色液体5g。
[0041] 将0. 62g a-甲酰基对甲氧基苯乙酸甲酯和0. 27g氨基硫脲置于50mL反应瓶当 中，加入15mL无水乙醇，在常温下搅拌2min.置于70°C回流反应，原料在加热过程中，全部 溶解。3h后，蒸出溶剂。用8mL 90%的乙醇溶液洗涤，干燥。得到0.4g白色固体。
[0042] 'HNMRiQ. 74(d, 1H, CH), 7. 5(d, 1H, CH), 7. 2-7. 28 (m, 2H, Ph-H), 6. 9-6. 92 (m, 2H, Ph-H), 6. 36 (s, 1H, NH), 4. 21-4. 44 (m, 2H, CH2), 3. 76-3. 83 (m, 3H, CH3), 1.675(s, 2H, NH2), 1.26-1. 29 (t, 3H, J=5. 2Hz, CH3) 实施例十四：a -甲酰基对氟基苯乙酸乙酯的合成 加入15. 4g对氟苯乙酸置于反应瓶当中，加入40mL无水乙醇，6mL浓硫酸，室温搅拌反 应l〇h.蒸除大部分溶剂，加入40mL水，用3*20mL二氯甲烧萃取，20mL饱和碳酸氢钠溶液洗 涤，30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。得到无水液体18. 4g. 称取4. 83g对氟基苯乙酸甲酯加入到100mL的反应瓶当中，加入4mL甲酸乙酯和40mL 甲苯，加入0. 9g金属钠。在RT下搅拌保温反应。20h，金属钠完全消失。加入5mL无水乙醇， 搅拌lOmin，加入40mL水，搅拌5min，分液。有机层以2X30mL水洗，合并水相，以2X25mL 二氯甲烷洗。水层以稀盐酸酸化至PH=2,瓶底出现黄色油状物。用2X20mL二氯甲烷萃取， 合并有机相。减压蒸出溶剂，柱层析，不能完全分离杂点，得3. 8g红色液体。
[0043] 'HNMRiS. 39-8. 43(d, 1H, /=5. 4Hz, CHO), 7. 16-7. 26 (m, 4H, Ph-H), 4. 42-4. 49 (m, 2H, CH2), 3. 76-3. 98 (m, 1H, CH), 1.4-1. 45 (t, 3H, ^7. 2Hz, CH3). IR(cm-l, KBr) :2984, 2950, 1732, 1660, 1510, 1444, 1418, 1375, 1340, 1275, 1224, 1157, 1023, 838 实施例十五：a _羟甲基对氟基苯乙酸乙酯的合成 加入15. 4g对氟苯乙酸置于反应瓶当中，加入40mL无水乙醇，6mL浓硫酸，室温搅拌反 应l〇h.蒸除大部分溶剂，加入40mL水，用3*20mL二氯甲烧萃取，20mL饱和碳酸氢钠溶液洗 涤，30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。得到无色液体18. 4g. 称取4. 83g对氟基苯乙酸乙酯加入到100mL的反应瓶当中，加入4mL甲酸乙酯和40mL 甲苯，加入0. 9g金属钠。在RT下搅拌保温反应。20h，金属钠完全消失。加入5mL无水乙醇， 搅拌10min，加入40mL水，搅拌5min，分液。有机层以2X30mL水洗，合并水相，以2X25mL 二氯甲烷洗。水层以稀盐酸酸化至PH=2,瓶底出现黄色油状物。用2X20mL二氯甲烷萃取， 合并有机相。减压蒸出溶剂，柱层析，不能完全分离杂点，得3. 8g红色液体。
[0044] 将4. 36ga-甲酰基对氟基苯乙酸乙酯加入到100mL反应瓶当中，加入40mL甲醇溶 解，冰浴冷却至_l〇°C。分批加入0.86g硼氢化钠，加入瞬间产生大量的气泡。保温，搅拌反 应。9个小时后，蒸出甲醇。剩余物加入40mL7K，以2X30mL二氯甲烷萃取，2X25mL饱和 食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得无色透明液体2. 65g。
[0045] iHNMR: 7. 00-7. 05 (m, 2H，Ph-H)，7. 22-7. 27 (m, 2H，Ph-H)，4. 05-4. 22 (m, 4H， 2CH2)，3. 71-3.84(m, 1H，CH)，1.2-1. 24(m, 3H，CH3); IR(cm-l，KBr ):3398，2977， 2952，2881，1731，1604，1509，1372，1340，1225，1176，1042，837。
[0046] 实施例十六：a -甲酰基对氟基苯乙酸甲酯缩氨基硫脲席夫碱的合成 加入15. 4g对氟苯乙酸置于反应瓶当中，加入40mL无水乙醇，6mL浓硫酸，室温搅拌反 应l〇h.蒸除大部分溶剂，加入40mL水，用3*20mL二氯甲烧萃取，20mL饱和碳酸氢钠溶液洗 涤，30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。得到无色液体18. 4g. 称取4. 83g对氟基苯乙酸甲酯加入到lOOmL的反应瓶当中，加入4mL甲酸乙酯和40mL 甲苯，加入0. 9g金属钠。在RT下搅拌保温反应。20h，金属钠完全消失。加入5mL无水乙醇， 搅拌lOmin，加入40mL水，搅拌5min，分液。有机层以2X30mL水洗，合并水相，以2X25mL 二氯甲烷洗。水层以稀盐酸酸化至PH=2,瓶底出现黄色油状物。用2X20mL二氯甲烷萃取， 合并有机相。减压蒸出溶剂，柱层析，不能完全分离杂点，得3. 8g红色液体。
[0047] 将0. 67ga-甲酰基对氟基苯乙酸乙酯和0. 36g氨基硫脲置于lOOmL反应瓶当中， 加入30mL无水乙醇，在常温下搅拌2min.置于56°C回流反应，原料在加热过程中，全部溶 解。3h后，蒸出溶剂。柱层析，得到0. 82g白色固体。
[0048] 'HNMR: 7. 50 (d, 1H, J=6. 9Hz, CH), 7. 23-7. 27 (m, 2H, Ph-H), 7. 04-7. 09 (m, 2H, Ph-H), 6. 34(s, 1H, NH), 3. 76 (d, 1H, ^6.6Hz, CH), 4. 19-4. 23 (m, 2H, CH2), 1.64(s, 2H, NH2), 1.23 (t, 3H, J=7. 2Hz, CH3) 〇
[0049] 实施例十七：a -甲酰基对氟基苯乙酸乙酯缩甲氧胺席夫碱的合成 加入15. 4g对氟苯乙酸置于反应瓶当中，加入40mL无水乙醇，6mL浓硫酸，室温搅拌反 应l〇h.蒸除大部分溶剂，加入40mL水，用3*20mL二氯甲烧萃取，20mL饱和碳酸氢钠溶液洗 涤，30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。得到无色液体18. 4g. 称取4. 83g对氟基苯乙酸甲酯加入到100mL的反应瓶当中，加入4mL甲酸乙酯和40mL 甲苯，加入0. 9g金属钠。在RT下搅拌保温反应。20h，金属钠完全消失。加入5mL无水乙醇， 搅拌10min，加入40mL水，搅拌5min，分液。有机层以2X30mL水洗，合并水相，以2X25mL 二氯甲烷洗。水层以稀盐酸酸化至PH=2,瓶底出现黄色油状物。用2X20mL二氯甲烷萃取， 合并有机相。减压蒸出溶剂，柱层析，不能完全分离杂点，得3. 8g红色液体。
[0050] 将0. 77ga-甲酰基对氟基苯乙酸甲酯和0. 33g甲氧胺盐酸盐置于lOOmL反应瓶当 中，加入0. 16g氢氧化钠，加入30mL无水乙醇，在常温下搅拌反应10h。50°C反应2h后，蒸 出溶剂，柱层析，得到透明液体0. 65g。
[0051] 'HNMR:?. 64-7. 66(m, 1H, CH), 7. 03-7. 30 (m, 4H, Ph-H), 4. 15-4. 23 (m, 2H, CH2), 3. 85-3. 88 (m, 3H, CH3), 3. 72-3. 74 (m, 1H, CH), 1.21-1. 27 (m, 3H, CH3). IRCcm1, KBr): 2979, 2940, 2901, 1737, 1603, 1509, 1464, 1437, 1330, 1227, 1157, 1044, 839. 实施例十八：a -羟甲基基对氟基苯乙酸乙酯苯甲酸酯的合成 加入15. 4g对氟苯乙酸置于反应瓶当中，加入40mL无水乙醇，6mL浓硫酸，室温搅拌反 应l〇h.蒸除大部分溶剂，加入40mL水，用3*20mL二氯甲烧萃取，20mL饱和碳酸氢钠溶液洗 涤，30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。得到无色液体18. 4g. 称取4. 83g对氟基苯乙酸乙酯加入到100mL的反应瓶当中，加入4mL甲酸乙酯和40mL 甲苯，加入0. 9g金属钠。在RT下搅拌保温反应。20h，金属钠完全消失。加入5mL无水乙醇， 搅拌10min，加入40mL水，搅拌5min，分液。有机层以2X30mL水洗，合并水相，以2X25mL 二氯甲烷洗。水层以稀盐酸酸化至PH=2,瓶底出现黄色油状物。用2X20mL二氯甲烷萃取， 合并有机相。减压蒸出溶剂，柱层析，不能完全分离杂点，得3. 8g红色液体。
[0052] 将4. 36ga-甲酰基对氟基苯乙酸乙酯加入到100mL反应瓶当中，加入40mL甲醇溶 解，冰浴冷却至-10°c。分批加入0.86g硼氢化钠，加入瞬间产生大量的气泡。保温，搅拌反 应。9个小时后，蒸出甲醇。剩余物加入40mL7K，以2X30mL二氯甲烷萃取，2X25mL饱和 食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得无色透明液体2. 65g。
[0053] 将0. 36g苯甲酸，0. 6g DCC，0. 6ga_轻甲基对氟基苯乙酸乙酯，置于100mL反应瓶 当中。加入催化量DMAP，加入30mL二氯甲烷。于-10°C下保温搅拌反应。10h后，抽滤。蒸 出滤液中的溶剂。剩余物柱层析，得到无色透明液体0. 27g。
[0054] 'HNMR:?. 02 (d, 2H, /=8. 7Hz, Ph-H), 7.08(s, 2H, Ph-H), 7. 34-7.45 (m, 2H, Ph-H), 7. 54-7. 56 (m, 1H, Ph-H), 7.95-7. 98 (m, 2H, Ph-H), 4. 05-4. 10 (m, 2H, CH2), 4. 13-4. 21 (m, 1H, CH), 4. 54-4. 82 (m, 2H, CH2), 1.2-1. 24 (m, 3H, CH3). IRCcm1, KBr): 2928, 1724, 1712, 1601, 1510, 1274, 1225, 1175, 1158, 1109, 1069, 1025. 实施例十九：a _羟甲基基对氟基苯乙酸乙酯乙酰水杨酸酯的合成 加入15. 4g对氟苯乙酸置于反应瓶当中，加入40mL无水乙醇，6mL浓硫酸，室温搅拌反 应l〇h.蒸除大部分溶剂，加入40mL水，用3*20mL二氯甲烧萃取，20mL饱和碳酸氢钠溶液洗 涤，30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。得到无色液体18. 4g. 称取4. 83g对氟基苯乙酸乙酯加入到100mL的反应瓶当中，加入4mL甲酸乙酯和40mL 甲苯，加入0. 9g金属钠。在RT下搅拌保温反应。20h，金属钠完全消失。加入5mL无水乙醇， 搅拌10min，加入40mL水，搅拌5min，分液。有机层以2X30mL水洗，合并水相，以2X25mL 二氯甲烷洗。水层以稀盐酸酸化至PH=2,瓶底出现黄色油状物。用2X20mL二氯甲烷萃取， 合并有机相。减压蒸出溶剂，柱层析，不能完全分离杂点，得3. 8g红色液体。
[0055] 将4. 36ga-甲酰基对氟基苯乙酸乙酯加入到100mL反应瓶当中，加入40mL甲醇溶 解，冰浴冷却至_l〇°C。分批加入0.86g硼氢化钠，加入瞬间产生大量的气泡。保温，搅拌反 应。9个小时后，蒸出甲醇。剩余物加入40mL7K，以2X30mL二氯甲烷萃取，2X25mL饱和 食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得无色透明液体2. 65g。
[0056] 将0? 6ga_甲酰基对氟基苯乙酸乙酯，0? 6g二环乙基碳二亚胺（DCC)，0. 54g阿司 匹林和0. 01 g4-二甲氨基吡啶（DMAP )，加入到100mL反应瓶当中，加入30mL二氯甲烧，搅 拌，于-10°C下保温反应。13h后停止反应。抽滤，滤液减压蒸馏。剩余物柱层析分离(硅胶 100-200目，洗脱剂乙酸乙酯：石油醚=1:3)。得透明黏液O.lg。
[0057] 'HNMR:?. 02-7. ll(m, 2h, Ph-H), 7. 26-7. 33 (m, 3H, Ph-H), 7. 53-7. 57 (m, 2H, Ph-H), 7. 87-7. 91 (m, 1H, Ph-H), 4. 71-4. 78 (m, 2H, CH2), 4. 49-4. 55 (m, 2H, CH2), 4. 16-4. 20 (m, 1H, CH), 4. 02-4. 05 (m, 2H, CH2), 2. 336 (s, 3H, CH3), 1.19 (t, 3H, J=7. 2Hz, CH3). IR(cm-l,KBr) : 2980, 2932, 2854, 1769, 1732, 1700, 1650, 1605, 1538, 1509, 1450, 1368, 1224, 1197, 1078, 1040, 1014. 实施例二十：a -羟甲基基对氟基苯乙酸乙酯3, 4-二甲氧基肉桂酸酯的合成 加入15. 4g对氟苯乙酸置于反应瓶当中，加入40mL无水乙醇，6mL浓硫酸，室温搅拌反 应l〇h.蒸除大部分溶剂，加入40mL水，用3*20mL二氯甲烧萃取，20mL饱和碳酸氢钠溶液洗 涤，30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。得到无色液体18. 4g. 称取4. 83g对氟基苯乙酸乙酯加入到100mL的反应瓶当中，加入4mL甲酸乙酯和40mL 甲苯，加入0. 9g金属钠。在RT下搅拌保温反应。20h，金属钠完全消失。加入5mL无水乙醇， 搅拌lOmin，加入40mL水，搅拌5min，分液。有机层以2X30mL水洗，合并水相，以2X25mL 二氯甲烷洗。水层以稀盐酸酸化至PH=2,瓶底出现黄色油状物。用2X20mL二氯甲烷萃取， 合并有机相。减压蒸出溶剂，柱层析，不能完全分离杂点，得3. 8g红色液体。
[0058] 将4. 36ga-甲酰基对氟基苯乙酸乙酯加入到lOOmL反应瓶当中，加入40mL甲醇溶 解，冰浴冷却至_l〇°C。分批加入0.86g硼氢化钠，加入瞬间产生大量的气泡。保温，搅拌反 应。9个小时后，蒸出甲醇。剩余物加入40mL7K，以2X30mL二氯甲烷萃取，2X25mL饱和 食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得无色透明液体2. 65g。
[0059] 将0. 6ga_轻甲基对氟基苯乙酸乙酯，0. 62g3, 4-二甲氧基肉桂酸，0. 6gDCC,催化 量DMAP加入到lOOmL反应瓶当中，加入50mL二氯甲烷，于-10°C下保温搅拌反应。16h后 停止反应。抽滤，滤液减压蒸馏除去溶剂。剩余物柱层析，乙：石=1:3的洗脱剂。得到白色 固体〇.78g。
[0060] 'HNMR:?. 58-7. 63(m, 2H, Ph-H), 7. 31-7. 34 (m, 2H, Ph-H), 7. 02-7. 08 (m, 3H, Ph-H), 6.85 (s, 1H, =CH), 6. 24 (s, 1H, =CH), 3.92 (s, 6H, 2CH3), 4.00-4.03 (m, 1H, CH), 4. 16-4. 21 (m, 2H, CH2), 4.64-4.71 (m, 2H, CH2), 1.21-1. 26 (t, 3H, J=7. 2Hz, CH3). IR(cm-l,KBr) :3241, 3155, 2971, 1726, 1595, 1507, 1465, 1363, 1302, 1221, 1199, 1159, 1092 实施例二十一 ：a -甲酰基对三氟甲基苯乙酸乙酯的合成 加入7g对三氟甲基苯乙酸到反应瓶当中，加入35mL无水乙醇，加入4mL浓硫酸，在室 温下搅拌反应。12h后，蒸除部分溶剂，加入30mL水。用3*20mL二氯甲烷萃取，2*15mL饱和 碳酸氢钠溶液洗涤，2*20饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，得到金黄色液体6. 57g. 称取2. 33g对三氟甲基苯乙酸甲酯加入到100mL的反应瓶当中，加入4mL甲酸乙酯和 20mL甲苯，加入0. 4g金属钠。在RT下搅拌保温反应。10h后，金属钠完全消失。加入30mL 水，搅拌3min，分出有机层。有机层以2X20mL水洗，合并水相，以2X15mL二氯甲烷洗。水 层以稀盐酸酸化至PH=3,以3X20mL二氯甲烷萃取，合并有机相。以2X15mL饱和NaHC0 3 洗，2 X 15mL氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。得红色液体1. 2g。
[0061] 'HNMR: 8. 15-8. 18 (m, 1H, CH0), 7. 45-7. 82 (m, 4H, Ph-H), 4. 25-4. 51 (m, 2H, CH2), 4. 12-4. 27(m, 1H, CH), 1.42-1.46 (m, 3H, CH3). IR(cm-l,KBr) 2985, 2938, 2875, 1736, 1662, 1615, 1467, 1446, 1420, 1395, 1325, 1278, 1180, 1125, 1069, 1020, 884. 实施例二十二：a -羟甲基对三氟甲基苯乙酸乙酯的合成 加入7g对三氟甲基苯乙酸到反应瓶当中，加入35mL无水乙醇，加入4mL浓硫酸，在室 温下搅拌反应。12h后，蒸除部分溶剂，加入30mL水。用3*20mL二氯甲烷萃取，2*15mL饱和 碳酸氢钠溶液洗涤，2*20饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，得到金黄色液体6. 57g. 称取2. 33g对三氟甲基苯乙酸甲酯加入到100mL的反应瓶当中，加入4mL甲酸乙酯和 20mL甲苯，加入0. 4g金属钠。在RT下搅拌保温反应。10h后，金属钠完全消失。加入30mL 水，搅拌3min，分出有机层。有机层以2X20mL水洗，合并水相，以2X15mL二氯甲烷洗。水 层以稀盐酸酸化至PH=3,以3X20mL二氯甲烷萃取，合并有机相。以2X15mL饱和NaHC0 3 洗，2 X 15mL氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。得红色液体1. 2g。
[0062] 将3. 7ga_甲酰基对三氟甲基苯乙酸乙酯加入到100mL反应瓶当中，加入40mL甲 醇溶解，冰浴冷却至-10°C。分批加入0.68g硼氢化钠，加入瞬间产生大量的气泡。保温，搅 拌反应。21个小时后，蒸出甲醇。剩余物加入50mL 7K，以2 X 30mL二氯甲烷萃取，2 X 20mL饱 和碳酸氢钠溶于洗涤，柱层析(先用乙酸乙酯：比石油醚=1:4,后用乙酸乙酯：石油醚=1:1 洗涤）得到淡黄色液体2. 2g。
[0063] 'HNMR:?. 39-7. 62(m, 4H, Ph-H), 4. 10-4.22 (m, 3H, CH2, CH), 3. 84-3. 92 (m, 2H, CH2), 1.21-1.25(m, 3H, CH3). IR(cm-l,KBr) 3444, 2986, 2955, 2887, 1735, 1619, 1437, 1420, 1731, 1420, 1372, 1328, 1166, 1125. 实施例二十三：a -羟甲基对三氟甲基苯乙酸乙酯苯甲酸酯的合成 加入7g对三氟甲基苯乙酸到反应瓶当中，加入35mL无水乙醇，加入4mL浓硫酸，在室 温下搅拌反应。12h后，蒸除部分溶剂，加入30mL水。用3*20mL二氯甲烷萃取，2*15mL饱和 碳酸氢钠溶液洗涤，2*20饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，得到金黄色液体6. 57g. 称取2. 33g对三氟甲基苯乙酸甲酯加入到100mL的反应瓶当中，加入4mL甲酸乙酯和 20mL甲苯，加入0. 4g金属钠。在RT下搅拌保温反应。10h后，金属钠完全消失。加入30mL 水，搅拌3min，分出有机层。有机层以2X20mL水洗，合并水相，以2X15mL二氯甲烷洗。水 层以稀盐酸酸化至PH=3,以3X20mL二氯甲烷萃取，合并有机相。以2X15mL饱和NaHC0 3 洗，2 X 15mL氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。得红色液体1. 2g。
[0064] 将3. 7ga_甲酰基对三氟甲基苯乙酸乙酯加入到100mL反应瓶当中，加入40mL甲 醇溶解，冰浴冷却至_l〇°C。分批加入0.68g硼氢化钠，加入瞬间产生大量的气泡。保温，搅 拌反应。21个小时后，蒸出甲醇。剩余物加入50mL 7K，以2 X 30mL二氯甲烷萃取，2 X 20mL饱 和碳酸氢钠溶于洗涤，柱层析(先用乙酸乙酯：比石油醚=1:4,后用乙酸乙酯：石油醚=1:1 洗涤）得到淡黄色液体2. 2g。
[0065] 将0? 4g苯甲酸，0? 64g DCC，0. 75ga_轻甲基对三氟甲基苯乙酸乙酯，置于100mL反 应瓶当中。加入催化量DMAP，加入40mL二氯甲烷。于-10°C下保温搅拌反应。20h后，抽 滤。蒸出滤液中的溶剂。剩余物柱层析，得到淡黄色液体〇.16g。
[0066] 'HNMR: 7. 64-7. 61 (m, 2H, Ph-H), 7. 56-7. 5 (m, 2H, Ph-H), 7. 45-7. 40 (m, 3H, Ph-H), 4. 14-4. 23 (m, 3H, CH, CH2), 4. 80-4. 87 (m, 2H, CH2), 1.20-1. 25 (m, 3H, CH3). 实施例二十四：a -羟甲基对三氟甲基苯乙酸乙酯乙酰水杨酸酯的合成 加入7g对三氟甲基苯乙酸到反应瓶当中，加入35mL无水乙醇，加入4mL浓硫酸，在室 温下搅拌反应。12h后，蒸除部分溶剂，加入30mL水。用3*20mL二氯甲烷萃取，2*15mL饱和 碳酸氢钠溶液洗涤，2*20饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，得到金黄色液体6. 57g. 称取2. 33g对三氟甲基苯乙酸甲酯加入到100mL的反应瓶当中，加入4mL甲酸乙酯和 20mL甲苯，加入0. 4g金属钠。在RT下搅拌保温反应。10h后，金属钠完全消失。加入30mL 水，搅拌3min，分出有机层。有机层以2X20mL水洗，合并水相，以2X15mL二氯甲烷洗。水 层以稀盐酸酸化至PH=3,以3X20mL二氯甲烷萃取，合并有机相。以2X15mL饱和NaHC0 3 洗，2 X 15mL氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。得红色液体1. 2g。
[0067] 将3. 7ga_甲酰基对三氟甲基苯乙酸乙酯加入到100mL反应瓶当中，加入40mL甲 醇溶解，冰浴冷却至_l〇°C。分批加入0.68g硼氢化钠，加入瞬间产生大量的气泡。保温，搅 拌反应。21个小时后，蒸出甲醇。剩余物加入50mL 7K，以2 X 30mL二氯甲烷萃取，2 X 20mL饱 和碳酸氢钠溶于洗涤，柱层析(先用乙酸乙酯：比石油醚=1:4,后用乙酸乙酯：石油醚=1:1 洗涤）得到淡黄色液体2. 2g。
[0068] 将0? 75ga_轻甲基对三氟苯乙酸乙酯，0? 64g二环乙基碳二亚胺（DCC)，0. 54g阿司 匹林和0. 015g4-二甲氨基吡啶（DMAP)，加入到100mL反应瓶当中，加入35mL二氯甲烧，搅 拌，于-10°C下保温反应。20h后停止反应。抽滤，滤液减压蒸馏。剩余物柱层析分离(硅胶 100-200目，洗脱剂乙酸乙酯：石油醚=1:4)。得透明黏液0.16g。
[0069] 'HNMR: 7. 89-7. 86 (m, 2H, Ph-H), 7.08 (d, 2H, /=8. 4Hz, Ph-H), 7. 26-7. 31 (m, 1H, Ph-H), 7. 47-7. 39 (m, 1H, Ph-H), 7. 61-7. 48 (m, 1H, Ph-H), 7. 86-7. 89 (m, 1H, Ph-H), 4. 11-4. 22 (m, 3H, CH, CH2), 4. 54-4. 82 (m, 2H, CH2), 2. 32(s, 3H, CH3), 1.20-1.25(m, 3H, CH3). IR(cm-l, KBr) : 2981, 1770, 1731, 1650, 1618, 1606, 1581, 1452, 1422, 1369, 1326, 1292, 1253, 1197, 1162, 1124, 1069. 实施例二十五：a -羟甲基对三氟甲基苯乙酸乙酯3, 4-二甲氧基肉桂酸的合成 加入7g对三氟甲基苯乙酸到反应瓶当中，加入35mL无水乙醇，加入4mL浓硫酸，在室 温下搅拌反应。12h后，蒸除部分溶剂，加入30mL水。用3*20mL二氯甲烷萃取，2*15mL饱和 碳酸氢钠溶液洗涤，2*20饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，得到金黄色液体6. 57g. 称取2. 33g对三氟甲基苯乙酸甲酯加入到100mL的反应瓶当中，加入4mL甲酸乙酯和 20mL甲苯，加入0. 4g金属钠。在RT下搅拌保温反应。10h后，金属钠完全消失。加入30mL 水，搅拌3min，分出有机层。有机层以2X20mL水洗，合并水相，以2X15mL二氯甲烷洗。水 层以稀盐酸酸化至PH=3,以3X20mL二氯甲烷萃取，合并有机相。以2X15mL饱和NaHC0 3 洗，2 X 15mL氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。得红色液体1. 2g。
[0070] 将3. 7ga_甲酰基对三氟甲基苯乙酸乙酯加入到100mL反应瓶当中，加入40mL甲 醇溶解，冰浴冷却至_l〇°C。分批加入0.68g硼氢化钠，加入瞬间产生大量的气泡。保温，搅 拌反应。21个小时后，蒸出甲醇。剩余物加入50mL 7K，以2 X 30mL二氯甲烷萃取，2 X 20mL饱 和碳酸氢钠溶于洗涤，柱层析(先用乙酸乙酯：比石油醚=1:4,后用乙酸乙酯：石油醚=1:1 洗涤）得到淡黄色液体2. 2g。
[0071] 将0? 46ga_轻甲基对三氟甲基苯乙酸乙酯，0? 38g3, 4-二甲氧基肉桂酸，0? 38g DCC，催化量DMAP加入到100mL反应瓶当中，加入25mL二氯甲烷，于-10°C下保温搅拌反应。 20h后停止反应。抽滤，滤液减压蒸馏除去溶剂。剩余物柱层析，（乙酸乙酯：石油醚=1:6 的洗脱剂)。得到淡黄色固体〇.25g。
[0072] 'HNMR: 7. 03-7. 10 (m，3H，Ph-H)，7.26 (s，1H，Ph-H)，7.39 (d，1H， Ph-H), 7.47 (d, 1H, Ph-H), 6.85 (d, 1H, CH), 7. 57-7. 64 (m, 2H, Ph-H), 6. 23-6. 29 (d, 1H, =CH-), 4. 12-4. 17 (m, 1H, CH), 4. 18-4. 25 (m, 2H, CH2), 4. 72-4. 76 (m, 2H, CH2), 3. 91(s, 6H, CH3), 1.21-1. 26 (m, 3H, CH3). IR(cm-l, KBr): 2968, 2941, 2899, 1729, 1700, 1627, 1596, 1514, 1465, 1327, 1260, 1161, 1138, 1121. 实施例二十六：a -甲酰基对三氟甲基苯乙酸乙酯缩氨基硫脲席夫碱的合成 加入7g对三氟甲基苯乙酸到反应瓶当中，加入35mL无水乙醇，加入4mL浓硫酸，在室 温下搅拌反应。12h后，蒸除部分溶剂，加入30mL水。用3*20mL二氯甲烷萃取，2*15mL饱和 碳酸氢钠溶液洗涤，2*20饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，得到金黄色液体6. 57g. 称取2. 33g对三氟甲基苯乙酸乙酯加入到100mL的反应瓶当中，加入4mL甲酸乙酯和 20mL甲苯，加入0. 4g金属钠。在RT下搅拌保温反应。lOh后，金属钠完全消失。加入30mL 水，搅拌3min，分出有机层。有机层以2X20mL水洗，合并水相，以2X15mL二氯甲烷洗。水 层以稀盐酸酸化至PH=3,以3X20mL二氯甲烷萃取，合并有机相。以2X15mL饱和NaHC0 3 洗，2 X 15mL氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。得红色液体1. 2g。
[0073] 将0? 52ga-甲酰基对三氟甲基苯乙酸甲酯和0? 2g氨基硫脲置于100mL反应瓶当 中，加入10mL无水乙醇，在常温下搅拌反应。14h后蒸除溶剂。柱层析（乙：石=1:3)，得到 白色固体0. 35g. 'HNMR:?. 25-7. 65(m, 4H, Ph-H), 6. 98 (s, 1H, NH), 4.54 (d, 1H, /=6. 6Hz, CH), 4. 18-4. 27 (m, 2H, CH2), 3.76 (d, 1H, /=1. 8Hz, CH), 1.64(s, 2H, NH2), 1.23-1.29(m, 3H, CH3). IR(cm-l, KBr) : 3423, 3251, 3160, 2980, 1725, 1615, 1596, 1515, 1333, 1306, 1163, 1109, 1068. 实施例二十六：a -甲酰基对三氟甲基苯乙酸乙酯缩甲氧胺席夫碱的合成 加入7g对三氟甲基苯乙酸到反应瓶当中，加入35mL无水乙醇，加入4mL浓硫酸，在室 温下搅拌反应。12h后，蒸除部分溶剂，加入30mL水。用3*20mL二氯甲烷萃取，2*15mL饱和 碳酸氢钠溶液洗涤，2*20饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，得到金黄色液体6. 57g. 称取2. 33g对三氟甲基苯乙酸乙酯加入到100mL的反应瓶当中，加入4mL甲酸乙酯和 20mL甲苯，加入0. 4g金属钠。在RT下搅拌保温反应。10h后，金属钠完全消失。加入30mL 水，搅拌3min，分出有机层。有机层以2X20mL水洗，合并水相，以2X15mL二氯甲烷洗。水 层以稀盐酸酸化至PH=3,以3X20mL二氯甲烷萃取，合并有机相。以2X15mL饱和NaHC0 3 洗，2 X 15mL氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。得红色液体1. 2g。
[0074] 将0. 74ga_甲酰基对三氟甲基苯乙酸甲酯和0. 25g甲氧胺盐酸盐置于100mL反应 瓶当中，加入0. 12g氢氧化钠，加入20mL无水乙醇，在常温下搅拌反应22h，50°C反应2h后， 蒸出溶剂，柱层析得黄色液体0. 46g。
[0075] 'HNMR:?. 59-7. 69(m, 1H, CH), 7. 12-7. 47 (m, 4H, Ph, H), 4. 16-4. 23 (m, 2H, CH2), 3. 88-3. 92 (m, 3H, CH3), 3. 67-3. 75 (m, 1H, CH), 1.22-1. 26 (m, 3H, -CH3). IR(cm-l,KBr) : 2986, 2942, 2904, 1738, 1618, 1464, 1437, 1420, 1327, 1166 实施例二十七：a _甲酰基对四氢吡喃醚基苯乙酸甲酯缩的合成 加入1. 66g对羟基苯乙酸甲酯到反应瓶当中，加入15mL二氯甲烷，加入lg3, 4-二氢吡 喃，加入催化量的对甲苯磺酸吡啶盐。室温搅拌反应，30h后，蒸除溶剂，柱层析，得无色液体 1. 24g〇
[0076] 加入1. 24g对四氢吡喃醚基苯乙酸甲酯到反应瓶当中，加入7mL甲酸乙酯，加入 〇.15g金属钠，室温搅拌反应。加料完毕，有气体冒出，体系逐渐变得浑浊。反应五小时后， 蒸除未反应的甲酸乙酯，加入20水，加入稀盐酸调PH到5,搅拌5min，2*20mL二氯甲烷萃 取，10mL碳酸氢钠溶液洗涤，20mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，得金黄色液体 0. 72g. （d，1H，/=8.7Hz，CH), 6.9-6.93(m, 4H，Ph-H)，4.47(q, 2H， J=7. 2Hz, CH2), 4. 95-4. 99 (m, 1H, CH), 3. 85-3. 96 (m, 1H, CH), 3. 55-3. 58 (m, 2H, CH2), 1.71-1.86(m, 6H, 3CH2), 1.39-1.43(m, 3H, CH3). IR(cm-l, KBr): 2945，1729， 1660，1600，1514，1443，1374，1273，1235，1161，1022，965 实施例二十八：a -羟甲基对四氢吡喃醚基苯乙酸甲酯的合成 加入1. 66g对羟基苯乙酸甲酯到反应瓶当中，加入15mL二氯甲烷，加入lg3, 4-二氢吡 喃，加入催化量的对甲苯磺酸吡啶盐。室温搅拌反应，30h后，蒸除溶剂，柱层析，得无色液体 1. 24g〇
[0077] 加入1. 24g对四氢吡喃醚基苯乙酸甲酯到反应瓶当中，加入7mL甲酸乙酯，加入 〇.15g金属钠，室温搅拌反应。加料完毕，有气体冒出，体系逐渐变得浑浊。反应五小时后， 蒸除未反应的甲酸乙酯，加入20水，加入稀盐酸调PH到5,搅拌5min，2*20mL二氯甲烷萃 取，10mL碳酸氢钠溶液洗涤，20mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，得金黄色液体 0. 72g. 加入2. lga -甲酰基对四氢吡喃醚基苯乙酸甲酯到反应瓶中，加入25mL无水乙 醇，-10°C保温搅拌，分批加入0. 37g硼氢化钠，保温反应7个小时后，减压蒸除大部分溶剂， 加入25mL水搅拌lOmin，，2*25mL二氯甲烷萃取，2*20mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠 干燥，蒸除溶剂，得到黄色固体1. 〇9g. 'HNMR:?. 12-7. 25(m, 2H, Ph-H), 6. 74-6. 79 (m, 2H, Ph-H), 4. 65-4. 67 (m, 2H, CH2), 5. 38-5. 42 (m, 1H, CH), 3. 42-3. 55 (m, 2H, CH2), 3. 69-3. 81 (m, 2H, CH2), 1. 53-1.85(m, 6H, 3CH2), 1.21-1. 25(m, 3H, CH3). IR(cm-l，KBr):3348, 2940, 2866， 1512，1611，1517，1370，1239，1176，1109，1036，965，832. 实施例二十九：a _羟甲基对四氢吡喃醚基苯乙酸甲酯苯甲酸酯的合成 加入1. 66g对羟基苯乙酸甲酯到反应瓶当中，加入15mL二氯甲烷，加入lg3, 4-二氢吡 喃，加入催化量的对甲苯磺酸吡啶盐。室温搅拌反应，30h后，蒸除溶剂，柱层析，得无色液体 1. 24g〇
[0078] 加入1. 24g对四氢吡喃醚基苯乙酸甲酯到反应瓶当中，加入7mL甲酸乙酯，加入 〇.15g金属钠，室温搅拌反应。加料完毕，有气体冒出，体系逐渐变得浑浊。反应五小时后， 蒸除未反应的甲酸乙酯，加入20水，加入稀盐酸调PH到5,搅拌5min，2*20mL二氯甲烷萃 取，10mL碳酸氢钠溶液洗涤，20mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，得金黄色液体 0. 72g. 加入2. lga -甲酰基对四氢吡喃醚基苯乙酸甲酯到反应瓶中，加入25mL无水乙 醇，-10°C保温搅拌，分批加入0. 37g硼氢化钠，保温反应7个小时后，减压蒸除大部分溶剂， 加入25mL水搅拌lOmin，，2*25mL二氯甲烷萃取，2*20mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠 干燥，蒸除溶剂，得到黄色固体1. 〇9g. 0. 84g a -轻甲基对四氢吡喃基苯乙酸甲酯加入到反应瓶当中，加入〇. 36g苯甲酸， 0. 64g环二己基碳二亚胺和0. 073g对二甲氨基吡啶，加入30mL二氯甲烷做溶剂。在-10°C 下保温搅拌反应，12h后，过滤，蒸除溶剂。剩余物柱层析，得淡黄色粘状物0. 53g. iMMR: 8.18 (d，1H，Ph-H)，7.96-8.00(m，2H，Ph-H)，7.42-7.55 (m，2H， Ph-H), 7. 21-7. 32 (m, 2H, Ph-H), 7.02-7.05 (m, 2H, Ph-H), 5.40 (t, 1H, ^3. 3Hz, CH), 4. 03-4. 23 (m, 3H, CH2, CH), 4. 52-4. 58 (m, 2H, CH2), 4. 58-4. 82 (m, 2H, CH2), 3.89(t, 1H, CH). IRCcm^KBr): 2933, 2853, 1740, 1718, 1601, 1509, 1451, 1368, 1270, 1202, 1175, 1110, 1063, 1024, 965. 实施例三十：a -羟甲基对四氢吡喃醚基苯乙酸甲酯乙酰水杨酸酯的合成 加入1. 66g对羟基苯乙酸甲酯到反应瓶当中，加入15mL二氯甲烷，加入lg3, 4-二氢吡 喃，加入催化量的对甲苯磺酸吡啶盐。室温搅拌反应，30h后，蒸除溶剂，柱层析，得无色液体 1. 24g〇
[0079] 加入1. 24g对四氢吡喃醚基苯乙酸甲酯到反应瓶当中，加入7mL甲酸乙酯，加入 〇.15g金属钠，室温搅拌反应。加料完毕，有气体冒出，体系逐渐变得浑浊。反应五小时后， 蒸除未反应的甲酸乙酯，加入20水，加入稀盐酸调PH到5,搅拌5min，2*20mL二氯甲烷萃 取，10mL碳酸氢钠溶液洗涤，20mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，得金黄色液体 0. 72g. 加入2. lga -甲酰基对四氢吡喃醚基苯乙酸甲酯到反应瓶中，加入25mL无水乙 醇，-10°C保温搅拌，分批加入0. 37g硼氢化钠，保温反应7个小时后，减压蒸除大部分溶剂， 加入25mL水搅拌lOmin，，2*25mL二氯甲烷萃取，2*20mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠 干燥，蒸除溶剂，得到黄色固体1. 〇9g. 加入0.84ga-羟甲基对四氢吡喃基苯乙酸甲酯加入到反应瓶当中，加入〇.54g乙酰 水杨酸，〇. 64g环二己基碳二亚胺和0. 073g对二甲氨基吡啶，加入30mL二氯甲烧做溶剂。 在-10°C下保温搅拌反应，12h后，过滤，蒸除溶剂。剩余物柱层析，得淡黄色黏0. 68g. 'HNMR: 7. 90-7. 94 (m, 1H, Ph-H), 7. 38-7. 66 (m, 1H, Ph-H), 7. 10-7.26 (m, 2H, Ph-H) 6.99-7. 04 (m, 2H, Ph-H), 6. 77-6. 81 (m, 2H, Ph-H), 5. 40-5. 41 (m, 1H, CH), 4. 71-4. 74(m, 2H, CH2), 4. 12-4. 17(m, 1H, CH), 4. 32-4. 54(m, 2H, CH2), 3. 56-3. 64 (m, 2H, CH2), 2. 33 (s, 3H, CH3), 1.53-2. 03 (m, 6H, 2CH2), 1.21-1. 25 (m, 3H, CH3). IR(cm-l,KBr) :2945, 2872, 1763, 1739, 1652, 1607, 1581, 1509, 1452, 1369, 1241, 1123, 1077, 1037, 964. 实施例三十一 ：a -羟甲基对四氢吡喃醚基苯乙酸甲酯3, 4-二甲氧基肉桂酸酯的合 成 加入1. 66g对羟基苯乙酸甲酯到反应瓶当中，加入15mL二氯甲烷，加入lg3, 4-二氢吡 喃，加入催化量的对甲苯磺酸吡啶盐。室温搅拌反应，30h后，蒸除溶剂，柱层析，得无色液体 1. 24g〇
[0080] 加入1. 24g对四氢吡喃醚基苯乙酸甲酯到反应瓶当中，加入7mL甲酸乙酯，加入 〇.15g金属钠，室温搅拌反应。加料完毕，有气体冒出，体系逐渐变得浑浊。反应五小时后， 蒸除未反应的甲酸乙酯，加入20水，加入稀盐酸调PH到5,搅拌5min，2*20mL二氯甲烷萃 取，10mL碳酸氢钠溶液洗涤，20mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，得金黄色液体 0. 72g. 加入2. lga -甲酰基对四氢吡喃醚基苯乙酸甲酯到反应瓶中，加入25mL无水乙 醇，-10°C保温搅拌，分批加入0. 37g硼氢化钠，保温反应7个小时后，减压蒸除大部分溶剂， 加入25mL水搅拌lOmin，，2*25mL二氯甲烷萃取，2*20mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠 干燥，蒸除溶剂，得到黄色固体1. 〇9g. 加入0. 84ga -羟甲基对四氢吡喃基苯乙酸甲酯加入到反应瓶当中，加入〇. 64g3, 4-二 甲氧基肉桂酸，〇. 64g环二己基碳二亚胺和0. 073g对二甲氨基吡啶，加入30mL二氯甲烷做 溶剂。在-10°C下保温搅拌反应，llh后，过滤，蒸除溶剂。剩余物柱层析，得0.7g白色固 体. 'HNMR:?. 63(s, 1H, Ph-H), 7. 58(s, 1H, Ph-H), 7. 23-7. 28 (m, 2H, Ph-H), 7.01-7. 10 (m, 2H, Ph-H), 7. 20 (m, 1H, =CH), 6. 80-6. 87 (m, 2H, Ph-H) 6.25 (d, 1H, =CH), 5. 41-5. 38 (m, 1H , CH), 4. 15-4. 20 (m, 1H, CH), 4. 42-4. 46 (m, 2H, CH2), 4. 63-4. 7 (m, 2H, CH2), 3. 71(m, 2H, CH2), 3. 91(s, 6H, 2CH3), 1.84-1. 85 (m, 2H, CH2), 1.62-1. 67 (m, 2H, CH2), 1.54-1. 48 (m, 2H, CH2), 1.20-1. 25 (m, 3H, CH3); IR(cm-l, KBr) :3427, 2945, 1728, 1710, 1631, 1598, 1513, 1466, 1452, 1239, 1201, 1156, 1021, 963 实施例三十二：本发明的化合物的体外抑制a_糖苷酶活性测定 1. 1溶液方法 (1) 0.05M pH 6. 8 磷酸盐缓冲溶液（Phosphate buffered saline，PBS): 向500mL 0.05 mol/L K2HP04中加入适量0.05 mol/L的KH2P04溶液混匀，用pH计调节 溶液pH值到6. 8。
[0081] (2)样品溶液： 配制lmL浓度为10.0 mmol/L的样品溶液，以DMS0为溶剂。
[0082] (3) a-糖苷酶溶液(现用现配）： 称取1. 7mg的a -糖苷酶，用〇. 〇5mol/L PBS溶解，定容至lmL。
[0083] (4)对硝基苯基_ a -D-吡喃葡萄糖苷溶液(现用现配）： 称取3. 4mg的对硝基苯基-a -D-吡喃葡萄糖苷，用PH 6. 8的磷酸盐缓冲液溶解， 定容至lmL。
[0084] 1. 2 a -糖苷酶抑制剂抑制效果测定方法 a _葡萄糖苷酶主要包括麦芽糖酶、蔗糖酶、异构麦芽糖酶、乳糖酶等酶类，能够在低聚 糖的非还原末端切开a-1，4糖苷键，释放出葡萄糖。它能将对硝基苯基-a-D-吡喃葡 萄糖苷催化还原为葡糖糖和对硝基苯酚。用对硝基苯基-a -D-吡喃葡萄糖苷为底物，于 400nm处读取吸光度值。此值相当于葡萄糖的生成速度。
[0085] a _糖苷酶抑制剂的活性测定方法是根据以上原理并结合易伟等的方法改编而来 的，在1. 5mL的离心管中加入总量为lmL的反应体系，其中10 y L样品溶液、30 y L L-D0PA 溶液、10 y L蘑菇a -糖苷酶溶液和950 y L PBS，样品在反应体系中的浓度为100 y M。首先 加入950 y L PBS、10 y L蘑菇a -糖苷酶溶液和10 y L样品溶液，25°C孵化10min，然后迅速 加入30 y L L-D0PA溶液，混匀，紫外分光光度计中475nm进行酶动力学测定，随时间增长吸 光度值逐渐上升，则每分钟的变化值相当于多巴醌每分钟的生成速度，记为S。将10 y L样 品替换为10 yL DMS0,测定值记为B。100 y mol/L样品抑制率越高则抑制效果越好，反之则 抑制效果越差，其计算公式如下： 100 ymol/L 样品抑制率（％) =[(0D样）/ 0D标]X 100% ..................公式 1. 1 其中0D#为对硝基苯基_ a -D-吡喃葡萄糖苷和a -糖苷酶，没加样品时每分钟的吸光 度变化值； 〇D#为对硝基苯基-a -D-吡喃葡萄糖苷、a -糖苷酶和样品时每分钟的吸光度。
[0086] 1. 3 a -糖苷酶抑制剂半抑制率（IC50)测定方法 IC5。是指被抑制一半时抑制剂的浓度，可间接反应抑制剂对a -糖苷酶催化对硝基苯 基-a-D-吡喃葡萄糖苷的抑制效果，IC5。越低则抑制剂效果越好。将前期a-糖苷酶抑 制剂抑制效果的研究中，抑制率率高于50%的抑制剂挑选出来，然后将其分别配制成低于 10mm〇l/L不同浓度的样品溶液（DMSO为溶剂)，使得抑制剂在lmL的反应体系中得到不同的 抑制量。按照1. 2的方法测定出不同的吸光度变化值，然后代入公式1. 2计算出不同浓度 抑制剂下的a -糖苷酶活性率，继而画出剂量响应曲线，即随着抑制剂浓度的变化，a -糖 苷酶活性变化的曲线，根据剂量响应曲线得出化合物的IC5。。
[0087] a -糖苷酶活性率（〇/〇)= 0D样/0D标X 100%.................................公式1. 2 其中0D#为对硝基苯基_ a -D-吡喃葡萄糖苷和a -糖苷酶，没加样品时每分钟的吸光 度变化值； 〇D#为对硝基苯基-a -D-吡喃葡萄糖苷、a -糖苷酶和样品时每分钟的吸光度。
[0088] 1.4 a-糖苷酶抑制剂动力学的测定方法 按照1. 3的方法，适当选择2个不同的样品浓度，以及没加样品三个系列，改变a -糖 苷酶溶液的剂量，分别测试酶催化活性。以a -糖苷酶浓度（En)对酶催化活性（Activity) 作用，根据三条线是平行、交于原点还是交于X轴的左边来判断抑制剂是可逆抑制剂还是 不可逆抑制剂。
[0089] 当抑制剂是可逆抑制剂时，再按照1. 3的方法，适当选择2个不同的样品浓度，以 及没加样品三个系列，改变底物对硝基苯基-a -D-吡喃葡萄糖苷溶液的剂量，分别测试酶 催化活性。以对硝基苯基-a -D-吡喃葡萄糖苷浓度（y mol/L)倒数1/ [S]对酶催化活性 〇D#的倒数1/Vss作用，根据三条线的交点判断抑制剂的类型是竞争性抑制剂、反竞争性抑 制剂还是非竞争性抑制剂。
[0090] 1. 5.试验结果：部分化合物的试验数据（100 ii M时抑制率）等统计见下表：
【主权项】
1. 式（I)的化合物W及运些化合物的盐 (I)其中 Ri是氨、径基、烷氧基、控基、硝基、面原子、环烷基 尺2是C I-Cg烷基； Rs是径甲基、醒基W及醇、醒的衍生物。2. 权利要求1的化合物W及运些化合物的盐，其中Ri优选为氨、径基、氣、C I-Ce烷基、 Q-Ce烷氧基、硝基、二氣甲基、四氨化喃基。3. 权利要求1的化合物W及运些化合物的盐，其中Ri为氨、径基、氣、甲基、甲氧基、硝 基、立氣甲基、四氨化喃基，Rz优选为甲基、乙基，Rs为径甲基。4. 权利要求1的化合物W及运些化合物的盐，其中R 1为氨、径基、氣、甲基、甲氧基、硝 基、S氣甲基、四氨化喃基，Rz是甲基、乙基，其中Ra为酷基衍生物，优选为苯甲酯基、水杨酷 基、肉桂酸酷基、横酷基、苯乙酷基，其结构式如下式所示：权利要求1的化合物W及运些化合物的盐，其中Ri为氨、径基、氣、甲基、甲氧基、硝 基、立氣甲基、四氨化喃基，Rz是甲基、乙基，R3为醒基及其衍生物，其结构式如下：其中优选为Ci-Ce烷基、C I-Ce烷氧基、苄基、节氧基。5. 权利要求1的化合物，其选自下列化合物：a -甲酯基苯乙酸甲醋、a -径甲基苯乙 酸甲醋、a-径甲基苯乙酸甲醋苯甲酸醋、a-径甲基苯乙酸甲醋3, 4-二甲氧基肉桂酸醋、 曰-径甲基苯乙酸甲醋苯乙酸醋、a-径甲基苯乙酸甲醋水杨氨基硫脈酸醋、a-甲酯基苯 乙酸甲醋缩氨基硫脈席夫碱、a -甲酯基对S氣甲基苯乙酸乙醋缩甲氧胺席夫碱、a -甲酯 基对甲基苯乙酸乙醋缩氨基脈席夫碱、a-甲酯基对甲氧基苯乙酸乙醋缩氨基脈席夫碱、 a-甲酯基对氣基苯乙酸乙醋缩节氧胺席夫碱、a -甲酯基对氣基苯乙酸乙醋缩乙氧胺席 夫碱。6. 权利要求1的化合物在制备a -糖巧酶抑制剂药物中的应用。7. -种药物组合物，所述组合物包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
【文档编号】C07C67/08GK105985241SQ201510040477
【公开日】2016年10月5日
【申请日】2015年1月27日
【发明人】刘进兵, 陈昌红, 王子厚
【申请人】邵阳学院