专利名称：一种制备d-碱性氨基酸盐酸盐的化学-酶法的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种制备D-碱性氨基酸盐酸盐的化学-酶法，属于生物催化制备手性药物中间体技术领域。
背景技术：
以D-鸟氨酸和D-赖氨酸为代表的D-碱性氨基酸是非蛋白源手性氨基酸，通常制备为单盐酸盐形式，在手性药物合成中具有广泛用途。例如，D-鸟氨酸的衍生物-D-α - 二氟甲基鸟氨酸(D-DFM0，依福鸟氨酸)是一种鸟氨酸脱羧酶不可逆抑制剂，在美国已被批准用于一种局部用面霜中用于去除多余毛发并可能用于肿瘤治疗。以D-鸟氨酸替代脑啡肽的第二位氨基酸形成的四肽Tyr-D-Orn-Gly-PheNH2，其生理作用比脑啡肽强数十倍。一些氨基酸类抗生素中掺入D-鸟氨酸，增强细菌酶降解的耐受性，从而减小或消除氨基酸类抗生素的耐药性。D-赖氨酸是合成促黄体生成激素(LH)类似物的前体，也可用于合成促性腺激素释放激素(&iRH)高活性类似物。D-赖氨酸多聚体则是药物的良好载体。
权利要求
1.一种制备D-碱性氨基酸盐酸盐的化学-酶法，其特征是包括以下步骤(DDL- 二苯乙酰碱性氨基酸制备以DL-碱性氨基酸为原料与酰化剂搅拌反应 10 20h，反应完成后用盐酸调pHl 2，析出DL-N- 二苯乙酰碱性氨基酸固体；(2)DL-N- 二苯乙酰碱性氨基酸酶催化水解在20 40°C和pH8 10条件下，0. 1 0. 5mol/L DL-N- 二苯乙酰碱性氨基酸在生物催化剂固定化青霉素酰化酶催化下水解10 24h,反应完成后，浓盐酸调pHl 2，析出D- α -N-苯乙酰碱性氨基酸；(3)D-碱性氨基酸盐酸盐制备D-α -N-苯乙酰碱性氨基酸在3 8mol/L盐酸水溶液中及90 115°C温度下酸解3 15h，酸解液用与盐酸水溶液等体积的乙酸乙酯萃取三次， 减压蒸干，所得固体溶于乙醇或甲醇中，加入环氧丙烷，析出D-碱性氨基酸盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的D-碱性氨基酸盐酸盐制备方法，其特征是步骤(1)中的原料 DL-碱性氨基酸为DL-鸟氨酸或DL-赖氨酸。
3.根据权利要求1所述的D-碱性氨基酸盐酸盐的制备方法，其特征是步骤(1)中 DL-碱性氨基酸衍生为DL-N-二苯乙酰碱性氨基酸的酰化剂为苯乙酸、苯乙酸甲酯、苯乙酰氯或苯乙酰溴；DL-碱性氨基酸与酰化剂的摩尔比为1 :2 6，温度0 5°C，pH8 10，反应时间10 20h。
4.根据权利要求1所述的D-碱性氨基酸盐酸盐的制备方法，其特征是步骤(2)中 DL-N- 二苯乙酰碱性氨基酸的浓度为0. 1 0. 5mol/L,固定化青霉素酰化酶与DL-N- 二苯乙酰碱性氨基酸的质量比为1 :2 5 ；反应条件为pH8 10，温度20 40°C，时间10 24h。
5.根据权利要求1所述的D-碱性氨基酸盐酸盐的制备方法，其特征是步骤(3)中酸解液浓缩至干，溶于乙醇或甲醇中，采用环氧丙烷将D-碱性氨基酸二盐酸盐转化为D-碱性氨基酸单盐酸盐。
6.根据权利要求1所述的D-碱性氨基酸盐酸盐的制备方法，其特征是步骤(3)中的 D-碱性氨基酸盐酸盐为D-鸟氨酸盐酸盐或D-赖氨酸盐酸盐。
全文摘要
本发明提供一种制备D-碱性氨基酸盐酸盐的化学-酶法。该方法以DL-碱性氨基酸为原料，利用酰化剂衍生为DL-N-二苯乙酰碱性氨基酸，以固定化青霉素酰化酶为生物催化剂，通过非立体选择性和对映选择性水解为L-碱性氨基酸、苯乙酸和D-α-N-苯乙酰碱性氨基酸。D-α-N-苯乙酰碱性氨基酸酸解为苯乙酸和D-碱性氨基酸二盐酸盐，并进一步采用环氧丙烷处理为D-碱性氨基酸盐酸盐。利用该方法制备的D-赖氨酸盐酸盐和D-鸟氨酸盐酸盐收率>40%，ee>99%。本发明提出的方法具有收率和光学纯度高，过程简单等特点，适合D-碱性氨基酸盐酸盐的规模化生产。
文档编号C12P13/08GK102392061SQ201110292208
公开日2012年3月28日 申请日期2011年9月29日 优先权日2011年9月29日
发明者夏仕文, 方国兰 申请人:重庆邮电大学